鼻用药物产品及其使用方法与流程

提供适于经鼻递送的药物产品，这些药物产品包括预先准备好的装置和一种或多种包含阿片受体拮抗剂的药用组合物、以及其使用方法。阿片受体是通过内源性阿片肽和临床上重要的生物碱镇痛药(如吗啡)两者活化的G蛋白偶联受体(GPCR)。存在三种主要类型的阿片受体：δ-阿片受体、κ-阿片受体和μ-阿片受体。阿片类药物抑制呼吸，呼吸主要通过具有来自化学感受器和其他来源的外周输入的延髓呼吸中枢进行控制。阿片类药物经由μ-阿片受体在化学感受器处产生抑制并且经由μ-阿片受体和δ-受体在髓质中产生抑制。虽然存在许多介导呼吸的控制的神经递质，但是谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)分别是主要的兴奋性神经递质和抑制性神经递质。这解释了阿片类药物与苯并二氮杂卓和醇的相互作用的潜力：苯并二氮杂卓和醇两者促进GABA在GABAA受体处的抑制作用，而醇也降低谷氨酸在NMDA受体处的兴奋作用。羟考酮和其他阿片类止痛药以及海洛因和美沙酮都牵涉致命过量。海洛因具有三种带有阿片活性的代谢产物。由于遗传因素和其他药物的使用所致的这些代谢物的形成的变化可以解释对过量的差别敏感性。美沙酮的代谢产物对其作用贡献较少。然而，由于遗传因素和所使用的其他药物所致的代谢速率的变化可以改变美沙酮浓度且因此改变过量风险。耐受性的程度也决定风险。对呼吸抑制的耐受性小于完全，并且可以比对欣快作用和其他作用的耐受性更慢。这样的一种后果可能是在有经验的阿片类药物使用者中相对较高的过量风险。虽然激动剂给予改变受体功能，但变化(通常在相反方向上)还起因于拮抗剂的使用，例如在一段时间的拮抗剂如纳曲酮给予之后对阿片类药物的超敏性。在美国，死亡率与阿片类药物销售密切相关。在2008年，大约36,450人死于药物过量。这些死亡中的至少14,800例涉及处方阿片类镇痛药。此外，根据美国药物滥用和精神卫生服务管理局，目前滥用止痛药的12岁及更大的美国人的数量/比例在2002年与2009年之间增加了20％。在纽约市，在1990年与2006年之间，来自处方阿片类药物的致死率增加了7倍，从每100,000人0.39至2.7。在该研究中分类为处方阿片类药物的药物包括典型的镇痛药如(盐酸羟考酮控释)和美沙酮(用于依赖于其他阿片类药物如海洛因的治疗中且也针对疼痛开处方)两者，但是在16年的研究内药物过量比率的增加是完全通过典型镇痛药的过量驱动的。在同一时间段，美沙酮过量保持稳定，并且来自海洛因的过量下降。白人比黑人和拉丁美洲人更可能过量服用这些镇痛药，并且死亡主要在贫困率较低的社区中发生，从而表明对能够开止痛药处方的医生的差别访问可能是种族差异背后的驱动力。(塞尔达(Cerdá)等人“纽约市1990-2006的处方阿片类药物死亡趋势：检查流行病的出现(PrescriptionopioidmortalitytrendsinNewYorkCity,1990-2006:Examiningtheemergenceofanepidemic)”，药物与酒精依赖(DrugandAlcoholDependence)第132卷，第1-2期，2013年9月1日，53-62。)纳洛酮是被批准用于通过注射使用的阿片受体拮抗剂，其用于逆转阿片类药物过量以及用于在败血性休克治疗中辅助使用。它目前主要由受过训练的医学专业人员用于急诊室和救护车中。一直努力通过将该药物以带回家的阿片类药物处方提供给一些患者和注射违禁药物的那些患者来扩大它的用途，从而潜在有助于该药物的早期给予。联合国麻醉药品委员会(UNCommissiononNarcoticsDrugs)“鼓励所有成员国在适当情况下在国家药物政策中包括用于预防和治疗药物过量、特别是阿片类药物过量的有效组成部分，并且分享关于预防和治疗药物过量、特别是阿片类药物过量(包括使用阿片受体拮抗剂如纳洛酮)的最佳实践和信息”。US4,464,378描述了一种用于在温血动物中引发镇痛或麻醉拮抗剂反应的方法，该方法包括向所述动物鼻内(IN)给予麻醉拮抗剂有效量的纳洛酮来引发麻醉拮抗剂反应。WO82/03768公开了一种含有1mg盐酸纳洛酮/0.1ml溶液的组合物，该组合物适于以与用于静脉内(IV)、肌内(IM)或皮下(SQ)给予所采用的剂量大约相同的剂量在麻醉诱导的呼吸抑制(过量)的治疗中使用的经鼻给予。WO00/62757传授了用于IN或口服(PO)给予的药用组合物，这些药物组合物包含阿片类药物拮抗剂如纳洛酮，用于在用以治疗遭受阿片类药物过量的患者的阿片类药物的逆转中通过喷雾施加，其中该喷雾施加装置能够递送单个或多个剂量并且适合的剂量单位在0.2至5mg的范围内。鼻用纳洛酮的使用并非没有争议。例如，卢瓦莫(Loimer)等人(国际成瘾杂志(InternationalJournalofAddictions)，29(6),819-827,1994)报道纳洛酮的经鼻给予在阿片成瘾者中与静脉内途径一样有效，然而，道林(Dowling)等人(治疗药物监测(TherDrugMonit)，第30卷，第4期，2008年8月)报道鼻内给予的纳洛酮展示仅4％的相对生物利用度并且得出结论IN吸收较快但不会维持可测量的浓度持续超过一小时。在城市医院外环境中进行的196例具有疑似阿片类药物过量的连续患者的一个早期研究已经表明来自紧急医疗服务(EMS)的达到≥10次呼吸/分钟的呼吸速率的平均间隔在给予纳洛酮0.4mgIV的情况下是9.3±4.2分钟，对比在给予0.8mgSQ情况下是9.6±4.58分钟。作者得出结论经由SQ途径的更慢速率由于建立IV管线的延迟而偏移。(万格(Wanger)等人，用于假定阿片类药物过量的医院外管理的静脉内对比皮下纳洛酮(Intravenousvssubcutaneousnaloxoneforout-of-hospitalmanagementofpresumedopioidoverdose).学术急救医学(AcadEmergMed.)1998年4月；5(4):293-9)。丹佛健康护理系统随后调查了雾化鼻内纳洛酮用于治疗疑似阿片过量的功效和安全性(巴顿(Barton)等人，鼻内纳洛酮作为用于院前环境中阿片过量的治疗的无针替代方案的功效(Efficacyofintranasalnaloxoneasaneedlelessalternativefortreatmentofopioidoverdoseintheprehospitalsetting).急诊医学杂志(JEmergMed)，2005.29(3):第265-71页)。在院前环境中作为疑似阿片过量遇到的被发现心情低落或者具有改变的精神状态的符合纳洛酮给予标准的所有成年患者被包括在该研究中。IN纳洛酮(2mg)在患者接触时且在IV插管和给予IV纳洛酮(2mg)之前立即给予。然后通过EMS方案治疗患者。主要结果测量值是：IN纳洛酮给予时间、IV纳洛酮给予时间、如由护理人员报告的适当患者反应时间。九十五名患者接受IN纳洛酮并且包括于该研究中。总计52患者对IN抑或IV纳洛酮有反应，其中43(83％)名患者对单独IN纳洛酮有反应。该组中的7名患者(16％)需要IV纳洛酮的进一步剂量。从到达患者身边到觉醒和从给予IN纳洛酮到患者觉醒的中值时间分别是8.0分钟和3.0分钟。药物过量预防与教育(DOPE)项目是与县卫生部门(旧金山公共卫生部门)合作建立的第一个纳洛酮处方项目(NPP)，并且是美国的运行时间最长的NPP之一。从2003年9月至2009年12月，对1,942个个体进行了训练并且通过DOPE项目开纳洛酮处方，其中24％返回以接受纳洛酮重新配方，并且11％报告在过量事件中使用纳洛酮。在使用纳洛酮的399起过量事件中，参与者报告89被逆转。此外，报告过量逆转的83％的参与者将逆转归因于他们的纳洛酮给予，并且少于1％报告严重不良作用。来自DOPE项目的发现向日渐丰富的研究增加了新的内容，其表明处于见证过量事件的高风险的静脉内药物使用者(IDU)愿意根据过量反应策略进行培训，并且在过量事件期间使用带回家的纳洛酮用于预防死亡(恩蒂(Enteen)等人，用于旧金山的阿片类药物使用者的过量预防和纳洛酮处方(OverdosepreventionandnaloxoneprescriptionforopioidusersinSanFrancisco).城市卫生杂志(JUrbanHealth).2010年12月；87(6):931-41)。另一报道的研究综述了在由加州中部EMS机构实施用于给予鼻内纳洛酮的方案之前和之后的EMS和医院记录以便比较在具有疑似麻醉剂过量的患者中对于IN对比静脉内IV纳洛酮从患者接触和药物给予到临床反应的院前时间间隔。用鼻内纳洛酮治疗阿片类药物过量的方案是如下：“鼻内(IN)-如果疑似麻醉剂中毒和呼吸抑制(比率8或更低)，则使用粘膜雾化装置(MADTM)鼻内给予2mg(每鼻孔1mg)。如果呼吸抑制持续，则该剂量可在5分钟内重复。呼吸应该以袋瓣面罩进行支持，直到呼吸率大于8。如果不能鼻内给予，则肌内(IM)-给予1mg(参见特殊考虑)。可以在5分钟内重复一次。静脉内(IV)-如果在10分钟后对鼻内或IM给予无反应，则给予1mg缓慢IV推注。儿科剂量-0.1mg/kg鼻内，如果低于10kg且小于1岁。”包括了在2003年3月与2004年7月之间在院前环境中在17个月中治疗的具有疑似麻醉剂过量的患者。护理人员使用电子记录记录剂量、给药途径以及正反应次数。临床反应被定义为呼吸速率(呼吸次数/分钟)的增加或至少6的格拉斯哥昏迷量表(GlasgowComaScale)得分。主要结果变量包括从药物治疗到临床反应的时间和从患者接触到临床反应的时间。辅助变量包括所给予的剂量的数量和通过替代途径给予的拯救剂量的数量。在适当时使用t检验和卡方检验完成组间比较。一百五十四名患者符合纳入标准，包括用IV纳洛酮治疗的104名和用IN纳洛酮治疗的50名。临床反应分别在IN组和IV组的33名(66％)和58名(56％)中注意到(p＝0.3)。纳洛酮给予与临床反应之间的平均时间对于IN组来说更长(12.9分钟对比8.1分钟，p＝0.02)。然而，从患者接触到临床反应的平均时间在IN组与IV组之间无显著差异(20.3分钟对比20.7分钟，p＝0.9)。IN组中的更多患者接受两个剂量的纳洛酮(34％对比18％，p＝0.05)，并且IN组中的三名患者接受IV或IM纳洛酮的后续剂量。(罗伯逊(Robertson)等人，鼻内纳洛酮是用于院前麻醉剂过量的静脉内纳洛酮的可行替代(Intranasalnaloxoneisaviablealternativetointravenousnaloxoneforprehospitalnarcoticoverdose).入院前急救护理(PrehospEmergCare).2009年10月-12月；13(4):512-5)。在2006年8月，波士顿公共卫生局(BostonPublicHealthCommission)通过了授权阿片类药物预防项目的公共卫生监管，该项目包括鼻内纳洛酮教育和分配喷雾至潜在旁观者。参与者由受过训练的人员进行直到来将1mL(1mg)递送至过滤受害者的每个鼻孔。在15个月后，该项目向385名参与者提供了培训和鼻内纳洛酮，这些参与者报道74例成功过量逆转(多伊-西姆金斯(Doe-Simkins)等人.鼻内纳洛酮的过量预防教育和分配是用于解决阿片类药物过量的可行公共卫生干预(Overdosepreventioneducationwithdistributionofintranasalnaloxoneisafeasiblepublichealthinterventiontoaddressopioidoverdose).美国公共卫生杂志(AmJPublicHealth.)2009；99:788-791)。过量教育和鼻用纳洛酮分配(OEND)项目是基于社区的干预，这些项目教育处于过滤风险的人以及教育潜在旁观者如何预防、识别过量且对过量做出反应。他们还为这些个体配备纳洛酮急救试剂盒。为了评估OEND项目对马萨诸塞州来自过量和急症护理利用的阿片类药物相关死亡的比率的影响，进行了从2002到2009年阿片类药物相关的过量死亡和急症护理利用的中断时间序列分析，将具有高和低OEND实施率的社区年度阶层与无实施的那些进行了比较。环境是在2004年到2006年中的每年中具有至少五例致命阿片类药物过量的十九个马萨诸塞州社区(地理上不同的城市和乡镇)。OEND在处于过量风险的阿片类药物使用者、社会服务机构工作人员、家庭以及阿片类药物使用者的朋友中实施。OEND项目为处于过量风险的人和旁观者配备鼻用纳洛酮急救试剂盒并且通过参与急救医疗服务、提供急救人工呼吸和递送纳洛酮来训练他们如何预防、识别过量且对过量做出反应。在这些社区中，OEND项目培训了2,912名潜在旁观者，这些旁观者报告327例急救。具有1-100个登记/100,000人的社区年度阶层(调整的率比0.73，95％置信区间0.57至0.91)和具有大于100个登记/100,000人的社区年度阶层(0.54，0.39至0.76)两者相较于无实施的社区具有显著降低的调整的率比。急症护理医院利用率的差异不显著。阿片类药物过量死亡率在实施OEND的社区中降低。该研究提供可观测的证据表明，通过训练潜在旁观者预防、识别阿片类药物过量和对阿片类药物过量做出反应，OEND是有效的干预(沃利(Walley)等人，马萨诸塞州阿片类药物过量率以及过量教育和鼻用纳洛酮分配的实施：中断时间序列分析(OpioidoverdoseratesandimplementationofoverdoseeducationandnasalnaloxonedistributioninMassachusetts:interruptedtimeseriesanalysis).英国医学杂志(BMJ)2013；346:f174)。纳洛酮处方项目也在洛杉矶和费城由基于社区的组织机构提供。这两个城市中的项目针对IDU。在两个地点招募了150名IDU用于深入定性访谈的研究比较了两组IDU，已接受了纳洛酮处方的那些和从未接受纳洛酮处方的那些。在洛杉矶和费城两者中，TDU报告了成功地给予纳洛酮来逆转最近见证的过量。逆转经常发生在公共场所，收容的TDU和无家可归的TDU两者。尽管取得了这些成功，但IDU常常在他们见证过量时没带纳洛酮。所报道的两种典型的原因是纳洛酮被警察没收，并且在被警察拦下的事件中IDU对携带纳洛酮感觉不安。类似地，一些未经训练的IDU报告了他们对携带纳络酮的想法感到不快，因为他们的原因是未获得处方。将使用粘膜雾化器鼻内递送的2mg纳洛酮与2mg肌内纳洛酮进行比较的随机试验由凯利(Kelly)等人在2005年报道(澳大利亚医学杂志(MedJAust.)2005年1月3日；182(1):24-7)。该研究涉及155名患者(71名IM和84名IN)，这些患者需要针对疑似阿片过量的治疗并且由澳大利亚维多利亚的大城市救护车服务(MetropolitanAmbulanceService)(MAS)和维多利亚州地区救护车中心(RuralAmbulanceVictoria)的护理人员照料。该IM组比IN组具有更快速的反应，并且更可能在8分钟内具有超过10次自主呼吸/分钟(82％对比63％；P＝0.0173)。对于需要急救纳洛酮在IM组与IN组之间不存在统计上显著的差异(13％[IM组]对比26％[IN组]；P＝0.0558)。作者得出结论IN纳洛酮可有效治疗阿片诱导的呼吸抑制，但并不像IM纳洛酮一样有效。克尔(Kerr)等人(成瘾(Addiction)2009年12月；104(12):2067-74)披露了通过鼻内给予在小瓶中作为1mL中2mg的制剂构成的纳洛酮治疗海洛因过量。参与者在每个鼻孔中接受1mg(0.5ml)。在10分钟内的反应率对于2mgIN纳洛酮是60/83(72.3％)对比对于2mgIM纳洛酮69/89(77.5％)。平均反应时间对于IN和IV纳洛酮分别是8.0分钟和7.9分钟。补充纳洛酮被给予至比IN(18.1％)更少的接受IM纳洛酮(4.5％)的患者。WO2012156317描述了一项研究，其中纳洛酮(8mg和16mg)作为400μLIN(200μL/鼻孔)给予。如下进行给予：通过除去帽并向下按压来起动鼻喷雾剂的泵。将此重复至少6次或直到出现精细喷雾；就在给药之前进行起动。受试者是处于站立或直立位置，并且应轻轻擤鼻子以清理鼻孔。受试者应向前稍微仰起头部，并且通过按压鼻子的外部来轻轻闭合一个鼻孔，其中用手指按压在待闭合的鼻孔上。将该装置插入开放的鼻孔中并且将其喷雾2次至该鼻孔中。受试者应通过鼻孔轻轻向内呼吸，将该装置移除，并且对另一个鼻孔重复这些步骤。对于8和16mg剂量，平均Tmax值据报道分别为0.34小时(20.4分钟)和0.39小时(23.4分钟)。韦尔默林(Wermeling)(药物递送和转化研究(DrugDelivTranslRes).2013年2月1日；3(1):63-74)传授了在已知或疑似麻醉剂过量中纳洛酮的初始成人剂量是0.4至2mg，其可以被重复至10mg的总剂量并且纳洛酮的当前制剂被批准用于静脉内(IV)、肌内(IM)和皮下(SC)给予，其中IV为推荐途径。韦尔默林还预测纳洛酮的2mg鼻溶液剂量将可能具有3-5ng/mL的Cmax和大约20分钟的tmax。因为在阿片类药物过量情况下使用的纳洛酮的起效作用应该尽可能快，所以纳洛酮迄今为止主要由急救医护人员静脉内或肌内给予。由于较高首过代谢，包含纳洛酮的口服剂型展示较低生物利用度且因此似乎不适合用于此类目的。经由注射到血流中或肌肉中给予纳洛酮首先需要受过训练的医务人员(用于静脉内注射)或受过训练的护理者(用于肌内注射)。其次，取决于成瘾者的体质和静脉内药物滥用的时期，可能特别难以进入成瘾者的身体的静脉以用于静脉内给予纳洛酮。显然，对于医务人员或受过训练的护理者存在暴露于血源性病原体的风险，因为大量药物成瘾者患有血源性病原体诱导的疾病如HIV、乙型肝炎和丙型肝炎等，因为意外针刺是严重安全问题。据估计仅在美国在2000年就已发生了385,000例针刺伤(威尔伯恩(Wilburn)，针刺和锐器伤害预防(Needlestickandsharpsinjuryprevention)，在线护理学问题杂志(OnlineJIssuesNurs)2004年9月30日；9(3):5)。相较于一些长效阿片类药物配制品，纳洛酮具有相对较短的半衰期，并且因此在典型治疗剂量的纳洛酮被给予至阿片类药物过量患者之后，经常需要重新给予纳洛酮，在一些情况下甚至数次，并且重要的是立即就医。此外，据建议鉴于在美国日益增长的阿片类药物过量危机，应使纳洛酮不需处方即可合法出售(OTC)，这将需要未受过训练的消费者能够安全地使用的一种装置，如鼻喷雾装置。与由一些EMS项目开发的结合FDA批准的纳洛酮注射产品与称为粘膜雾化装置的市售医疗装置的系统相比，预填充有纳洛酮配制品的鼻喷雾装置也将不太可能被警察没收。因此，仍然需要耐用的、易于使用的具有储存稳定的配制品的无针装置，这些装置可以使未经过训练的个体将治疗有效剂量的速效阿片类药物拮抗剂快速递送至阿片类药物过量患者。该治疗有效剂量应该是足够的以便避免对于未经训练的个体向该患者给予第二剂量的阿片类药物拮抗剂抑或替代医疗干预的需要，并且使该患者稳定直到专业医疗变得可用。在此描述的这些装置满足这种和其他需求。提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该装置是预先准备好的，并且其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。还提供治疗阿片类药物过量或其症状的方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。附图的简要说明图1示出在14名人受试者中在给予0.4mg肌内(IM)、2mg鼻内(IN)和4mgIN之后的平均(±SD)纳洛酮血浆浓度。图2示出在14名人受试者中在给予0.4mg肌内(IM)、2mg鼻内(IN)和4mgIN之后的平均(±SD)纳洛酮血浆浓度与对数转换。图3示出在十二小时时期内在将纳洛酮单一鼻内给予(图3A)和肌内注射(图3B)至健康受试者(N＝28)之后的平均纳洛酮血浆浓度。图4示出在四小时时期内在将纳洛酮单一鼻内给予(图4A)和肌内注射(图4B)至健康受试者(N＝28)之后的平均纳洛酮血浆浓度。图5示出在十二小时时期内在0.4mg纳洛酮的肌内注射(图5A，上)和20mg/mL纳洛酮的一次喷雾(图5B，下)至健康男性(N＝16)和女性(N＝12)受试者之后的平均纳洛酮血浆浓度。图6示出在十二小时时期内在20mg/mL的两次喷雾(图6A，上)和40mg/mL的一次喷雾(图6B，下)至健康男性(N＝16)和女性(N＝12)受试者之后的平均纳洛酮血浆浓度。图7示出在十二小时时期内在40mg/mL的两次喷雾至健康男性(N＝16)和女性(N＝12)受试者之后的平均纳洛酮血浆浓度。发明详细描述为了清楚和一致，将在整个本专利文件中使用以下定义。术语“活性成分”或“药学活性化合物”是在“药用组合物”的背景下定义的，并且旨在意指药用组合物的提供主要药理作用的组分，与通常将被认为不提供医药益处的“非活性成分”相反。如在此所使用，术语“致动”是指操作装置以使得从其递送药用组合物。如在此所使用，术语“激动剂”是指与受体相互作用并活化受体、且由此起始该受体的生理或药理反应特征的部分。如在此所用，术语“拮抗剂”是指与激动剂竞争性地结合同一位点处的受体但不活化由该受体的活性形式起始的细胞内应答并且由此能够抑制激动剂或部分激动剂的细胞内应答的部分(例如，内源性配体)。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下拮抗剂不会减少基线细胞内应答。术语“反向激动剂”是指结合受体的内源形式或受体的组成型活化形式并且将由该受体的活性形式起始的基线细胞内应答抑制到在不存在激动剂或部分激动剂情况下观察到的正常基础活性水平以下。如在此所使用，术语“抗微生物防腐剂”是指添加至药用组合物中以便维持微生物稳定性的具有抗微生物特性的药学上可接受的赋形剂。如在此所使用，术语“AUC”是指药物血浆浓度-时间曲线下面积。如在此所使用，术语“AUC0-t”是指从t＝0到最后可测量的浓度的药物血浆浓度-时间曲线下面积。如在此所使用，术语“AUC0-∞”是指外推至∞的药物血浆浓度-时间曲线下面积。如在此所使用，术语“AUC0-t/D”是指标准化至0.4mgIM纳洛酮的AUC0-t。如在此所使用，术语“AUC0-∞/D”是指标准化至0.4mgIM纳洛酮的AUC0-∞。如在此所使用，术语“生物利用度(F)”是指从药物的给予部位吸收且以未改变的形式到达体循环的药物的剂量分数。术语“绝对生物利用度”在所吸收的药物的分数与其IV生物利用度相关时使用。它可以使用以下公式来计算：术语相对生物利用度(Frel)用于比较两种不同的血管外药物给予途径并且它可以使用以下公式来计算：如在此所使用，术语“清除率(CL)”是指所消除的药物除以其血浆浓度的比率，从而得到每单位时间从其完全除去药物的血浆体积。CL等于消除速率常数(λ)乘以分布体积(Vd)，其中“Vd”是指以与血浆中相同的浓度包含存在于体内的量的药物将需要的流体体积。如在此所使用，术语“表观清除率(CL/F)”是指不考虑药物的生物利用度的清除率。它是剂量相对于AUC的比率。如在此所使用，术语“Cmax”是指所观察到的最大血浆浓度。如在此所使用，术语“Cmax/D”是指标准化至0.4mgIM纳洛酮的Cmax。如在此所使用，术语“变异系数(CV)”是指样品标准偏差与样品平均值的比值。它通常表示为百分比。如在此所使用，术语“置信区间”是指一系列值，这些值将包括指定百分比的时间内参数的真实平均值。如在此所使用，术语“装置”是指能够向有需要的患者递送药物的设备。如在此所使用，术语“递送时间”是指在由医疗保健专业人员或未经过训练的个体做出的个体需要阿片类药物拮抗剂的经鼻递送的决定与完成该递送之间流逝的时间的量。如在此所用，术语“消除速率常数(λ)”是指药物从身体除去的分数比率。该比率是一级动力学中的常数并且独立于体内的药物浓度。λ是血浆浓度-时间线的斜率(基于对数y尺度)。如在此所使用，术语“λz”是指终末期消除速率常数，其中药物血浆浓度-时间曲线的“终末期”当绘制于半对数曲线图上时是直线。终末期通常被称为“消除期”，因为在终末期期间用于降低药物浓度的主要机制是从体内消除药物。终末消除期的显著特征是药物在血浆中的相对比例和外周分布体积保持恒定。在该“终末期”期间，药物从快速和缓慢分布体积返回至血浆，并且通过代谢或肾排泄从血浆永久除去。如在此所使用，术语“当量”是指选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂的与指定重量的盐酸纳洛酮等摩尔的重量。例如，8mg的无水盐酸纳洛酮(分子量，363.84)相当于约7.2mg的纳洛酮游离碱(分子量，327.37)，并且相当于约8.8mg的盐酸纳洛酮二水合物(分子量，399.87)。如在此所使用，术语“填充的”是指装置与药用组合物之间的关联，例如当包含治疗有效量的阿片类药物拮抗剂的药用组合物存在于形成在此描述的装置的一部分的储器中时。如在此所使用，术语“水合物”是指在此描述的阿片类药物拮抗剂或其盐，其进一步包括由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的水。术语“需要治疗”和术语“有需要的”当提及治疗时可互换使用并且是指由护理者(例如医师、护士、职业护士)做出的患者将受益于治疗的判断。如在此所使用，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中盐酸纳洛酮的量被指定为4mg的实施例是与其中盐酸纳洛酮的量被指定为2mg的实施例互相排斥的。然而，其中盐酸纳洛酮的量被指定为4mg的实施例不与其中少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔的实施例互相排斥。如在此所使用，术语“纳洛酮”是指具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。纳诺酮的CAS登记号是465-65-6。纳诺酮的其他名称包括：17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮；(-)-17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮；4,5a-环氧基-3,14-二羟基-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮；以及(-)-12-烯丙基-7,7a,8,9-四氢-3,7a-二羟基-4aH-8,9c-亚氨基桥亚乙基菲并[4,5-bcd]呋喃-5(6H)-酮。盐酸纳诺酮可以是无水的(CAS登记号357-08-4)并且也可以形成二水合物(CAS号51481-60-8)。它已经以各种商品名出售，包括以及如在此所使用，术语“纳曲酮”是指具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。纳曲酮的CAS登记号是16590-41-3。纳曲酮的其他名称包括：17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮；(5α)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-4,5-环氧基吗啡喃-6-酮；以及(1S,5R,13R,17S)-4-(环丙基甲基)-10,17-二羟基-12-氧杂-4-氮杂五环[9.6.1.01,13.05,17.07,18]十八碳-7(18),8,10-三烯-14-酮。盐酸纳曲酮(CAS登记号16676-29-2)已经以商品名以及销售。如在此所使用，术语“甲基纳曲酮”是指包含阳离子(5α)-17-(环丙基甲基)-3,14-二羟基-17-甲基-4,5-环氧基吗啡烷-17-鎓-6-酮的药学上可接受的盐，具有以下结构的化合物：其中，X-是药学上可接受的阴离子。甲基纳曲酮溴化物(CAS登记号75232-52-7)已经以商品名销售。如在此所使用，术语“纳美芬”是指17-环丙基甲基-4,5α-环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇，具有以下结构的化合物：盐酸纳美芬(CAS登记号58895-64-0)已经以商品名以及销售。如在此所使用，术语“鼻孔(nostril)”与“鼻孔(naris)”同义。除了纳洛酮及其药学上可接受的盐之外，术语“阿片类药物拮抗剂”还包括：纳曲酮、甲基纳曲酮和纳美芬、以及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，阿片类药物拮抗剂是二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，阿片类药物拮抗剂是盐酸纳曲酮。在一些实施例中，阿片类药物拮抗剂是甲基纳曲酮溴化物。在一些实施例中，阿片类药物拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。如在此所使用，术语“阿片类药物过量”是指由过度使用一种或多种阿片类药物诱导的急性医学病状。阿片类药物过量的症状包括呼吸抑制(包括术后阿片类药物呼吸抑制、急性肺损伤和吸入性肺炎)、中枢神经系统抑制(其可以包括镇静、意识水平改变、瞳孔缩小(收缩))、以及心血管抑制(其可以包括低氧血症和低血压)。阿片类药物过量或疑似阿片类药物过量的可见病征包括：无反应性和/或意识丧失(不会对刺激如喊叫、摇晃或按摩胸骨上的关节做出反应)；呼吸慢、不稳定或停止；脉搏慢、不稳定或停止；深度打鼾或窒息/肠鸣音；蓝色或紫色指甲或嘴唇；苍白和/或湿冷面部；松弛或酸软肌张力；瞳孔收缩；以及呕吐。因为阿片类药物过量可能难以(特别是由非专业人士)诊断和/或定量，所以如在此所使用，阿片类药物过量的治疗意指包括治疗阿片类药物中毒的患者中的疑似阿片类药物过量。可以诱导过量的阿片类药物包括可待因、吗啡、美沙酮、芬太尼、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬、鸦片、海洛因、曲马多、他喷他多、以及某些麻醉拮抗剂镇痛药，如纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。在一些实施例中，阿片类药物激动剂是呈防篡改配制品形式。在一些实施例中，阿片类药物激动剂是呈抗篡改配制品形式。在一些实施例中，阿片类药物激动剂选自羟考酮、Egalet氢可酮、Egalet吗啡、Egalet羟考酮、以及如在此所使用，术语“患者”是指罹患可能受益于用治疗有效量的阿片类药物拮抗剂治疗的病状的任何受试者(优选人)。如在此所使用，术语“药用组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物；包括但不限于在此描述的阿片类药物拮抗剂的盐、溶剂化物和水合物，其中该组合物适于用于哺乳动物(例如但不限于，人)中的指定有效后果。如在此所使用，术语“预先准备好的”是指装置如鼻用喷雾器，该装置能够在喷雾泵的首次致动(即无需在给药之前起动泵)的情况下，如通过一次或多次致动该泵直到出现喷雾来向有需要的患者递送药用组合物。如在此所使用，术语“俯卧”是指面部朝下躺着的患者。术语“受体结合或占用”是指放射性药物与受体或整个身体中的其他结合位点之间的动力学的表征，以及放射性药物对这些受体的结合亲和力的表征。如在此所使用，术语“复原体位”是指人体的位置，其中患者侧躺，腿或膝在前面(例如，以便防止滚压到他/她的胃上)并且至少一只手臂支撑头部(例如，太高面部以便有助于呼吸且防止呕吐物吸入)。如在此所使用，术语“溶剂化物”是指在此描述的阿片类药物拮抗剂或其盐，其进一步包括由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于以痕量给予至人来说可接受的。如在此所使用，术语“无菌填充”是指制造在此描述的装置和药用组合物的方法，以使得不需要使用防腐剂。无菌药物产品可以使用无菌加工或最终灭菌来产生。最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充且密封产品容器。在无菌工艺中，在适当的情况下首先使药物产品、容器和封闭件单独地经受灭菌方法，并且然后汇集在一起。如在此所使用，术语“储存稳定的”是指药用组合物，其中在将该药用组合物在指定温度和湿度下储存指定时间，例如在25℃和60％相对湿度下储存12个月之后，至少约95％至99.5％的活性成分保持处于未降解的状态。如在此所使用，术语“仰卧”是指面部朝上躺着的患者。如在此所使用，术语“t1/2”或“半衰期”是指一半药物从体内消除所需的时间或药物浓度下降一半所需的时间的量。如在此所使用，术语“张度剂”是指改变配制品的渗透压例如以使该配制品等渗的化合物。张度剂包括右旋糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等。如在此所使用，术语“断层摄影术”是指通过部分成像的方法。这些图像可以单独地、作为一系列二维切片或一起、作为计算机生成的三维表示来查看。如在此所使用，术语“药学上可接受的”是指药用组合物的与配制品的其他成分相容并且对其接受者不会过度有害的组分。术语“基本上不含抗微生物防腐剂”由本领域的普通技术人员理解为描述可以包含少于1％w/w抗微生物防腐剂的药用组合物。如在此所用，术语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的引发由研究人员、医疗服务提供者或个体所探索的组织、系统、或个体中的生物或医学反应的量。如在此所用，术语“Tmax”是指从给予在此描述的药用组合物到最大药物血浆浓度的时间。术语“未经训练的个体”是指使用在此描述的装置向患者给予阿片类药物拮抗剂的个体，其中该个体不是医疗保健专业人员并且未接受如通过过量教育和鼻用纳洛酮分配(OEND)项目进行的使用该装置的训练。阿片拮抗剂提供适于经鼻递送阿片受体拮抗剂的药物产品。阿片受体拮抗剂是公认类别的化学药剂。它们已在科学和专利文献中进行了详细描述。纯阿片拮抗剂如纳洛酮是特异性地逆转阿片类药物激动剂的作用、但无阿片类药物激动剂活性的药剂。纳洛酮可作为盐酸盐商购。盐酸纳洛酮(17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐)(一种麻醉剂拮抗剂)是羟吗啡酮的合成同类物。在结构上它与羟吗啡酮的不同之处在于氮原子上的甲基基团被烯丙基基团置换。盐酸纳洛酮是基本上纯的麻醉剂拮抗剂，即它不具有其他麻醉剂拮抗剂的“激动性”或吗啡样特性特征；纳洛酮不会产生呼吸抑制、拟精神病效应或瞳孔收缩。在不存在麻醉剂或其他麻醉剂拮抗剂的激动作用的情况下，它基本上不展示药理活性。纳洛酮尚未显示产生耐受性或造成身体或心理依赖性。在存在对麻醉剂纳洛酮的身体依赖性的情况下，将产生戒断症状。虽然纳洛酮的作用机制尚不完全清楚，但优势证据表明纳洛酮通过竞争相同受体位点而拮抗阿片作用。当静脉内给予盐酸纳洛酮时，起效作用通常在两分钟内明显；当皮下或肌内给给予盐酸纳诺酮时，起效作用仅稍微较慢。作用的持续时间取决于盐酸纳洛酮的剂量和给药途径。肌内给予产生比静脉内给予更长时间的作用。然而，对纳洛酮的重复剂量的要求也将取决于正拮抗的麻醉剂的量、类型和给药途径。在胃肠外给予之后，盐酸纳洛酮快速分布于体内。它主要通过葡糖苷酸共轭在肝中代谢，并且在尿液中排出。在一项研究中，在成人中的血清半衰期在从30至81分钟(平均64±12分钟)的范围内。在新生儿研究中，平均血浆半衰期被观察为3.1±0.5小时。提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该装置是预先准备好的，并且其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。还提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该装置是预先准备好的，并且其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约2mg至约24mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3mg至约18mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约5mg至约11mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约6mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg至约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约7mg至约9mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约5mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约6mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约7mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约9mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约11mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是无水盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是二水合盐酸纳洛酮。虽然在此描述的药用组合物的许多实施例将使用纳洛酮进行描述和例示，但其他阿片类药物拮抗剂也可以适于基于本说明书的传授内容的经鼻递送。事实上，根据在此的传授内容，本领域的普通技术人员应当显而易见的是，在此描述的这些装置和药用组合物可以适合于其他阿片类药物拮抗剂。在此描述的阿片受体拮抗剂包括μ-阿片拮抗剂和δ-阿片受体拮抗剂。有用的阿片受体拮抗剂的实例包括纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮、以及纳美芬。其他有用的阿片受体拮抗剂是已知的(参见，例如，克里克(Kreek)等人，美国专利号4,987,136)。还提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的阿片类药物拮抗剂，其中该装置是预先准备好的，并且其中该治疗有效量是约4mg至约12mg。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮和纳美芬、以及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳曲酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是甲基纳曲酮溴化物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是药用组合物中的唯一药物活性化合物。鼻用药物递送装置和试剂盒还提供包含在此描述的药用组合物的鼻用药物递送装置。经鼻递送被认为是无针、全身药物递送的有吸引力的途径，特别是在希望快速吸收和作用时。此外，经鼻递送可能有助于解决与胃肠道中的较差生物利用度、缓慢吸收、药物降解以及不良事件(AE)相关的问题并且避免肝中的首过代谢。液体鼻用配制品主要是水溶液，但是也可以递送悬浮液和乳液。在传统的喷雾泵系统中，典型地需要抗微生物防腐剂以便维持液体配制品中的微生物稳定性。一些EMS项目已经开发了使用经批准的药物的现有技术和现有医疗装置的系统来鼻内给予纳洛酮，尽管以非FDA批准的方式。这已经通过使用可注射的配制品(1mg/mL)并且经由市售鼻喷雾器/喷雾器装置每鼻孔给予1mL来完成。该系统将FDA批准的纳洛酮注射产品(具有鲁尔(Luer)装配的尖端，无针)与被称为粘膜雾化装置(MADTMNasal，沃尔夫托里医疗公司(WolfeToryMedical,Inc.))的市售医疗装置组合。这一举措是与美国针刺安全和预防法案(U.S.NeedlestickSafetyandPreventionAct)(公法106-430)一致的。这些EMS项目认识到该系统的局限性，一种限制是它未组装并且不是即时可用的。虽然这种给药模式似乎在逆转麻醉方面是有效的，但该配制品未进行浓缩以用于保留在鼻腔中。每鼻孔1mL递送体积比通常用于鼻内药物给予的递送体积更大。因此，存在由于从鼻腔排出到鼻咽抑或外部所致的药物从鼻腔的损失。在此描述的这些装置是针对经鼻递送专门优化、浓缩和配制的改进的即时可用的产品。计量喷雾泵自从引入以来已经占据了鼻用药物递送市场。这些泵典型地递送100μL(25-200μL)/喷雾，并且它们在体外测试中提供所喷射剂量和羽流几何形状的高再现性。颗粒大小和羽流几何形状可以在一定限度内变化并且取决于泵、配制品、致动器的孔口、以及所施加的力的特性。传统的喷雾泵用空气替代所喷射的液体，并且因此需要防腐剂来防止污染。然而，受表明防腐剂的可能不利作用的研究驱动，泵制造商已经开发了避免对防腐剂的需求的不同喷雾系统。这些系统使用可收缩袋、可移动活塞或压缩气体来补偿所喷射的液体体积(www.aptar.comandwww.rexam.-com)。使用可收缩袋和可移动活塞补偿所喷射的液体体积的解决方案提供另外优点：它们可以倒置喷射而无将空气吸入汲取管和损害随后喷雾的风险。这可能适用于一些产品，其中患者是卧床不起的并且其中建议低头施加。用于避免防腐剂的另一种方法是，使替代所喷射液体的空气通过无菌空气过滤器进行过滤。此外，一些系统具有在尖端处的球阀以便防止施加器尖端内部的液体的污染(www.aptar.com)。最近，泵已经被设计为具有侧致动并且被引入用于递送糠酸氟替卡松以用于季节性和常年性变应性鼻炎的适应症。泵被设计为具有更短的尖端以便避免与敏感粘膜表面相接触。可获得用于降低对起动和重新起动的需要的新的设计以及并入压力点特征以便改进剂量再现性和剂量计数器及锁定机制以获得增强的剂量控制和安全性的泵(www.rexam.com和www.aptar.com)。计量剂量喷雾泵需要起动和某种程度的满溢以便维持所标记数目的剂量的剂量一致性。它们非常适合于有待在延长的持续时间内每天给予的药物，但是由于起动程序和给药的有限控制，它们不太适合用于具有窄治疗窗的药物。对于旨在用于单次给予或偶尔使用并且其中剂量和配制品的严格控制是特别重要的昂贵药物和疫苗，单剂量或双剂量喷雾装置是优选的(www.aptar.com)。单剂量喷雾装置的简单变型(MADTM)由LMA提供(LMA，盐湖城(SaltLakeCity)，美国犹他州(UT,USA)；www.lmana.com)。具有喷雾器尖端的鼻形件被装配到标准注射器上。待递送的液体药物首先被抽吸到该注射器中，并且然后将喷雾器尖端装配到该注射器上。该装置已经在学术研究中用于在患有慢性鼻窦炎的患者中和疫苗研究中递送例如局部类固醇。用于一个或两个剂量的基于相同原理的预填充装置(AccusprayTM，贝迪技术公司(BectonDickinsonTechnologies)，三角研究园(ResearchTrianglePark)，美国北卡罗来纳州(NC,USA)；www.bdpharma.com)被用来递送流感疫苗FluMist(www.flumist.com)，其在美国市场被批准用于成人和儿童。用于两个剂量的类似装置是在十年前由瑞士公司销售用于递送另一种流感疫苗。上文提及的单剂量和双剂量装置由储器、活塞和涡流室组成(参见例如，来自阿普塔(Aptar)(以前是菲弗(Pfeiffer))的UDSUnitDose和BDSBiDose装置)。喷雾在液体通过涡流室被压出时形成。这些装置被固持在第二个手指与第三个手指之间，其中拇指在致动器上。在一些装置中并入的压力点机制确保致动力和所喷射的羽流特征的再现性。目前，市售的鼻偏头痛的药物如Imitrex(www.gsk.com)和Zomig(www.az.com；菲弗/阿普塔单剂量装置)和市售的流感疫苗Flu-Mist(www.flumist.com；贝迪单剂量喷雾装置)是用这种类型的装置递送的。在无菌填充的情况下，不需要使用防腐剂，但需要满溢，从而产生类似于计量剂量、多剂量喷雾剂的浪费部分。为了喷射100μL，125μL的体积被填充在用于鼻内偏头痛药物Imitrex(舒马曲坦)和Zomig(佐米曲坦)的装置(菲弗/阿普塔单剂量装置)中，并且大约一半的该体积用于双剂量设计。无菌药物产品可以使用无菌加工或最终灭菌来产生。最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充且密封产品容器。产品在这种类型的环境中填充并密封以便最小化中间产品的微生物和微粒含量，并且帮助确保随后的灭菌过程是成功的。在大多数情况下，该产品、容器和封闭件具有低生物负荷，但它们不是无菌的。然后使在其最终容器中的产品经受灭菌工艺如加热或照射。在无菌工艺中，在适当的情况下首先使药物产品、容器和封闭件单独地经受灭菌方法，并且然后汇集在一起。因为不存在用于灭菌在其最终容器中的产品，所以至关重要的是容器在极高质量环境中填充并密封。无菌加工涉及比最终灭菌更多的变量。在无菌组装成最终产品之前，通常使最终产品的各个部分经受各种灭菌过程。例如，使玻璃容器经受干热；使橡胶塞经受湿热；并且使液体剂型经受过滤。这些制造过程中的每一个都需要验证和控制。因此，在此提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中所述装置是预先准备好的，并且其中所述治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述患者是阿片类药物过量患者或疑似阿片类药物过量患者。在一些实施例中，所述患者处于卧位、仰卧位或复原体位。在一些实施例中，所述患者处于卧位。在一些实施例中，所述患者处于仰卧位。在一些实施例中，所述患者处于复原体位。在一些实施例中，所述治疗有效量的阿片类药物拮抗剂是由未经训练的个体递送的。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约4mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于选自以下各项的量：约2mg盐酸纳洛酮、约4mg盐酸纳洛酮、以及约8mg盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约2mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约2.2mg至约13.2mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约4.4mg至约11mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是选自以下各项的量：约2.2mg二水合盐酸纳洛酮、约4.4mg二水合盐酸纳洛酮、以及约8.8mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约2.2mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约8.8mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，所述药用组合物包含盐酸纳洛酮的溶液或其水合物。在一些实施例中，所述储器中的所述药用组合物的体积不超过约140μL。在一些实施例中，在一次致动中所述储器中的约100μL的所述药用组合物被递送至所述患者。在一些实施例中，所述药用组合物进一步包含选自水和NaCl的一种或多种赋形剂。在一些实施例中，所述药用组合物基本上不含抗微生物防腐剂。在一些实施例中，所述药用组合物进一步包含选自水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸钠、依地酸二钠、以及盐酸的一种或多种赋形剂。在一些实施例中，所述药用组合物进一步包含水、NaCl、苯扎氯铵、依地酸二钠、以及盐酸。在一些实施例中，所述药用组合物进一步包含：等渗剂；防腐剂；稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸；以及足以达到约100μL的最终体积的量的水。在一些实施例中，所述药用组合物包含：约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸；以及足以达到约100μL的最终体积的量的水。在一些实施例中，该等渗剂是NaCl；该防腐剂是苯扎氯铵；该稳定剂是依地酸二钠；并且该酸是盐酸。在一些实施例中，所述药用组合物包含：约0.74mgNaCl；约0.01mg苯扎氯铵；约0.2mg依地酸二钠；足以达到3.5-5.5的pH的量的盐酸；以及足以达到约100μL的最终体积的量的水。在一些实施例中，所述装置是使用无菌填充用所述药用组合物填充的。在一些实施例中，所述药用组合物是在约25℃和约60％相对湿度下持续约十二个月储存稳定的。在一些实施例中，所述装置是单剂量装置，其中所述药用组合物存在于一个储器中，并且其中所述治疗有效量的所述阿片类药物拮抗剂基本上通过所述装置的一次致动递送到所述患者的一个鼻孔中。在一些实施例中，通过所述致动递送约100μL的所述药用组合物。在一些实施例中，所述装置是可用单手致动的。在一些实施例中，该递送时间少于约25秒。在一些实施例中，该递送时间少于约20秒。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于30分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于25分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于20分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于19分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约18.5分钟的Tmax。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约90％的占用。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约95％的占用。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约99％的占用。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约1小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约2小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约4小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约6小时。在一些实施例中，所述装置是双剂量装置，其中所述药用组合物的第一体积存在于第一储器中并且所述药用组合物的第二体积存在于第二储器中，并且其中所述治疗有效量基本上通过所述装置的第一致动递送到所述患者的第一鼻孔中和所述装置的第二致动递送到所述患者的第二鼻孔中。在一些实施例中，组合的所述第一体积和所述第二体积等于不超过约380μL。在一些实施例中，通过所述第一致动递送约100μL的所述第一体积的所述药用组合物。在一些实施例中，通过所述第二致动递送约100μL的所述第二体积的所述药用组合物。在一些实施例中，所述装置是可用单手致动的。在一些实施例中，该递送时间少于约25秒。在一些实施例中，该递送时间少于约20秒。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于30分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于25分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于19分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约18.5分钟的Tmax。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约90％的占用。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约95％的占用。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约99％的占用。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约1小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约2小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约4小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约6小时。在此还提供一种单次使用、预先准备好的装置，该装置适于通过所述装置的一次致动到患者的一个鼻孔中来将药用组合物经鼻递送至所述患者，该装置具有包括约100μL的药用组合物的单个储器，该药用组合物是水溶液，该水溶液包含：约2mg或约4mg盐酸纳洛酮或其水合物；约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸。在一些实施例中，该装置包括约4mg盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，该装置包括约2mg盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，该装置包括约4.4mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该装置包括约2.2mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该等渗剂是NaCl；该防腐剂是苯扎氯铵；该稳定剂是依地酸二钠；并且该酸是盐酸。在一些实施例中，该装置包括：约2.2mg或约4.4mg二水合盐酸纳洛酮；约0.74mgNaCl；约0.01mg苯扎氯铵；约0.2mg依地酸二钠；以及足以达到3.5-5.5的pH的量的盐酸。在一些实施例中，该装置包括约4.4mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该装置包括约2.2mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，所述患者中所述盐酸纳洛酮的血浆浓度对时间曲线具有约20与约30分钟之间的Tmax。在一些实施例中，所述装置是可用单手致动的。在一些实施例中，该递送时间少于约25秒。在一些实施例中，该递送时间少于约20秒。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于30分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于25分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于19分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约18.5分钟的Tmax。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约90％的占用。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约95％的占用。在一些实施例中，将所述治疗有效量递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约99％的占用。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约1小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约2小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约4小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约6小时。在一些实施例中，所述装置是使用无菌填充用所述药用组合物填充的。在一些实施例中，所述药用组合物是在约25℃和约60％相对湿度下持续约十二个月储存稳定的。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。还提供如在以上实施例中的任一项中所述的装置，这些装置用于在选自以下的阿片类药物过量症状的治疗中使用：呼吸抑制、术后阿片类药物呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、以及低血压。还提供如在以上实施例中的任一项中所述的装置，这些装置用于在逆转由阿片类药物诱导的呼吸抑制中使用。在一些实施例中，所述呼吸抑制是通过非法使用阿片类药物或通过在医学阿片类药物治疗过程中阿片类药物的意外误用造成的。还提供如在以上实施例中的任一项中所述的装置，这些装置用于在完全或部分逆转由选自以下的阿片类药物诱导的麻醉剂抑制(包括呼吸抑制)中使用：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、以及布托啡诺。在一些实施例中，所述患者是阿片类药物过量患者或疑似阿片类药物过量患者。在一些实施例中，所述患者处于卧位、仰卧位或复原体位。在一些实施例中，所述患者处于卧位。在一些实施例中，所述患者处于仰卧位。在一些实施例中，所述患者处于复原体位。在一些实施例中，所述治疗有效量的阿片类药物拮抗剂是由未经训练的个体递送的。还提供包括在此描述的装置和用于使用该装置的书面说明书的试剂盒。还提供包括在此描述的装置和阿片类药物激动剂的试剂盒。在一些实施例中，该试剂盒进一步包括书面说明书。在一些实施例中，该阿片类药物激动剂选自可待因、吗啡、美沙酮、芬太尼、盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬、鸦片、海洛因、以及某些麻醉拮抗剂镇痛药，如纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。在一些实施例中，该阿片类药物激动剂选自他喷他多和曲马多。还提供了实施例，其中以上段落[087]–[0153]中上述任何实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。防篡改和抗篡改配制技术已被开发用于阿片类药物拮抗剂的更安全递送，但这类配制品仍然被滥用，从而导致阿片类药物过量。一种这样的技术(遏制滥用延长释放侵蚀基质(ADPREM)；Egalet)利用以恒定速率从表面侵蚀的水可降解的聚合物基质技术。该基质由不能被粉碎或熔化的一种或多种增塑聚合物组成。另一种这样的技术(抗滥用技术(ART)；精英实验室(EliteLaboratories))利用专有涂层技术，该专有涂层由能够螯合脆性微球中的阿片类药物拮抗剂(纳曲酮)的各种聚合物组成，这些脆性微球与含有该阿片类药物的小球难以分辨。该配制品被设计为仅在剂量被粉碎或以其他方式损坏以用于提取时释放螯合的拮抗剂。口服剂型是通过用各种聚合物包被粉末、晶体、颗粒或小球来制备的以便赋予不同的特征。这些配制品可以以立即和持续释放形式两者释放活性药物。使用这种技术的长期递送配制品制剂能够有效地延缓药物吸收持续达5小时。Aversion(阿库拉制药(AcuraPharmaceuticals))利用功能性赋形剂(例如，胶凝剂)与活性成分的某些专有组合，其旨在阻止处方药物误用和滥用的最常用的方法。成分可以包括鼻刺激物(例如，辣椒素)和厌恶剂(例如，烟酸)。在一些实施例中，阿片类药物激动剂是呈防篡改配制品形式。在一些实施例中，阿片类药物激动剂是呈抗篡改配制品形式。在一些实施例中，阿片类药物激动剂选自羟考酮、Egalet氢可酮、Egalet吗啡、Egalet羟考酮、以及药用组合物还提供包含一种或多种阿片类药物拮抗剂的药用组合物。在一些实施例中，这些药用组合物包含阿片类药物拮抗剂和药学上可接受的载体。该载体在与配制品的其他成分相容并且对其接受者不过度有害的意义上必须是“可接受的”。本发明的一些实施例包括一种生产药用组合物的方法，该方法包括将至少一种阿片类药物拮抗剂与药学上可接受的载体混合。药用组合物是使用在此描述的装置直接地施加至鼻腔的。在喷雾器的情况下，这可例如借助于计量雾化喷雾泵来达成。液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。液体制剂中的另外成分可以包括：抗微生物防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇等、以及其混合物；表面活性剂，如聚山梨醇酯80NF、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三月桂酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯等、以及其混合物；张度剂，如：右旋糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等、以及其混合物；以及悬浮剂，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠NF、聚丙烯酸、硅酸铝镁、黄原胶等、以及其混合物。在此描述的阿片类药物拮抗剂可以使用本领域的技术人员熟知的技术配制成药用组合物。除在此提及的那些之外，适合的药学上可接受的载体是本领域中熟知的；例如，参见雷明顿：药物科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版，利平科特.威廉斯.威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)，费城(Philadelphia)，宾夕法尼亚州(PA)(2005)。在此描述的阿片类药物拮抗剂可以任选地作为药学上可接受的盐存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，如由伯奇(Berge)等人，药物科学杂志(JournalofPharmaceuticalScience)，66:1-19(1977)列出的那些药学上可接受的盐。这些酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在替代方案中，可以将游离碱溶解于含有适当酸的适合溶剂中，并且通过蒸发该溶剂分离盐或以另外的方式分离盐与溶剂。在此描述的这些阿片类药物拮抗剂可以使用本领域的技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。因此，在此提供用于鼻内给予的药物配制品，这些药物配制品在不超过约140μL的水溶液中包含：约2mg与约12mg之间的阿片类药物拮抗剂；约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含相当于约4mg至约10mg的盐酸纳洛酮的量。在一些实施例中，该药物配制品包含相当于选自以下各项的量的量：约2mg盐酸纳洛酮、约4mg盐酸纳洛酮、以及约8mg盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含相当于约2mg的盐酸纳洛酮的量。在一些实施例中，该药物配制品包含相当于约4mg的盐酸纳洛酮的量。在一些实施例中，该药物配制品包含相当于约8mg的盐酸纳洛酮的量。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约2.2mg至约13.2mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约4.4mg至约11mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含选自以下各项的量：约2.2mg二水合盐酸纳洛酮、约4.4mg二水合盐酸纳洛酮、以及约8.8mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约2.2mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约8.8mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该装置包括约4.4mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该装置包括约2.2mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药用组合物是呈约100μL的水溶液形式。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，所述患者中所述盐酸纳洛酮的血浆浓度对时间曲线具有约20与约30分钟之间的Tmax。在一些实施例中，所述装置是可用单手致动的。在一些实施例中，该递送时间少于约25秒。在一些实施例中，该递送时间少于约20秒。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在一些实施例中，每次致动所递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于30分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于25分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于19分钟的Tmax。在一些实施例中，该患者中该阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约18.5分钟的Tmax。在一些实施例中，将所述药物配制品递送至患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约90％的占用。在一些实施例中，将所述药物配制品递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约95％的占用。在一些实施例中，将所述药物配制品递送至所述患者提供在所述阿片类药物拮抗剂的Tmax下在所述患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约99％的占用。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约1小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约2小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约4小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约6小时。在此还提供用于鼻内给予的药物配制品，这些药物配制品在不超过约140μL的水溶液中包含：约2mg或约4mg盐酸纳洛酮或其水合物；约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸。在一些实施例中，该等渗剂是NaCl；该防腐剂是苯扎氯铵；该稳定剂是依地酸二钠；并且该酸是盐酸。在一些实施例中，该药物配制品包含：约2.2mg或约4.4mg二水合盐酸纳洛酮；约0.74mgNaCl；约0.01mg苯扎氯铵；约0.2mg依地酸二钠；以及足以达到3.5-5.5的pH的量的盐酸。在一些实施例中，该药物配制品包含约4mg盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，该药物配制品包含约2mg盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，该药物配制品包含约4.4mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约2.2mg二水合盐酸纳洛酮。在此还提供用于鼻内给予的药物配制品，这些药物配制品在约100μL的水溶液中包含：约4mg盐酸纳洛酮或其水合物；约0.2mg与约1.2mg之间的等渗剂；约0.005mg与约0.015mg之间的防腐剂；约0.01mg与约0.05mg之间的稳定剂；足以达到3.5-5.5的pH的量的酸。在一些实施例中，该药物配制品包含：约4.4mg二水合盐酸纳洛酮；约0.74mgNaCl；约0.01mg苯扎氯铵；约0.2mg依地酸二钠；以及足以达到3.5-5.5的pH的量的盐酸。在一些实施例中，该药物配制品包含约4.4mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药物配制品包含约2.2mg二水合盐酸纳洛酮。提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该装置是预先准备好的，并且其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药用组合物包含二水合盐酸纳洛酮的溶液。在一些实施例中，该药用组合物进一步包含选自水和NaCl的一种或多种赋形剂。在一些实施例中，该药用组合物基本上不含抗微生物防腐剂。在一些实施例中，该装置基本上不含苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇。在一些实施例中，该装置在无菌环境中填充有该药用组合物。在一些实施例中，该药用组合物是在约25℃下持续约十二个月储存稳定的。在一些实施例中，该药用组合物包含少于0.1％w/w抗微生物防腐剂。在一些实施例中，该药用组合物包含0.1％w/w或更少抗微生物防腐剂。在一些实施例中，该药用组合物包含0.01％w/w-0.001％w/w抗微生物防腐剂。在一些实施例中，该药用组合物包含少于0.001％w/w抗微生物防腐剂。还提供用于“组合疗法”的装置，这些装置包括药用组合物，这些药用组合物包含至少一种在此描述的阿片类药物拮抗剂连同至少一种已知的药剂以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，该药用组合物包含短效阿片类药物拮抗剂和长效阿片类药物拮抗剂。在一些实施例中，该药用组合物包含纳洛酮和纳曲酮。在一些实施例中，该药用组合物包含纳洛酮和甲基纳曲酮。在一些实施例中，该药用组合物包含纳洛酮和纳美芬。还提供了一些实施例，其中以上段落[0159]–[0185]中上述任何实施例可与这些实施例中一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。适应症还提供用于在治疗阿片类药物过量及其症状中使用的装置和使用这些装置的方法。纳洛酮预防或逆转阿片类药物的作用，包括呼吸抑制、镇静和低血压。此外，它能够逆转激动剂-拮抗剂如喷他佐辛的拟精神病和焦虑作用。纳洛酮引起麻醉剂抑制的突然逆转，该麻醉剂抑制可能导致恶心、呕吐、出汗、心动过速、血压升高、震颤、癫痫和心搏停止，然而，在人中不存在盐酸纳洛酮过量的临床经验。在小鼠和大鼠中，静脉内LD50分别是150±5mg/kg和109±4mg/kg。在新生大鼠中的急性皮下毒性研究中，LD50(95％CL)是260(228-296)mg/kg。在大鼠中皮下注射100mg/kg/天持续3周在注射之后仅产生瞬时流涎和局部下垂：在10mg/kg/天持续3周下未观察到毒性作用。盐酸纳洛酮注射被指示用于完全或部分逆转由选自以下各项的阿片类药物诱导的麻醉剂抑制(包括呼吸抑制)：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、以及某些麻醉拮抗剂镇痛药：纳布啡、喷他佐辛和布托啡诺。盐酸纳洛酮还被指示用于诊断疑似急性阿片类药物过量。对于成人中的已知或疑似麻醉剂过量的治疗，指示0.4mg至2mg的静脉内盐酸纳洛酮的初始剂量。如果没有获得呼吸功能的所希望程度的抵消和改进，给予可以在2至3分钟时间间隔时重复。如果在已经给予10mg的盐酸纳洛酮之后未观察到反应，则麻醉剂诱导的或局部麻醉剂诱导的毒性的诊断应受到质疑。儿童中的通常初始剂量是IV给予的0.01mg/kg体重。如果该剂量不会产生所希望程度的临床改善，则可以给予0.1mg/kg体重的后续剂量。当在新生儿中使用盐酸纳洛酮注射时，应当使用含有0.02mg/mL的产品。还已经报道，盐酸纳洛酮是用于逆转与麻醉剂和可能的一些非麻醉剂过量相关的心血管和呼吸抑制的有效药剂。作者指出，由于纳洛酮的药代动力学概况，当需要延长的麻醉拮抗剂作用时，建议持续输注方案。(韩铎(Handal)等人，急救医学年鉴(AnnEmergMed.)1983年7月；12(7):438-45)。因此，在此还提供治疗阿片类药物过量或其症状的方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中所述治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，在不超过约140μL的水性载体溶液中递送治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂。在某些实施例中，在此还提供治疗阿片类药物过量或其症状的方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中所述治疗有效量相当于不超过约140μL的水性载体溶液中的约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮或其水合物。在某些实施例中，在此还提供治疗阿片类药物过量或其症状的方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予单剂量的治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中所述治疗有效量相当于不超过约140μL的水性载体溶液中的约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮或其水合物。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述药用组合物包含盐酸纳洛酮的溶液或其水合物。在一些实施例中，所述患者是阿片类药物过量患者或疑似阿片类药物过量患者。在一些实施例中，所述患者处于卧位、仰卧位或复原体位。在一些实施例中，所述患者处于卧位。在一些实施例中，所述患者处于仰卧位。在一些实施例中，所述患者处于复原体位。在一些实施例中，所述治疗有效量的阿片类药物拮抗剂是由未经训练的个体递送的。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约4mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于选自以下各项的量：约2mg盐酸纳洛酮、约4mg盐酸纳洛酮、以及约8mg盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约2mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约2.2mg至约13.2mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约4.4mg至约11mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是选自以下各项的量：约2.2mg二水合盐酸纳洛酮、约4.4mg二水合盐酸纳洛酮、以及约8.8mg二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约2.2mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量是约8.8mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述症状选自呼吸抑制和中枢神经系统抑制。在一些实施例中，所述患者表现出以下中的任一种：对刺激无反应性、意识不清、呼吸停止；脉搏不稳定或停止、窒息或肠鸣音、蓝色或紫色指甲或嘴唇、松弛或酸软肌张力、瞳孔收缩、以及呕吐。在一些实施例中，所述患者没有呼吸。在一些实施例中，所述患者处于卧位、仰卧位或复原体位。在一些实施例中，所述患者处于卧位。在一些实施例中，所述患者处于仰卧位。在一些实施例中，所述患者处于复原体位。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约2mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于选自以下各项的量：约2mg盐酸纳洛酮、约4mg盐酸纳洛酮、以及约8mg盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约2mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述治疗有效量相当于约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，所述阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，所述经鼻给予是使用适于经鼻递送药用组合物的预先准备好的装置来完成的。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约20％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约10％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，在将所述药用组合物经鼻递送至所述患者之后，少于约5％的所述药用组合物经由排出到鼻咽中或外部而离开鼻腔。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于30分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有少于25分钟的Tmax。在一些实施例中，所述患者中所述阿片类药物拮抗剂的血浆浓度对时间曲线具有约20分钟的Tmax。在一些实施例中，所述阿片类药物过量症状选自：呼吸抑制、中枢神经系统抑制和心血管抑制。在一些实施例中，所述阿片类药物过量症状是由阿片类药物诱导的呼吸抑制。在一些实施例中，所述呼吸抑制是通过非法使用阿片类药物或通过在医学阿片类药物治疗过程中阿片类药物的意外误用造成的。在一些实施例中，所述呼吸抑制是由选自以下的阿片类药物诱导的：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、以及布托啡诺。在一些实施例中，所述呼吸抑制是由选自以下的阿片类药物诱导的：可待因、吗啡、美沙酮、芬太尼、盐酸羟可酮、重酒石酸氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬、鸦片、海洛因、曲马多、他喷他多。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约1小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约2小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约4小时。在一些实施例中，在包括递送所述治疗有效量的所述阿片类拮抗剂的治疗之后，所述患者免于呼吸抑制持续至少约6小时。还提供了一些实施例，其中以上段落[0188]–[0228]中上述任何实施例可与这些实施例中一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。还提供在此描述的用于在选自以下的阿片类药物过量症状的治疗中使用的装置、药用组合物、试剂盒、以及治疗方法：呼吸抑制、术后阿片类药物呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、以及低血压。还提供在此描述的用于在逆转由阿片类药物诱导的呼吸抑制中使用的装置、药用组合物、试剂盒、以及治疗方法。在一些实施例中，该呼吸抑制是通过非法使用阿片类药物或通过在医学阿片类药物治疗过程中阿片类药物的意外误用造成的。还提供在此描述的用于在完全或部分逆转由选自以下的阿片类药物诱导的麻醉剂抑制(包括呼吸抑制)中使用的装置、药用组合物、试剂盒、以及治疗方法：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、以及布托啡诺。在一些实施例中，麻醉剂抑制(包括呼吸抑制)是由选自以下的阿片类药物激动剂诱导的：可待因、吗啡、美沙酮、芬太尼、盐酸羟可酮、重酒石酸氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬、鸦片、海洛因、曲马多、以及他喷他多。还提供用于治疗阿片类药物过量或其症状的装置、药物配制品和试剂盒、以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该患者没有呼吸。还提供适于将药用组合物经鼻递送至患者的装置，该药用组合物包含治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该装置是预先准备好的，并且其中该治疗有效量相当于约4mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约2mg至约24mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3mg至约18mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约5mg至约11mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约6mg至约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg至约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约7mg至约9mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约3.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约5mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约6mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约7mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约8mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约9mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约10mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约11mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是无水盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该药用组合物包含盐酸纳洛酮的溶液。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。在一些实施例中，该阿片类药物过量症状选自：呼吸抑制、术后阿片类药物呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、以及低血压。在一些实施例中，该阿片类药物过量症状是由阿片类药物诱导的呼吸抑制。在一些实施例中，该呼吸抑制是通过非法使用阿片类药物或通过在医学阿片类药物治疗过程中阿片类药物的意外误用造成的。在一些实施例中，该呼吸抑制是由选自以下的阿片类药物诱导的：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、以及布托啡诺。在一些实施例中，该呼吸抑制是由选自以下的阿片类药物激动剂诱导的：可待因、吗啡、美沙酮、芬太尼、盐酸羟可酮、重酒石酸氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬、鸦片、海洛因、曲马多、以及他喷他多。还提供用于治疗阿片类药物过量或其症状的装置、试剂盒和药物配制品、以及方法，这些方法包括向有需要的患者一起经鼻给予治疗有效量的阿片类药物拮抗剂和至少一种已知药剂。在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的短效阿片类药物拮抗剂和长效阿片类药物拮抗剂。在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的纳洛酮和纳曲酮。在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的纳洛酮和甲基纳曲酮。在一些实施例中，该方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的纳洛酮和纳美芬。还提供用于逆转激动剂-拮抗剂如喷他佐辛的拟精神病作用和焦虑作用的装置、试剂盒和药物配制品、以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。还提供用于诊断疑似急性阿片类药物过量的装置、试剂盒和药物配制品以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。还提供用于治疗阿片类药物成瘾的装置、试剂盒和药物配制品以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。还提供用于治疗败血性休克的装置、试剂盒和药物配制品、以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的选自纳洛酮及其药学上可接受的盐的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量相当于约2mg至约12mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。还提供用于治疗阿片类药物过量或其症状、逆转激动剂-拮抗剂如喷他佐辛的拟精神病和焦虑作用、诊断疑似急性阿片类药物过量、治疗阿片类药物成瘾、或治疗败血性休克的装置、试剂盒和药物配制品、以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量是约2mg至约12mg。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的二水合盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该患者是阿片类药物过量患者。在一些实施例中，该患者没有呼吸。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮和纳美芬、以及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳曲酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是甲基纳曲酮溴化物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。在一些实施例中，该阿片类药物过量症状选自：呼吸抑制、术后阿片类药物呼吸抑制、意识水平改变、瞳孔缩小、心血管抑制、低氧血症、急性肺损伤、吸入性肺炎、镇静、以及低血压。在一些实施例中，该阿片类药物过量症状是由阿片类药物诱导的呼吸抑制。在一些实施例中，该呼吸抑制是通过非法使用阿片类药物或通过在医学阿片类药物治疗过程中阿片类药物的意外误用造成的。在一些实施例中，该呼吸抑制是由选自以下的阿片类药物诱导的：天然的和合成的麻醉剂、丙氧芬、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、以及布托啡诺。在一些实施例中，该呼吸抑制是由选自以下的阿片类药物激动剂诱导的：可待因、吗啡、美沙酮、芬太尼、盐酸羟可酮、重酒石酸氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、哌替啶、丙氧芬、鸦片、海洛因、曲马多、以及他喷他多。各种饮食失调(包括暴食、贪食症和刺激诱导的过度饮食)发展，因为这些行为通过阿片系统如此频繁且如此良好地增强以至于该人不再能够控制该行为。因此，饮食失调类似于阿片类药物成瘾和酗酒。因此，还提供用于治疗选自暴食、贪食症和刺激诱导的过度饮食的饮食失调的装置、试剂盒和药物配制品、以及方法，这些方法包括向有需要的患者经鼻给予治疗有效量的阿片类药物拮抗剂，其中该治疗有效量是约2mg至约12mg。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该治疗有效量相当于约4.4mg的盐酸纳洛酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是所述药用组合物中的唯一药物活性化合物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂选自纳曲酮、甲基纳曲酮和纳美芬、以及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳曲酮。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是甲基纳曲酮溴化物。在一些实施例中，该阿片类药物拮抗剂是盐酸纳美芬。在一些实施例中，经鼻给予是使用在此描述的装置完成的。还提供了实施例，其中以上段落[188]–[0240]中上述任何实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。在此还提供在治疗如在此披露的适应症或其一种或多种症状中的用途以及在制造用于治疗如在此披露的适应症或其一种或多种症状的药剂中的用途，在范围上等效于在段落[0188]–[0240]和[0248]中披露的任何实施例或其不互相排斥的任何组合。这些方法和用途可以采用在此披露的任何装置，例如段落[087]–[0153]中的任何装置或其不互相排斥的任何组合；或在此披露的任何药物配制品，例如段落[0159]-[0185]中的任何药物配制品或其不互相排斥的任何组合。受体占用还提供用于在治疗阿片类药物过量及其症状中使用的装置和使用这些装置的方法，这些装置和方法提供如可以通过例如正电子发射断层摄影术(PET)测定的高水平的脑阿片受体占用。PET和单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)是能够深入了解靶标占用与药物功效之间的关系的无创成像技术，只要适合的放射性配体是可用的。虽然SPECT具有某些优势(例如，放射性核素的较长半衰期)，但该技术的空间和时间分辨率以及标记可能性是有限的。PET涉及向受试者给予正电子发射放射性核素示踪剂，随后检测体内的正电子发射(湮灭)事件。该放射性核素示踪剂典型地由具有并入其中的一种或多种类型的正电子发射放射性核素的靶向分子组成。正电子发射放射性核素包括11C、13N、15O、18F、52Fe、62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I、以及124I。非金属放射性核素可以通过从现有技术熟知的反应来共价连接到该靶向分子上。当放射性核素是金属正电子发射体时，应了解标记可能需要使用螯合剂。这类螯合剂是从现有技术熟知的。正电子发射体标记的化合物被直接(例如IV)或间接地(例如IN)给予到受试者的血管系统中，它从该血管系统穿过血-脑屏障。一旦示踪剂具有足够的时间来与感兴趣的靶标缔合，就将该个体置于包括闪烁检测器的环的扫描装置内。所发射的正电子行进通过该个体的组织持续短(同位素依赖性)距离，直到它与电子相互作用。该相互作用湮灭该电子和该正电子两者，从而产生在大约相反的方向上移动的一对光子。当它们到达扫描装置中的闪烁体时，这些被检测到。不成对到达的光子被忽略。然后生成该个体的脑部的该化合物已分布至的部分的图像。PET研究适用于将使用在此描述的装置和剂量经鼻递送纳洛酮与纳洛酮的典型鼻用剂量(如1-2mg)、与使用其他鼻用装置(如MADTM)递送纳洛酮和通过其他给药途径如IM或IV纳洛酮或口服纳曲酮或纳美芬进行比较。进一步比较可以在直立对比卧位或仰卧位中的经鼻给予之间进行。可以在这类研究中测定的有用的测量值是起效作用的时间、脑半衰期和患者的阿片受体的受体结合百分比或占用，例如，在延髓中的呼吸中枢中的μ-阿片受体。[11C]卡芬太尼(CFN)是用于μ-阿片受体的体内PET研究的μ-阿片类药物激动剂。一个这样的研究涉及在招募时被分配为接受纳曲酮抑或新颖的μ-阿片受体反向激动剂(GSK1521498)的健康男性志愿者(拉宾纳(Rabiner)等人，通过人中的靶标占用和食物奖励相关的脑活化的分子和功能成像进行的阿片受体拮抗剂的药理学区分(Pharmacologicaldifferentiationofopioidreceptorantagonistsbymolecularandfunctionalimagingoftargetoccupancyandfoodreward-relatedbrainactivationinhumans).分子精神病学(MolecularPsychiatry)(2011)16，826-835)。每个参与者经历达三次[11C]-卡芬太尼PET扫描和两次fMRI检查：在基线(给药之前)的一次[11C]-卡芬太尼PET扫描和一次fMRI扫描以及在口服给予单剂量的GSK1521498或纳曲酮之后的达两次PET扫描和一次fMRI扫描。对所给予GSK1521498或纳曲酮的剂量进行适应性地选择以便基于从该研究中的以上检查获取的数据优化对每种药物的剂量占用关系的估计。所给予的剂量范围对于GSK1521498是0.4-100mg并且对于纳曲酮是2-50mg。所给予的最大剂量等于在首个人中研究中测定的GSK1521498的最大耐受剂量，以及用于酒精依赖性的纳曲酮的标准临床剂量。对于每个受试者对两次剂量后[11C]-卡芬太尼PET扫描的时间和剂量进行适应性地选择以便优化对血浆浓度与受体占用之间的关系的估计。剂量后[11C]-卡芬太尼PET扫描在给予GSK1521498之后第3-36小时获取并且在给予纳曲酮之后第3-88小时获取。剂量后fMRI扫描在第一次剂量后PET扫描的60分钟内获取。在整个扫描期中的定期间隔收集静脉血样品。高效液相色谱法/质谱法/质谱法被用来估计GSK1521498、纳曲酮的血浆浓度以及纳曲酮的主要代谢产物6-β-纳曲醇。在每次PET扫描开始时的药物血浆浓度用于建模药物浓度与μ-阿片受体占用之间的关系。将卡芬太尼(1-(2-苯乙基)-4-(苯基(丙酰基)氨基)-4-哌啶甲酸甲酯3S,5S；高级生化化合物公司(AdvancedBiochemicalCompounds)，拉德贝格(Radeberg)，德国)(一种有效的选择性μ-阿片受体激动剂)标记有碳-11使用先前描述的使用半自动模块化实验室多功能合成模块(ModularLabMultifunctionalSyntheticModule)(埃克特(Eckert)和齐格勒(Ziegler)，柏林，德国)实施的方法的修饰用碳-11标记。将最终产物在含有约10％乙醇(v/v)的无菌0.9％盐水中重新配制并且在30秒内作为缓慢浓注静脉内注射之前满足针对特定活性和纯度的质量控制标准。PET扫描是使用西门子Biograph6Hi-RezPET-CT的纳曲酮(对于纳曲酮组)和西门子Biograph6TruePointPET-CT(对于GSK1521498组)(西门子医疗公司(SiemensHealthcare)，埃尔兰根(Erlangen)，德国)以三维模式进行的。在给予放射性示踪剂之前获取低剂量CT扫描以用于衰减校正。在[11C]-卡芬太尼注射之后持续90分钟获取动态PET数据，分级成26帧(持续时间：8×15秒，3×60秒，5×2分钟，5×5分钟以及5×10分钟)，使用傅里叶重新分级和二维滤波反投影算法进行重构，且然后用二维高斯滤波器(在半极大处的全宽度处5mm)进行平滑处理。将动态PET图像登记到每个参与者的T1加权的解剖MRI体积并且使用SPM5软件(惠康基金会神经影像中心(WellcomeTrustCentreforNeuroimaging))针对头部运动进行校正。将预先选定的感兴趣的区域使用内部图集双侧限定在T1加权的解剖体积上并且应用于动态PET数据以便生成区域时间-活性曲线。[11C]-卡芬太尼特异性结合被定量为相对于非可移动隔室的潜在结合(BPND)其中，fND是脑中的放射性配体的游离部分，KD是[11C]-卡芬太尼的亲和力，并且B可用是可用的μ-阿片受体的密度。区域[11C]-卡芬太尼BPND是使用参考组织模型估计的，其中枕叶皮质区作为参考区域。该μ阿片受体的药物相关占用被定量为[11C]-卡芬太尼的减少。在μ-阿片受体处每种药物的亲和常数(有效浓度50(EC50))是通过将在在PET扫描开始时测量的血浆浓度CP药物与所估计的占用进行拟合来估计的：还据报道使用敏感性非断层正电子检测系统来测量人脑中纳洛酮的剂量-反应曲线。将[11C]二丙诺啡以示踪剂量给予至正常志愿者，并且30分钟之后，静脉内给予纳诺酮的各种浓注剂量(1.5-160μg/kg)且在接下来30分钟内监测[11C]二丙诺啡的变化。需要大约13μg/kg的纳洛酮(在80kg男性中大约1mg)来产生所估计的50％受体占用，这与用于逆转阿片过量的纳洛酮临床剂量(0.4mg-1.2mg)一致。梅利沙尔(Melichar)等人，在人脑中体内测量的阿片受体位点处的纳洛酮位移(Naloxonedisplacementatopioidreceptorsitesmeasuredinvivointhehumanbrain).欧洲药理学杂志(EurJPharmacol.)2003年1月17日；459(2-3):217-9)。在以上论述的这些装置、试剂盒、药物配制品、以及方法的一些实施例中，将治疗有效量递送至患者提供在阿片类药物拮抗剂的Tmax下在该患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约90％的占用。在一些实施例中，将治疗有效量递送至患者提供在阿片类药物拮抗剂的Tmax下在该患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约95％的占用。在一些实施例中，将治疗有效量递送至患者提供在阿片类药物拮抗剂的Tmax下在该患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处大于约99％的占用。在一些实施例中，将治疗有效量递送至患者提供在阿片类药物拮抗剂的Tmax下在该患者的呼吸控制中枢中的阿片受体处约100％的占用。还提供了实施例，其中以上描述的任何实施例，特别是段落[0248]和[087]–[0153]、[0159]–[0185]、以及[0188]–[0228]中的那些实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。实例实例1：鼻内纳洛酮在人中的药代动力学和安全性(研究1)。进行临床试验，该临床试验的主要目的是相较于肌内(IM)给予的0.4mg纳洛酮剂量，测定纳洛酮的2种鼻内(IN)剂量(2mg和4mg)的药代动力学(PK)，并且鉴别能够实现可比得上经批准的胃肠外剂量的全身暴露的适当IN剂量。次要目的是测定IN纳洛酮的安全性，特别是相对于鼻刺激(红斑、水肿和侵蚀)。方法：这是涉及14名健康志愿者的住院患者开放标记、随机化、3-周期、3-治疗、6-序列交叉研究。受试者被分配至6个序列中的一个，其中在每个序列中具有2名受试者(2个序列具有3名受试者)。每个受试者在3个给药周期中接受3个纳洛酮剂量，单次2mgIN剂量(在每个鼻孔中0.1mL的10mg/mL溶液的一次喷雾)、单次4mgIN剂量(在每个鼻孔中每次喷雾0.1mL的10mg/mL溶液的2次喷雾)以及单次0.4mgIM剂量(表1)。受试者住在住院设施中持续11天以便完成整个研究并且在最后一个剂量之后的第二天出院。受试者在出院后3-5天返回用于最终随访。在获得知情同意后，将受试者针对参与该研究的资格进行筛选，包括病史、体格检查、临床化学、凝血指标、血液学、传染病血清学、尿分析、尿药物和醇毒理学筛查、生命体征、以及心电图(ECG)。在门诊入院后的当天，使受试者以随机顺序给予研究药物，其中在剂量之间具有4天的清除期，直到给予所有三个剂量。在给药之前和在研究药物给予开始之后大约2.5、5、10、15、20、30、45、60、120、180、240、300、360、480和720分钟收集血液以用于纳洛酮PK。在研究药物给予当天，在给药之前且在剂量后大约60和480分钟时进行12-导联ECG。在剂量前和剂量后大约30、60、120和480分钟测量生命体征。在给药日，当在相同标称时间安排时评定的顺序是ECG、生命体征，然后PK血液采集。ECG和生命体征在血液采集的标称时间之前的10分钟时期内收集。在筛查、入院、出院、以及随访时，每天一次检查ECG和生命体征。在纳洛酮给予之后当天也检查一次生命体征。在门诊出院之前的最后一次PK抽血之后重复临床实验室测量。通过受试者的自发报告、鼻粘膜检查、体格检查、生命体征、ECG和临床实验室参数来评定AE。用于纳入/排除的主要标准：具有18-30kg/m2的身体质量指数(BMI)的健康志愿者成人。研究产品、剂量和给药模式：IN给予的纳洛酮是在2mg(在每个鼻孔中1次喷射递送0.1mL的10mg/mL纳洛酮)和4mg(在10mg/mL纳洛酮下在每个鼻孔中2次喷射递送0.2mL/鼻孔，使用两个装置)的剂量下。IN纳洛酮是使用菲弗(阿普塔)BiDose液体装置给予的，其中受试者处于完全仰卧位。治疗持续时间：每个IN和IM剂量按随机顺序在每个受试者中给予一次。参考治疗、剂量和给药模式：使用23-g针将纳洛酮以1.0mL中的0.4mg的剂量作为单次注射IM给予在臀大肌中。PK评价：在给药之前和在研究药物给予开始之后2.5、5、10、15、20、30、45、60、120、180、240、300、360、480和720分钟将血液收集在含有肝素钠的管中以用于纳洛酮PK。测定非室PK参数，包括Cmax、Tmax、到无穷大的AUC(AUC0-∞)、到最后可测量浓度的AUC(AUC0-t)、t1/2、λz、以及表观清除率(CL/F)。从第2至第6或第8小时从血浆浓度的对数线性下降测定t1/2的值。安全性评价：在纳洛酮给药之前且在给药之后大约30、60、120和480分钟时记录心率、血压和呼吸速率。还在筛查、临床摄取、每次给药之后一天和随访时测量这些生命体征和温度。在每个纳洛酮剂量之前和之后大约60和480分钟、以及在筛查、临床摄取和随访期间获得12-导联ECG。ECG和生命体征在血液采集的标称时间之前的10分钟时期内取得。从开始研究药物给予直到临床出院记录AE。相对于每个给药期记录AE以便试图建立AE与所给予的纳洛酮剂量的类型之间的关系。鼻通道的检查在第1天进行以便建立资格并且在剂量前、纳洛酮给予后5分钟、30分钟、60分钟、4小时和24小时进行以便评价对鼻粘膜的刺激的迹象。在第一次药物给予之前且在门诊释放当天进行临床实验室测量。PK参数的统计分析：将针对2和4mgIN纳洛酮的Cmax、Tmax和AUC与针对0.4mgIM纳洛酮的Cmax、Tmax和AUC进行比较。在方差分析框架内，进行针对IN对比IM纳洛酮治疗的自然对数(LN)转化的PK参数(Cmax和AUC)的比较。构建AUC和Cmax参数的最小二乘均值的比率(IN/IM)的90％置信区间(CI)。这些90％CI是基于LN尺度针对最小二乘均值之间的差异通过90％置信区间的取幂获得的。此外，计算基于0.4mg剂量的AUC和Cmax的剂量调整值(表4-表7)。从剂量校正的AUC估计鼻内(IN对比IM)的吸收(相对生物利用度，Frel)的相对程度。不良事件的统计分析：使用监管活动医学词典(MedDRA)的最新版本对AE进行编码。优选的条款通过系统、器官、类别(SOC)指定进行分组。AE被呈现为包括起始日期、停止日期、严重程度、关系、结果和持续时间的列表。药代动力学结果：针对2mgIN纳洛酮剂量递送的平均剂量是1.71mg(范围1.50mg至1.80mg)，并且针对4mgIN纳洛酮剂量递送的平均剂量是3.40mg(范围2.93mg至3.65mg)。这是目标剂量的84％-85％。来自所有42个装置的递送剂量的总体变异系数％(％CV)是6.9％(表9)。这些IN剂量的准备时间花费小于用于准备IM注射的时间的三分之一(对于IM注射70秒且对于IN给予20秒)(表8)。用于准备IM注射的时间不包括负载注射器。因为该研究的一个目的是确定在IN2mg和IN4mg给予之后的峰值纳洛酮血浆浓度(Cmax)和AUC是等于还是大于IM0.4mg给药，所以将AUC和Cmax值进行比较而不考虑治疗之间的剂量差异。2mgIN剂量和4mgIN剂量两者的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞都在统计学上显著大于0.4mgIM剂量的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞(p<0.001)。对于IN2mg、IN4mg和IM0.4mg，Cmax的几何最小二乘均值分别是2.18ng/mL、3.96ng/mL、和0.754ng/mL。对于IN2mg、IN4mg和IM0.4mg，AUC的几何最小二乘均值分别是3.32ng·h/mL、5.47ng·h/mL和1.39ng·h/mL。IN2mg/IM0.4mg的几何最小二乘均值比率对于Cmax是290％且对于AUC0-∞是239％。IN4mg/IM0.4mg的比率对于Cmax是525％且对于AUC0-∞是394％。关于Tmax在途径与剂量之间不存在统计上显著的差异，从而表明对于所有治疗，峰值效应将在类似的时间发生。然而，对于IN途径对比IM且对于4mgIN对比2mgIN，平均Tmax值确实倾向于更低。(参见表2)。在比较IN与IM给药的全身吸收程度中，Frel估计值对于IN2mg和4mg分别是55.7％和46.3％。参见表3。安全性结果：在2和4mg的纳洛酮的任何IN给予至两个鼻孔之前或之后在鼻腔中未观察到红斑、水肿、侵蚀或其他病征。一名受试者经历了与2mgIN剂量的施加同时发生的轻度短暂(超过3分钟)咽痛。这种疼痛自发缓解。在纳洛酮给予之后，生命体征、ECG和临床实验室参数未揭示任何临床上值得注意的变化。不存在QTcF延长的迹象。表1每名受试者的纳洛酮剂量和给药途径的顺序表2：在作为0.4mg肌内(IM)、2mg鼻内(IN)和4mgIN给予纳洛酮之后纳洛酮药代动力学参数的总结表3：在作为0.4mg肌内(IM)、2mg鼻内(IN)和4mgIN给予纳洛酮之后在剂量标准化至0.4mg情况下的纳洛酮药代动力学参数的总结表4在无剂量调整的情况下2mg剂量的IN纳洛酮与0.4mg剂量的IM纳洛酮的药代动力学参数的几何最小二乘均值(GLSM)的统计比较表5在无剂量调整的情况下4mg剂量的IN纳洛酮与0.4mg剂量的IM纳洛酮的药代动力学参数的几何最小二乘均值(GLSM)的统计比较表6在剂量调整至0.4mg的情况下2mg剂量的IN纳洛酮与0.4mg剂量的IM纳洛酮的药代动力学参数的几何最小二乘均值(GLSM)的统计比较表7在剂量调整至0.4mg的情况下4mg剂量的IN纳洛酮与0.4mg剂量的IM纳洛酮的几何最小二乘均值(GLSM)药代动力学参数的的比较的统计比较表8用于准备用于给予的IM剂量和IN剂量的时间表9估计的所递送的IN剂量(mg)实例2：鼻内纳洛酮在人中的药代动力学和安全性(研究2)。进行第二项研究以便测定相较于肌内注射的纳洛酮，鼻内递送的纳洛酮的药代动力学(PK)和生物利用度。目的。确切地说，该研究具有几个目的。第一是测定相较于IM给予的0.4mg剂量的纳洛酮，纳洛酮的4种鼻内剂量–2mg、4mg(2个鼻孔)、4mg(1个鼻孔)、以及8mg(2个鼻孔)的药代动力学(即Cmax、Tmax、AUC0-inf和AUC0-t)，并且鉴别能够实现可比得上经批准的胃肠外剂量的全身暴露的适当IN剂量。第二是测定IN纳洛酮的两种不同浓度(20mg/mL和40mg/mL)的药代动力学。第三测定IN纳洛酮的安全性，包括不良事件、生命体征和临床实验室变化，特别是关于鼻刺激(红斑、水肿和侵蚀)。设计.该研究是涉及大约30名健康志愿者的住院患者开放标记、随机化、5-周期、5-治疗、5-序列交叉研究，该研究被随机化为具有至少24名受试者完成用于PK评定的所有研究药物给予和血液采集。受试者被分配至5个序列中的一个，并且在每个序列中存在6名受试者。每个受试者在5个给药周期过程中接受5次纳洛酮治疗：单次2mgIN剂量(在一个鼻孔中20mg/mL溶液的一次0.1mL喷雾)、4mgIN剂量(在每个鼻孔中20mg/mL溶液的一次0.1mL喷雾)、单次4mgIN剂量(在一个鼻孔中40mg/mL溶液的一次0.1mL喷雾)、单次8mgIN剂量(在每个鼻孔中40mg/mL溶液的一次0.1mL喷雾)以及单次0.4mgIM剂量。受试者住在住院设施中持续18天以便完成整个研究并且在最后一个剂量之后的第二天出院。受试者在出院后3至5天返回用于最终随访。在获得知情同意后，将受试者针对参与该研究的资格进行筛选，包括病史、体格检查、临床化学、凝血指标、血液学、传染病血清学、尿分析、尿药物和醇毒理学筛查、生命体征、以及ECG。纳入标准是：18至55岁(包括端值)的男性或女性；书面知情同意；BMI在从18至30kg/m2(包括端值)的范围内；适当的静脉通路；无临床上显著的并发医学病状；同意从筛选开始直到完成该研究之后一周使用可靠的双重屏障节育方法(口服避孕药是禁止的)；并且同意在入院之前72小时直到该研究的最后一次抽血不摄入酒精、含黄嘌呤饮料>500mg/天或葡萄柚/葡萄柚汁或参与剧烈运动。排除标准是：任何IN病状，包括鼻解剖结构异常、鼻部症状(即，鼻塞和/或流鼻涕、鼻息肉等)或在药物给予之前具有喷入鼻腔的产品；服用处方或不需处方即可合法出售的药物、膳食补充剂、草药产品、维生素或最近使用用于缓解疼痛的阿片类镇痛药(在最后一次使用这些产品中的任一种的14天内)；在筛选或入院时针对酒精、阿片类药物、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、苯并二氮杂卓、四氢大麻酚(THC)、巴比妥类药物或美沙酮的尿液药检阳性；基于病史，先前或目前阿片类药物、酒精或其他药物依赖性(不包括烟碱和咖啡因)；受试者在筛选前一个月每天平均消耗大于20支香烟，或将不能在纳洛酮给药之前持续至少一小时或之后持续2小时戒除吸烟(或使用任何含烟碱物质)；在标准12-导联ECG上，QTcF间隔对于男性>440msec且对于女性>450msec；在研究者的判断下显著急性或慢性内科疾病；在研究过程中对于伴随治疗药物的可能需要；在研究开始之前一天之前的60天内捐赠或接受血液或经历血浆或血小板单采；女性在研究期过程中或在纳洛酮给予之后一周内怀孕、哺乳或计划怀孕；在筛选时针对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(HCVAb)或人免疫缺陷病毒抗体(HIVAb)的测试阳性；以及目前或近期(在筛选前7天内)上呼吸道感染。从授权经销商获得0.4mg/mL浓度的由赫士睿公司(Hospira)制造的用于IM注射的纳洛酮，并且使用23-g针将其以1.0mL中0.4mg的剂量作为单次注射IM给予在臀大肌中。用于IN给予的纳洛酮是从英国伦敦的Lightlake治疗公司以20mg/mL和40mg/mL的两种浓度获得的，并且作为2mg(在一个鼻孔中20mg/mL配制品的一次0.1mL喷雾)、4mg(在两个鼻孔中20mg/mL配制品的两次0.1mL喷雾)、4mg(在一个鼻孔中40mg/mL配制品的一次0.1mL喷雾)、以及8mg(在两个鼻孔中40mg/mL配制品的两次0.1mL喷雾)的剂量给予。IN纳洛酮是使用阿普塔单剂量装置给予的，其中受试者处于完全仰卧位。当给予纳洛酮的IN剂量时，受试者被指示不通过鼻子呼吸。在门诊入院后的当天，使受试者以随机顺序给予研究药物，其中在剂量之间具有4天的清除期，直到给予所有5次治疗。在给药之前且在研究药物给予开始之后大约2.5、5、10、15、20、30、45、60、120、180、240、300、360、480和720分钟将血液收集到含肝素钠的管中以用于纳洛酮PK。在研究药物给予当天，在给药之前大约60分钟且在剂量后大约60和480分钟进行12-导联ECG。在剂量前和剂量后大约30、60、120和480分钟测量生命体征。在给药日，当在相同标称时间安排时评定的顺序是ECG、生命体征，然后PK血液采集。PK血液采集的目标时间被认为是最重要的，并且如果采集对于第一60分钟采集是从预定时间超过±1分钟或对于其后的预定时间点是超过±5分钟，则这被认为是方案违背。ECG和生命体征在血液采集的标称时间之前的10分钟时期内收集。在筛查、入院、出院、以及随访时，每天一次检查ECG和生命体征。在纳洛酮给予之后当天也检查一次生命体征。在门诊出院之前的最后一次PK抽血之后重复临床实验室测量。通过受试者的自发报告、通过鼻粘膜检查、通过测量生命体征、ECG和临床实验室参数来评定不良事件。结果在以下表9以及图3和图4中示出，该表列出来自28名健康受试者的在单次鼻内给予和肌内注射之后纳洛酮的平均血浆浓度(和SD，在括号内)。表9.对于药代动力学分析，从全血分离血浆并且在≤-20℃下冷冻储存直到测定。通过液相色谱法与串联质谱来测定纳洛酮血浆浓度。也可以测定共轭的纳洛酮血浆浓度。测定非室PK参数，包括Cmax、Tmax、AUC0-inf、AUC0-t、t1/2、λz、以及表观清除率(CL/F)。将针对IN纳洛酮的药代动力学参数(Cmax、Tmax和AUC)与针对IM纳洛酮的药代动力学参数进行比较。Tmax是来自给予(喷射到鼻腔中或IM注射)时间。然后计算AUC和Cmax的剂量调整值，并且从剂量校正的AUC估计鼻内吸收(IN对比IM)的相对程度。在方差分析框架内，进行针对鼻内对比IM纳洛酮治疗的ln转化的PK参数(Cmax和AUC)的比较。构建AUC和Cmax参数的几何最小二乘均值的比率(IN/IM)的90％置信区间以用于每种治疗与IM纳洛酮的比较。这些90％CI是基于ln尺度针对最小二乘均值之间的差异通过90％置信区间的取幂获得的。结果在以下表10中示出，该表列出来自28名健康受试者的在单次鼻内给予和肌内注射之后纳洛酮的平均血浆PK参数(和％CV，在括号内)；并且在表11中示出，该表列出在12名女性与16名男性健康受试者之间的相同PK参数分离。表10.表11.在以上表中，披露了指示中值(范围)的符号a，并且披露了指示调和平均值的符号b。另外的探索性分析可以包括：1)出于剂量线性目的，对于单次给予和两个剂量给予(在每个鼻孔中一次)两者，在20mg/mL配制品治疗与40mg/mL配制品之间剂量校正的AUC和Cmax的90％CI；2)针对来自20mg/mL配制品的一次0.1mL喷雾(在一个鼻孔中)对比两次0.1mL喷雾(在每个鼻孔中一次喷雾)的几何比率针对剂量调整的90％CI；以及3)针对来自40mg/mL配制品的一次0.1mL喷雾(在一个鼻孔中)对比两次0.1mL喷雾(在每个鼻孔中一次喷雾)的几何比率针对剂量调整的90％CI；使用监管活动医学词典(MedDRA)优选条款的最新版本对AE进行编码，并且通过系统、器官、类别(SOC)指定进行分组。对于5个研究期将提供单独的总结：在给予研究药物的每个剂量之后直到研究药物的下一个剂量的时间或门诊出院。提供每个单独AE的列表，包括起始日期、终止日期、严重程度、关系、结果以及持续时间。结果在以下表12和表13中示出。表12示出在经鼻治疗组中观察到的与鼻刺激–红斑、水肿、其他以及总计–相关的事件。鼻刺激似乎不与所给予的纳洛酮的剂量正相关。表12.治疗红斑水肿其他总计2mg(20mg/mL，一次喷雾)42174mg(20mg/mL，两次喷雾)10014mg(40mg/mL，一次喷雾)12038mg(40mg/mL，两次喷雾)0101表1e示出与经鼻抑或肌内给予相关的另外事件。总体上，几乎没有报道不良事件。表13.0.4mg肌内剂量眩晕1头痛1恶心12mg(20mg/mL，一次喷雾)鼻痛18mg(40mg/mL，两次喷雾)头痛1另外，在纳洛酮给予之后，生命体征、ECG和临床实验室参数未揭示任何临床上值得注意的变化。不存在QTcF延长的迹象。实例3：纳洛酮鼻用喷雾配制品和稳定性。纳洛酮已被配制为一次性鲁尔喷射(Luer-Jet)鲁尔锁定(Luer-lock)预填充注射器和鼻喷雾器试剂盒产品，其包含1mg/ml盐酸纳洛酮作为活性剂，8.35mg/mlNaCl作为等渗剂，HCl适量达到目标pH，并且纯化水适量达到2.0ml。苯扎氯铵可以作为防腐剂添加并且支持多剂量产品的稳定性。虽然是功能性的，但这类注射器可能不难由未经训练的个人使用且递送大体积的溶液。10mg/ml配制品的实例在以下表14中给出。表14成分每单位的量功能盐酸纳洛酮10mg/ml活性成分氯化钠7.4mg/ml等渗剂盐酸适量至目标pH酸化剂苯扎氯铵0.1mg/ml防腐剂纯化水适量溶剂文献数据表明，纳洛酮是对环境因素如空气、光和某些小瓶中的颜色敏感的，这可能诱导降解的风险。因此将依地酸二钠添加至上述配制品中。将包含盐酸纳洛酮(10mg/mL)的药用组合物在25℃和60％相对湿度下储存在用黑色柱塞塞住的直立透明玻璃小瓶(200μL)中。小瓶是裸的(批次1)抑或安装在菲弗BiDose装置中(批次2)。除了盐酸纳洛酮，这些药用组合物进一步包含水、苯扎氯铵和依地酸二钠。将这些小瓶在第0、3、6、9、以及12个月时针对纳洛酮含量进行测定。从在以下表15中报道为标示量的百分比的研究结果显而易见，这些药用组合物对于在25℃和60％相对湿度下至少9-12个月是储存稳定的。表1520mg/ml和40mg/ml配制品的实例在以下表16中给出，连同作为总配制品的一部分的所允许差异化的实例。表16以上盐酸纳洛酮鼻用喷雾是水溶液，该水溶液可呈现于用氯丁基橡胶塞封闭的I型玻璃小瓶中，该小瓶进而被安装到单剂量鼻喷雾装置(如阿普塔UDS液体UnitDose量装置)中。该溶液应当是澄清的和无色的或稍微黄色的液体。在某些实施例中，该装置是递送含有计量剂量的活性成分的喷雾的不加压分配器。在某些实施例中，每个递送的剂量包含100μl。将包含盐酸纳洛酮的药用组合物(20或40mg/mL)针对在室温/光照条件、室温/黑暗条件下和25℃/60％RH(保护避免光照)中的稳定性进行测试。将它针对pH、纯度和杂质在初始时间点、2个月和10个月时进行测试。结果在表17中给出。表17其他实施例提供以上列出的详细说明以帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，在此描述和要求保护的披露不限于在此披露的特定实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本披露几个方面的说明。任何等价的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了在此示出并且描述的那些，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这不偏离本发明的精神或范围。这样的实施例也旨在落入所附权利要求的范围内。当前第1页1 2 3