本发明涉及通常用作针对犬心丝虫(Dirofilaria immitis)的试剂的化合物及其盐。本发明还涉及包括向需要治疗的动物施用所述化合物及其盐的治疗方法。
发明背景
心丝虫(Heartworm)感染由丝虫生物体犬心丝虫引起。至少70种蚊子可以充当中间宿主；伊蚊属(Aedes)、按蚊属(Anopheles)和库蚊属(Culex)是最常见的充当载体的属。在许多野生和伴侣动物物种中可能存在显性感染(patent infection)。野生动物库包括狼、土狼、狐狸、加利福尼亚灰海豹、海狮和浣熊。在伴侣动物中，心丝虫感染主要在狗中诊断到，而在猫和雪貂中较不常诊断到。在大多数具有温带、亚热带或热带气候的国家，包括美国、加拿大、澳大利亚、拉丁美洲和南欧，已报道了心丝虫病。在伴侣动物中，在室外安置的狗和猫中感染风险最大，但任何室内或室外的狗或猫都能够被感染。
当以受感染的宿主为食时，蚊子载体物种获得微丝蚴(新生幼虫阶段)。一旦被蚊子摄入，发生微丝蚴发育进入第一幼虫阶段(L1)。然后，根据环境温度，它们在1至4周内在蚊子内主动蜕皮进入第二幼虫阶段(L2)且再次蜕皮进入感染性第三阶段(L3)。当成熟时，感染性幼虫迁移至蚊子的唇。当蚊子进食时，感染性幼虫通过唇尖端连同少量血淋巴喷至宿主的皮肤上。幼虫迁移至咬伤处中，开始其生命周期的哺乳动物部分。在犬科动物和其他易感宿主中，感染性幼虫(L3)在3至12天内蜕皮进入第四阶段(L4)。在皮下组织、腹部和胸部停留约2个月之后，L4幼虫在第50至70天经历其最终蜕皮成为幼成虫(young adult)，在初始感染后约70至120天到达心脏和肺动脉。
唯一可用的杀心丝虫成虫剂是美拉索明二盐酸盐，其可有效针对两种性别的成熟(成虫)和未成熟的心丝虫。可用大环内酯类预防药物预防心丝虫感染。由于潜在的严重后果，建议全年预防，而不论动物的居住状态(housing status)。大环内酯类预防剂伊维菌素、美贝霉素肟、莫昔菌素和塞拉菌素的制剂处方对于所有品种的狗均是安全和有效的。伊维菌素/双羟萘酸噻嘧啶(钩虫和蛔虫)和美贝霉素(钩虫、蛔虫和鞭虫)也提供对肠线虫的控制。在批准的剂量下，美贝霉素快速杀死微丝蚴，而面对高微丝蚴浓度，可发生休克反应。因此，不应当在无密切监测下施用美贝霉素作为具有大量微丝蚴的狗的预防剂。用于猫的伊维菌素以24μg/kg，PO，每月一次是安全和有效的。塞拉菌素制剂和吡虫啉/莫昔菌素的组合的制剂被注明用于狗和猫。
特别是由于针对现有药物的抗性的可能性，需要不断寻找针对犬心丝虫(其包括该生物体的任何非成体动物阶段)有活性的新药物，所述药物可以用于治疗犬心丝虫的感染(所述治疗可以通过预防感染或治疗性地减少感染)。
发明概述
简言之，本发明涉及通常可用于治疗犬心丝虫(Dirofilaria immitis)的感染的化合物(及其盐)。所述化合物在结构上对应于式I：
在式(I)中，X1选自C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、环己基、苯基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基、5-元杂芳基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基。所述C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基和5-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。
X2选自键、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述 -NH-任选地被烷基取代，且所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；
X3是连接基，其中所述连接基是烃，其中所述连接基包含一个或多个氮原子，且所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烷氧基和氧代，所述连接基包含至少一条3至6个原子的链，其将X2连接至X4，其中所述链原子中的1至2个是氮，且所述连接基不包含连接X2和X4的少于3个原子的链。
X4选自键、-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
X5选自键、-CH2-和碳环基，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
X6选自键、-CH2-和碳环基，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
X7选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-，其中所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基，且任何-NH-任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
X8选自哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代；
X4-X5-X6-X7不包含将X3连接至X8的少于3个原子的链。
X9选自键、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述-NH-任选地在可取代的位置被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
Z1选自N和CH，其中所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代，且所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代。
Z2选自N和CH，其中所述CH任选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH，其中所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基；且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中仅一个可以是N。
本发明还部分地涉及治疗动物疾病、特别是犬心丝虫(Dirofilaria immitis)的感染的方法。所述方法包括向所述动物施用至少一种本发明的化合物或盐。
本发明还部分地涉及试剂盒。所述试剂盒包括包装在容器(小瓶、袋、盒、小袋、注射器、泡罩等)中的至少一种本发明的化合物或盐。此外，所述试剂盒包括至少一种其它组分，诸如另一种成分(例如，赋形剂或活性成分，即适合于任何医疗用途的成分，优选抗蠕虫成分)、用于组合所述化合物或盐与另一成分的说明书和/或装置、用于施用所述化合物或盐的说明书和/或装置、和/或诊断工具。
应当注意，用于本发明的化合物还可以用于治疗由一种或多种选自以下的蠕虫引起的蠕虫感染：裸头绦虫属(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属(Dipylidium spp)；裂头缔虫属(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属(Echinococcus spp.)；蒙尼茨绦虫属(Moniezia spp.)；带绦虫属(Taenia spp.)；双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)；片吸虫属(Fasciola spp.)；同盘吸虫属(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属(Schistosoma spp.)；钩口线虫属(Ancylostoma spp.)；Anecator spp.；鸡蛔虫属(Ascaridia spp.)；蛔虫属(Ascaris spp.)；布鲁丝虫属(Brugia spp.)；仰口线虫属(Bunostomum spp.)；毛细线虫属(Capillaria spp.)；夏氏线虫属(Chabertia spp.)；古柏线虫(Cooperia spp.)；杯口属(Cyathostomum spp.)；杯环属(Cylicocyclus spp.)；双冠属(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属(Craterostomum spp.)；网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)；心丝虫属(Dirofilaria spp.)；龙线虫属(Dracunculus spp.)；蛲虫属(Enterobius spp.)；类丝虫属(Filaroides spp.)；丽线虫属(Habronema spp.)；血矛线虫属(Haemonchus spp.)；异刺线虫属(Heterakis spp.)；猪圆形线虫属(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属(Necator spp.)；细颈线虫属(Nematodirus spp.)；一钩虫属(Nippostrongylus spp.)；结节线虫属(Oesophagostomum spp.)；盘尾属(Onchocercaspp.)；胃线虫属(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属(Oxyuris spp.)；副蛔虫属(Parascarisspp.)；冠线虫属(Stephanurus spp.)；圆线虫属(Strongylus spp.)；比翼线虫属(Syngamus spp.)；弓蛔虫属(Toxocara spp.)；类圆线虫属(Strongyloides spp.)；背带线虫属(Teladorsagia spp.)；弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)；毛线虫属(Trichinellaspp.)；鞭虫属(Trichuris spp.)；毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属(Triodontophorous spp.)；钩虫属(Uncinaria spp.)和吴策线虫属(Wuchereria spp.)。
申请人的发明的其它益处对于本领域技术人员而言通过阅读本说明书将是显而易见的。
优选实施方案的详述
本优选实施方案的详述仅旨在使本领域其他技术人员熟悉申请人的发明、其原理及其实际应用，使得本领域其他技术人员可以以其多种形式来调整和应用本发明，如同它们可能最适合于特定用途的要求。该详述及其具体实施方案，尽管指示本发明的优选实施方案，但仅仅旨在用于举例说明的目的。因此，本发明不限于本说明书中描述的优选实施方案，并且可以进行各种修改。
I.用于本发明的化合物
用于本发明的化合物通常在结构上对应于式(I)：
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式(I)中的取代基定义如下：
A. X1的优选实施方案
X1选自C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、环己基、苯基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基、5-元杂芳基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基。
所述C3-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、环戊基、5-元杂环烷基、5-元杂环烯基和5-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。
所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。
在一些实施方案中，所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基、6-元杂芳基任选地在邻位被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1是C3-C6-烷基。
在一些实施方案中，X1是C3-C4-烷基。
在一些实施方案中，X1是C3-烷基。在一些此类实施方案中，X1是异丙基。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是C4-烷基。在一些此类实施方案中，X1是丁基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是C3-C6-环烷基。在一些此类实施方案中，例如，X1是C6-环烷基(即，环己基)。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。所述苯基也任选地在邻位被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1是苯基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是被一个取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在邻位被一个取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在邻位被一个卤素取代基取代的苯基。在一些此类实施方案中，X1是在邻位被氯取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在间位被一个取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在间位被卤代烷基取代的苯基。在一些此类实施方案中，X1是在间位被三氟甲基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在其它此类实施方案中，X1是在间位被氯取代的苯基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在其它此类实施方案中，X1是在间位被卤代-C1-C6-烷氧基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是被氟-C1-烷氧基(即，-OCF3)取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在对位被一个取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在对位被卤代-C1-C6-烷基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被三氟甲基(即，-CF3)取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被C1-C6-烷基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被叔丁基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在其它此类实施方案中，X1是在对位被C3-烷基(即，丙基)取代的苯基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在又其它此类实施方案中，X1是在对位被C1-烷基(即，甲基)取代的苯基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在对位被卤素取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被氯取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在其它此类实施方案中，X1是在对位被氟取代的苯基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被C1-C6-烷氧基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被C2-烷氧基(即，乙氧基)取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被C1-烷氧基(即，甲氧基)取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在对位被氰基取代的苯基。在那些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在对位被芳基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被苯基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在对位被芳基氧基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被苯氧基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是在对位被芳基-C1-C6-烷氧基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是在对位被苯基甲氧基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是被C1-C6-烷氧基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是被C4-烷氧基(即，异丁基氧基)对位-取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被卤代-C1-C6-烷基-芳基-C1-C6-烷氧基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是被三氟-C1-烷基苯基-C1-烷氧基(即，三氟甲基苯基甲氧基)取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被两个取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在邻位和对位被取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在邻位和对位被两个独立地选择的卤素取代基取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是被两个氯取代基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
。
在其它此类实施方案中，例如，X1是被两个氟取代基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在又其它此类实施方案中，例如，X1是被邻位的氟和对位的氯取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在间位和对位被取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是在间位和对位被取代的苯基。在一些此类实施方案中，例如，X1是被两个氯取代基取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
。
在其它此类实施方案中，例如，X1是被两个独立地选择的C1-C6-烷氧基取代基取代的苯基。例如，X1是被两个C1-烷氧基取代基(即，甲氧基)取代的苯基。此类化合物被下式涵盖：
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在其它此类实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
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在又其它此类实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
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在一些实施方案中，X1是在两个间位均被取代的苯基。
在一些实施方案中，X1是被两个卤代-C1-C6-烷基取代基取代的苯基。例如，一些此类化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的5-元杂芳基：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。
在一些实施方案中，X1是任选地取代的噻二唑基，其任选地被卤代烷基取代基取代。在一些此类实施方案中，X1是被三氟甲基取代的噻二唑基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X1是任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的6-元杂芳基：卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫烷基和杂芳基烷基硫烷基取代基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基。所述环己基、苯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基、6-元杂芳基任选地在邻位被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X1是任选地取代的吡啶基。
在一些实施方案中，X1是2-吡啶基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被卤代烷基取代的2-吡啶基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是在对位被氯取代的2-吡啶基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是3-吡啶基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被卤代-C1-C6-烷基取代的3-吡啶基。在此类实施方案中，例如，所述化合物被下式涵盖：
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在一些实施方案中，X1是被C1-C6-烷氧基取代的3-吡啶基。在此类实施方案中，例如，所述化合物被下式涵盖：
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在又其它此类实施方案中，X1是4-吡啶基。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
B. X2的优选实施方案
X2选自键、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。此处，所述-NH-任选地被烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中，X2选自键、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。此处，所述-NH-任选地被C1-C6-烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X2是单键。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是-O-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–C(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–C(S)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是-NH-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是-S-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–S(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–S(O)2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–C(O)-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2-C(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–O-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2-O-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：.
。
在一些实施方案中，X2是–NH-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2NH-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–S-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2-S-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–S(O)-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2-S(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–S(O)2-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X2是–CH2-S(O)2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
C. X3的优选实施方案
X3是连接基。所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、卤素、羟基、烷基和烷氧基。所述连接基包含至少一条3至6个原子的链，其将X2桥接至X4。所述链原子中的1至2个是氮。所述连接基没有桥接X2和X4的少于3个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、卤素、烷基和烷氧基。所述连接基包含至少一条3至5个原子的链，其将X2桥接至X4。所述链原子中的1至2个是氮。所述连接基没有桥接X2和X4的少于3个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个或多个碳任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：氧代、卤素、羟基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个或多个碳任选地被氧代取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了：(a)所述连接基包含一个或多个氮原子，且(b)所述烃中的一个碳被氧代取代。
在一些实施方案中，所述连接基是烃基，除了包含一个或多个氮原子。
在一些实施方案中，所述连接基包含不多于一个氮原子。
在其它实施方案中，所述连接基包含不多于且不少于两个氮原子。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条3至6个原子的链，其将X2桥接至X4。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条3原子链，其将X2桥接至X4。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条4原子链，其将X2桥接至X4。在一些此类实施方案中，所述连接基没有将X2桥接至X4的少于4个原子的链。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条5原子链，其将X2桥接至X4。在一些此类实施方案中，所述连接基没有将X2桥接至X4的少于5个原子的链。
在一些实施方案中，X3选自表I中所示的连接基：
表I
X3连接基的实例
任何此类基团均任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在一些实施方案中，X3选自：
。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条3原子链，其将X2桥接至X4。为了举例说明，以下是例举此类连接基的来自表I的一些结构：
。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条4原子链，其将X2桥接至X4。为了举例说明，以下是例举此类连接基的来自表I的一些结构：
。
在一些实施方案中，所述连接基包含至少一条5原子链，其将X2桥接至X4。为了举例说明，以下是例举此类连接基的来自表I的一些结构：
。
在一些实施方案中，表I中的结构不被任何C1-C6-烷基或氧代取代。
在一些实施方案中，X3不包含环。在一些此类实施方案中，X6是选自以下的连接基：
。
任何此类基团均任选地被独立地选自C1-C6-烷基和氧代的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，X3是表I中的单环或双环结构之一。所述环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在一些实施方案中，X3是表I中的4-至7-元单环结构之一。所述环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在一些实施方案中，X3是表I中的4-至7-元单环结构之一。所述环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代。
在一些实施方案中，X3是表I中的4-至7-元单环结构之一。所述环任选地被独立地选自C1-C6-烷基和氧代的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，X3是：
。
在那些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X3是：
。
在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X3是：
。
在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X3是：
。
在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X3是：
。
在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X3是：
。
在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，所述连接基中的一个或多个碳原子被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基。
在一些实施方案中，所述连接基中的一个或多个碳原子被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代。
在一些实施方案中，X3是表I中的单环或双环结构之一，且所述环结构中的一个或两个环原子被独立地选自甲基和氧代的取代基取代。为了举例说明，在一些实施方案中，环原子被氧代取代基取代。在此类情况下，所述连接基可以是，例如：
。
在其它实施方案中，例如，一个或两个环原子被甲基取代。为了举例说明，在此类情况下，所述连接基可以是，例如：
。
为了进一步举例说明，所述连接基或者可以是，例如：
。
D.X4的优选实施方案
X4选自键、–CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
在一些实施方案中，X4选自键、-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C3-C6-碳环基。
在一些实施方案中，X4选自键、-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C3-C6-环烷基。
在一些实施方案中，X4是单键。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X4是–CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X4是–O-。在那些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X4是–C(S)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X4是–C(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X4是–S(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X4是–S(O)2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
E.X5的优选实施方案
X5选自键、-CH2-和碳环基。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
在一些实施方案中，X5选自键、-CH2-和碳环基。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C1-C6-碳环基。
X5选自键和-CH2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
在一些实施方案中，X5选自键和-CH2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C1-C6-碳环基。
在一些实施方案中，X5是单键。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X5是-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X5是被最多达两个独立地选择的C1-C6-烷基取代的-CH2-。例如，在一些实施方案中，X5是被C1-烷基(即，甲基)取代的-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在其它实施方案中，X5是被两个C1-烷基(即，甲基)基团取代的-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X5是碳环基。例如，在一些此类实施方案中，X5是C6-环烷基(例如，环己基)。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
F.X6的优选实施方案
X6选自键、-CH2-和碳环基。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
在一些实施方案中，X6选自键、-CH2-和碳环基。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C1-C6-碳环基。
X6选自键和-CH2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。
在一些实施方案中，X6选自键和-CH2-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C1-C6-碳环基。
在一些实施方案中，X6是单键。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X6是-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X6是被最多达两个独立地选择的C1-C6-烷基取代的-CH2-。例如，在一些实施方案中，X6是被C1-烷基(即，甲基)取代的-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在其它实施方案中，X5是被两个C1-烷基(即，甲基)基团取代的-CH2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X6是碳环基。例如，在一些此类实施方案中，X6是C6-环烷基(例如，环己基)。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
G.X7的优选实施方案
X7选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-和-NH-C(S)-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：烷基、烯基和碳环基。所述-NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X7选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-和-NH-C(S)-。所述-CH2-任选地被独立地选自以下的最多达两个取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C3-C6-碳环基。所述-NH-任选地被选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X7是–CH2-。在一些此类实施方案中，例如，X7是–CH2-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–O-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–C(O)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–C(S)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–S-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–S(O)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–S(O)2-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–NH-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是被C1-C6-烷基取代的–NH-。在一些此类实施方案中，X7是被C1-烷基(即，甲基)取代的–NH-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–C(O)-NH-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–C(S)-NH-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–NH-C(O)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是被甲基取代的–NH-C(O)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是–NH-C(S)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X7是被甲基取代的–NH-C(S)-。在这些实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
H.X4、X5、X6和X7的优选实施方案
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物在结构上对应于下式：
。
I.X8的优选实施方案
X8选自哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。所述哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中，X8是哌啶基或吡咯烷基。所述哌啶基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中，X8是哌啶基或吡咯烷基。所述哌啶基或吡咯烷基任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，X8是任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6-烷基取代的哌啶基。为了举例说明，在一些此类实施方案中，X8是哌啶基。在一些此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
在其它此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X8是任选地被一个或多个独立地选择的C1-C6-烷基取代的哌啶基。为了举例说明，在一些此类实施方案中，X8是哌啶基。在一些此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X8是任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代的吡咯烷基。为了举例说明，在一些此类实施方案中，X8是吡咯烷基。在一些此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X8是任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代的哌嗪基。为了举例说明，在一些此类实施方案中，X8是哌嗪基。在一些此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X8是任选地被一个或多个独立地选择的烷基取代的高哌嗪基。为了举例说明，在一些此类实施方案中，X8是高哌嗪基。在一些此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
J.X9的优选实施方案
X9选自键、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，优选地-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此处，所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基。任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X9选自键、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，优选地-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此处，所述-NH-任选地被选自以下的取代基取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基。任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些实施方案中，X9不同于键。
在一些实施方案中，X9是任选地被选自以下的取代基取代的-NH-：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基C1-C6-烷基、C3-C6-碳环基和C3-C6-碳环基-C1-C6-烷基。任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。为了举例说明，在一些此类实施方案中，X1是-NH-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在其它此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，例如，X9是单键。此处，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X9是-O-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X9是–C(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X9是–S-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X9是–S(O)-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，X9是–S(O)2-。在此类实施方案中，所述化合物被下式涵盖：
。
K.Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的优选实施方案
Z1选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代。所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代。
在一些实施方案中，Z1选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6- C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基硫烷基、杂芳基亚磺酰基和杂芳基磺酰基任选地被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或多个取代基取代。所述氨基磺酰基任选地被最多达两个独立地选择的C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，Z1是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是任选地取代的CH。在一些此类实施方案中，例如，Z1是CH。此类化合物被以下结构涵盖：
在其它实施方案中，Z1是被选自以下的取代基取代的CH：烷基磺酰基、烷氧基、氰基、卤代烷基、卤素、硝基、卤代芳基磺酰基、卤代烷基硫烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、5-元杂芳基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基和二烷基氨基磺酰基，其中所述5-元杂芳基任选地被C1-C6-烷基取代。
在一些实施方案中，Z1是被吸电子取代基取代的CH。此类取代基包括，例如，卤素、硝基、氰基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和二烷基氨基磺酰基。
在一些实施方案中，Z1是被卤素取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被氯取代的CH。这些化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被硝基取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被氰基取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被三氟-C1-烷基(即，三氟甲基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被C1-C6-烷氧基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被C1-烷氧基(即，甲氧基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被C1-烷基硫烷基(即，甲基亚磺酰基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷氧基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被氟-C1-烷氧基取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被卤代-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被氟-C1-烷基硫烷基取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被C1-C6-烷基亚磺酰基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被C1-烷基亚磺酰基(即，甲基亚磺酰基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被C1-C6-烷基磺酰基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被C1-烷基磺酰基(即，甲基磺酰基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被二-C1-C6- 烷基氨基磺酰基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被二-C1-烷基氨基磺酰基 (即，二甲基氨基磺酰基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被卤代芳基磺酰基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被4-氟-苯基-磺酰基取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被C1-C6-烷氧基羰基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被C2-烷氧基羰基(即，乙氧基羰基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1是被杂芳基取代的CH，所述杂芳基任选地被C1-C6-烷基取代。例如，在一些此类实施方案中，Z1是被甲基四唑基取代的CH。且被以下结构涵盖：
。
Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基。
在一些实施方案中，Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代- C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-硫烷基。
在一些实施方案中，Z2选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代- C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-硫烷基。
在一些实施方案中，Z2是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被选自以下的取代基取代的CH：氰基、卤素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基。在一些此类实施方案中，例如，Z2是CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被卤代-C1-C6-烷基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z2是被氟-C1- C6-烷基取代的CH。为了举例说明，Z2可以是，例如，被三氟甲基取代的CH，使得所述化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被氰基取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被卤素取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z2是被氯取代的CH。这些化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被C1-C6-烷基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z2是被C1-烷基(即，甲基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被C1-C6-烷氧基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z2是被C4-烷氧基(例如，异丁氧基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在其它此类实施方案中，Z2是被C2-烷氧基(例如，乙氧基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在又其它此类实施方案中，Z2是被C1-烷氧基(例如，甲氧基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2是被卤代-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。例如，在一些此类实施方案中，Z2是被氟-C1-C6-烷基硫烷基(例如，三氟甲基硫烷基)取代的CH。此类化合物被以下结构涵盖：
。
Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷基硫烷基。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5各自独立地选自N和CH。所述CH任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷基硫烷基。
在一些实施方案中，Z3是卤代-C1-C6-烷基。例如，在一些此类实施方案中，Z3是三氟甲基。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2、Z3、Z4和Z5各自是CH。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1、Z3、Z4和Z5各自是CH。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2、 Z4和Z5各自是CH。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2、Z4和Z5各自是CH且Z3是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z3、Z4和Z5各自是CH且Z1是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z1、Z3和Z4各自是CH且Z2是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2、Z4和Z5各自是CH且Z5是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
在一些实施方案中，Z2和Z4各自是CH且Z3是N。此类实施方案被以下结构涵盖：
。
L.Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的优选实施方案
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5无一是N。在一些此类实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5与它们所键合的原子一起形成6-元环，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中仅一个是取代的CH。表II显示此类基团的实例。
表II
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的实例
在其它此类实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中仅两个是取代的CH。表III显示此类基团的实例：
表III
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的实例
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中至少一个是N。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的两个各自是N。在其它实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中仅一个是N。表IV显示此类基团的实例。
表IV
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的实例
M.各个特定优选实施方案的实例
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和烷基，其中：
所述5-元杂芳基被卤代烷基取代；
所述苯基和6-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、苯基烷氧基、芳基、氰基和苯氧基，其中：
所述苯基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且
X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；
X3选自
。
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键、-CH2-和环烷基，其中所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；
X8选自哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素和烷基；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基；
Z3、Z4和Z5 独立地选自N和CH。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和烷基，其中：
所述5-元杂芳基被卤代烷基取代；
所述苯基和6-元杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤代烷基、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、苯基烷氧基、芳基、氰基和苯氧基，其中：
所述苯基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且
X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；
X3选自
。
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键、-CH2-和环烷基，其中所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；
X8是哌啶基或吡咯烷基；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素和烷基；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基；
Z3、Z4和Z5 独立地选自N和CH。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在一些此类实施方案中，
所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些此类实施方案中，
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X4、X5、X6中至少一个不同于键和-CH2-，或X7不同于-CH2-。
在一些此类实施方案中，
X4、X5、X6中至少一个不同于键和-CH2-，或X7不同于-CH2-，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：
所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、烷氧基、芳基烷氧基、芳基、氰基和芳基氧基，其中：
所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；
所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且
所述苯基任选地在邻位被一个或两个独立地选择的卤素取代；
X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键、-CH2-和环烷基，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；
X8是哌啶基或吡咯烷基；
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；
Z3和Z4 独立地选自N和CH；且
Z5是CH。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：
所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、烷氧基、芳基烷氧基、芳基、氰基和芳基氧基，其中：
所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；
所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且
所述苯基任选地在邻位被一个或两个独立地选择的卤素取代；
X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键、-CH2-和环烷基，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；
X8是哌啶基或吡咯烷基；
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；
Z3和Z4 独立地选自N和CH；且
Z5是CH，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、吡啶基和噻二唑基，其被以下取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基、苯基氧基、卤代苯基氧基、苄基氧基和卤代苄基氧基，优选地(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基，
X2是键，
X3是哌嗪基，
X4是-CH2-，
X5选自是-CH2-和-CH(C1-C6)烷基，
X6选自-CH2-和键，
X7是CO或CS，
X8是哌啶基，
X9是NH或S，优选地NH，
Z1选自C-NO2、C-CN、C-S-(C1-C6)烷基和C-S-(C1-C6)卤代烷基，优选地C-NO2或C-CN，
Z2是C-CF3或CH，
Z3是CH或N，
Z4是CH，且
Z5是CH。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、吡啶基和噻二唑基，其被以下取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基、苯基氧基、卤代苯基氧基、苄基氧基和卤代苄基氧基，优选地(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基，
X2是键，
X3是哌嗪基，
X4是-CH2-，
X5选自是-CH2-和-CH(C1-C6)烷基，
X6选自-CH2-和键，
X7是CO或CS，
X8是哌啶基，
X9是NH或S，优选地NH，
Z1选自C-NO2、C-CN、C-S-(C1-C6)烷基和C-S-(C1-C6)卤代烷基，优选地C-NO2或C-CN，
Z2是C-CF3或CH，
Z3是CH或N，
Z4是CH，且
Z5是CH，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
在一些此类实施方案中，
所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代。
在一些此类实施方案中，
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X4、X5、X6中至少一个不同于键和-CH2-，或X7不同于-CH2-。
在一些此类实施方案中，
X4、X5、X6中至少一个不同于键和-CH2-，或X7不同于-CH2-，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：
所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、烷氧基、芳基烷氧基、芳基、氰基和芳基氧基，其中：
所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；
所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且
所述苯基任选地在邻位被一个或两个独立地选择的卤素取代；
X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键、-CH2-和环烷基，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；
Z3和Z4 独立地选自N和CH；且
Z5是CH。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基、6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：
所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、烷氧基、芳基烷氧基、芳基、氰基和芳基氧基，其中：
所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；
所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；且
所述苯基任选地在邻位被一个或两个独立地选择的卤素取代；
X2选自键、-CH2-O-、-C(O)-、-N(H)-和-C(S)-；
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键、-CH2-和环烷基，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、–S(O)2-和-C(O)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-和-NH-C(S)-任选地被烷基取代；
X9选自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-，其中所述–NH-任选地被选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳环基和碳环基烷基，其中任何此类取代基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、氨基磺酰基和烷氧基羰基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、杂芳基和氨基磺酰基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素和烷基；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫烷基和卤代烷基硫烷基；
Z3和Z4 独立地选自N和CH；且
Z5是CH，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、吡啶基和噻二唑基，其被以下取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基、苯基氧基、卤代苯基氧基、苄基氧基和卤代苄基氧基，优选地(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基，
X2是键，
X3是哌嗪基，
X4是-CH2-，
X5选自-CH2-和-CH(C1-C6)烷基，
X6选自-CH2-和键，
X7是CO或CS，
X8是哌啶基，
X9是NH或S，优选地NH，
Z1选自C-NO2、C-CN、C-S-(C1-C6)烷基和C-S-(C1-C6)卤代烷基，优选地C-NO2或C-CN，
Z2是C-CF3或CH，
Z3是CH或N，
Z4是CH，且
Z5是CH。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、吡啶基和噻二唑基，其被以下取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基、苯基氧基、卤代苯基氧基、苄基氧基和卤代苄基氧基，优选地(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷基氧基，
X2是键，
X3是哌嗪基，
X4是-CH2-，
X5选自-CH2-和-CH(C1-C6)烷基，
X6选自-CH2-和键，
X7是CO或CS，
X8是哌啶基，
X9是NH或S，优选地NH，
Z1选自C-NO2、C-CN、C-S-(C1-C6)烷基和C-S-(C1-C6)卤代烷基，优选地C-NO2或C-CN，
Z2是C-CF3或CH，
Z3是CH或N，
Z4是CH，且
Z5是CH，且所述化合物不具有镜面对称平面。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：
所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、芳基氧基、烷氧基、芳基烷氧基和氰基，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；
所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；
所述苯基任选地在邻位被一个或多个卤素取代；且
X2选自键、-C(O)-和-CH2-O-；
X3选自
。
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键和-CH2-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、S(O)2和-C(S)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-任选地被烷基取代；
X8选自
X9选自键、-NH-和–O-；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和5-元杂芳基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和5-元杂芳基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基；且
Z3和Z4独立地选自N和CH。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在一些此类实施方案中，
X1选自苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基和C3-C6-烷基，其中：
所述5-元杂芳基任选地被一个或多个烷基取代，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代，
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、卤素、芳基氧基、烷氧基、芳基烷氧基和氰基，其中：
所述烷基任选地被一个或多个独立地选择的卤素取代；
所述芳基烷氧基任选地被一个或多个卤代烷基取代；
所述苯基任选地在邻位被一个或多个卤素取代；且
X2选自键、-C(O)-和-CH2-O-；
X3选自
X4选自键、-CH2-、-O-和–C(O)-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代基取代；
X5选自键和-CH2-；
X6选自键和-CH2-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代基取代；
X7选自-C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、S(O)2和-C(S)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-任选地被烷基取代；
X8选自
X9选自键、-NH-和–O-；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和5-元杂芳基，其中：
所述烷基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和5-元杂芳基任选地被独立地选自卤素和烷基的一个或多个取代基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷基硫烷基；且
Z3和Z4独立地选自N和CH。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐对应于选自以下的结构：
和
X1选自苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中：
所述5-元杂芳基被三氟甲基取代；
所述苯基和6-元杂芳基任选地在间位和对位被选自以下的一个或多个取代基取代：烷基、三氟甲基、卤素、苯氧基、烷氧基和三氟甲基苯基烷氧基，其中：
X2选自键和-CH2-O-；
X3是选自以下的连接基：
X5选自键和-CH2-；
X6选自键和 -CH2-，其中：
所述-CH2-任选地被最多达两个独立地选择的烷基取代基取代；
X7选自of -C(O)-、-C(S)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-和-C(S)-NH-，其中：
所述-NH-C(O)-任选地被烷基取代；
X9选自键、-NH-和–O-；
Z1选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基硫烷基、三氟甲基硫烷基、烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯基磺酰基和5-元-杂芳基，其中：
所述5-元-杂芳基任选地被C1-C3-烷基取代；
Z2选自N和CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：烷基、卤素、氰基、烷氧基、三氟甲基和三氟甲基硫烷基；且
Z3和Z4独立地选自N和CH。
这些实施方案涵盖的化合物包括，例如：
。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐对应于选自以下的结构：
和
X1选自苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中：
所述5-元杂芳基被三氟甲基取代；
所述苯基和6-元杂芳基任选地在对位被选自以下的取代基取代：C1-C4-烷基、三氟甲基和三氟苯基-C1-C3-烷氧基；
X3是选自以下的连接基：
X5选自键和-CH2-；
X6是-CH2-，其任选地被C1-C3-烷基取代；
X7选自-C(O)- 、-C(S)、-C(O)-NH-和-C(S)-NH-；
X9选自-NH-和–O-；
Z1是CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：硝基、氰基、烷基、烷基硫烷基和烷基磺酰基，其中：
所述烷基和烷基硫烷基任选地被一个或多个卤素取代；
Z2是CH，其中：
所述CH任选地被选自以下的取代基取代：三氟甲基和C1-C3-烷氧基；且
Z3和Z4 独立地选自N和CH。
这些实施方案涵盖的化合物包括，例如：
。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐在结构上对应于：
其中
X9选自-NH-和–O-。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐在结构上对应于：
。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐在结构上对应于：
X1选自苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，其中：
所述5-元杂芳基被三氟甲基取代；
所述苯基和6-元杂芳基在对位被三氟甲基取代；
X3是选自以下的连接基：
X5选自键和-CH2-；
X6是-CH2-，其任选地被C1-C3-烷基取代；
X7选自-C(O)-和-C(S)；且
Z1是任选地被选自硝基和氰基的取代基取代的CH。
这些实施方案涵盖的化合物包括，例如：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的其它一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的其它此类实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物被定义为在结构上对应于下式：
。
在其它实施方案中，所述化合物选自：
。
在其它实施方案中，所述化合物选自：
。
N.异构体
在一些实施方案中，用于本发明的化合物可以具有两种或更多种构象或几何结构。例如，以下化合物可以具有顺式或反式构型：
。
在一些实施方案中，所述化合物具有反式构型，使得所述化合物被下式涵盖：
。
在其它实施方案中，所述化合物具有顺式构型，使得所述化合物被下式涵盖：
。
除非另有说明，不指示特定构象的化合物结构旨在涵盖化合物的所有可能的构象异构体的组合物，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。
在一些实施方案中，用于本发明的化合物是手性化合物。例如，以下化合物可以具有R或S构型：
。
在一些实施方案中，该化合物是一种对映异构体，使得所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，该化合物是另一种对映异构体，使得所述化合物被下式涵盖：
。
在一些实施方案中，用于本发明的化合物是非手性化合物。
除非另有说明，不指示特定对映异构体的手性化合物结构旨在涵盖所述化合物的所有可能的对映异构体、非对映异构体和立体异构体的组合物，以及包含少于所有可能的对映异构体、非对映异构体和立体异构体的组合物，包括外消旋混合物。
II.用于本发明的化合物的盐
上述化合物的盐可能由于一种或多种所述盐的物理特性而是有利的，所述物理特性诸如在不同温度和湿度下的药物稳定性；结晶特性；和/或在水、油或其它溶剂中期望的溶解性。在一些情况下，盐可以用作化合物的分离、纯化和/或拆分的助剂。酸和碱的盐通常可以通过例如使用本领域中各种已知的方法分别将化合物与酸或碱混合而形成。在所述化合物的盐旨在出于治疗益处而在体内(即，向动物)施用的程度上，所述盐优选是药学上可接受的。
通常，可以通过使游离碱化合物与大约化学计量的量的无机或有机酸反应来制备酸加成盐。用于制备药学上可接受的盐的通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。用于制备药学上可接受的盐的通常合适的有机酸的实例通常包括例如脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸。通常合适的有机酸的具体实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、烷基磺酸(例如，乙磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在一些此类实施方案中，例如，所述盐包含三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。在其它实施方案中，所述盐包括盐酸盐。
通常，可以通过使游离酸化合物与大约化学计量的量的无机或有机碱反应来制备碱加成盐。碱加成盐的实例可以包括，例如，金属盐和有机盐。金属盐例如包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属盐(IIa族)盐和其它生理学上可接受的金属盐。此类盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。例如，可以将游离酸化合物与氢氧化钠混合来形成此类碱加成盐。有机盐可以由胺类，诸如三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂诸如C1-C6-烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等。
III.使用本发明的化合物和盐的治疗方法
根据本发明，已经发现所述化合物及其盐对于治疗犬心丝虫的感染特别有用。预期本发明的化合物和盐可用于治疗一系列动物，特别是哺乳动物，例如野生动物诸如狼、土狼、狐狸和浣熊以及伴侣动物诸如狗、猫和雪貂。
可以口服施用本发明的化合物和盐。例如，可以将所述化合物或盐直接或作为预混合物的部分加入预期的接受者饲料中。作为另一种选择，可以将所述化合物或盐作为例如单独的固体剂型(例如，片剂、硬或软胶囊、颗粒、粉末等)、糊剂或液体剂型(例如，溶液、悬浮液、糖浆剂等)施用。
剂型可以包含一种或多种合适的赋形剂。此类赋形剂通常包括例如甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土)、制粒和崩解剂(例如，玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(例如，明胶、阿拉伯胶或羧甲基纤维素)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。所述化合物可以与赋形剂预混合或作为分开的实体提供，例如，在施用部位混合(一般取决于赋形剂的类型、所需稳定性、运输要求、所需使用容易度等)。特定用途的固体分散体可以基于适于固体分散技术诸如热熔融挤出、喷雾干燥和顶部喷雾造粒的聚合物或接枝共聚物，例如聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和/或其组合的聚合物或接枝共聚物。所述聚合物可以充当根据本发明使用的活性化合物的载体。具体而言，将此类化合物(约5g)和适于固体分散技术的接枝共聚物诸如聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(约10g)的混合物均质化约20分钟。然后使用在约200℃下预热的挤出设备进行粉末混合物的挤出。然后将获得的挤出物冷却至室温；使用球磨机研磨成细粉约30分钟。最后分离约12g的粉末状挤出物。
液体组合物将通常包含溶剂，诸如例如二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二乙二醇单乙基酯、二甲基亚砜和乳酸乙酯中的一种或多种。所述溶剂优选具有足够的化学特性和量以使所述化合物或盐在正常储存条件下保持溶解。在一些情况下，可能希望所述组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂的存在可以例如允许所述组合物储存更长时间。所述组合物中的每种赋形剂优选均是药学上可接受的。
预期本发明的化合物和盐可以替代地经由非口服途径，诸如直肠、经由吸入(例如，经由雾或气雾剂)、经皮(例如，经由透皮贴剂)、胃肠外(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射等)来施用。
通常，本发明的组合物以向感染部位提供治疗有效量的化合物或盐的剂型施用。“治疗有效量”是足以预防、改善、抑制或根除靶病原体感染(其可以在病原体的任何阶段)(其等于“治疗靶病原体的感染”)的量。特别是对犬心丝虫而言，通过治疗感染，治疗(即预防、改善、抑制或治愈)心丝虫病，即由犬心丝虫感染引起的任何病症。通常，治疗有效量被定义为达到有效控制感染部位的靶病原体的浓度所需的量。感染部位的浓度优选至少等于靶病原体的化合物或其盐的MIC100水平(最小抑制浓度，即抑制100%靶病原体的运动性的浓度)。在化合物或盐与另一活性成分(例如，一种或多种其它抗蠕虫剂)一起施用的程度上，所述剂量优选包含所述化合物或盐的量，其与其它活性成分的量一起构成治疗有效量。
所述化合物或盐的单次施用可足以治疗犬心丝虫的感染。尽管此类单剂量通常是优选的，但考虑可以使用多剂量。当口服施用所述化合物或盐时，治疗感染的总剂量通常大于约0.01 mg/kg(即，每千克体重的化合物或盐的毫克数)。在一些此类实施方案中，总剂量为约0.01至约100 mg/kg、约0.01至约50 mg/kg、约0.1至约25 mg/kg或约1至约20 mg/kg。对于狗，例如，所述剂量通常为约1至约15 mg/kg、约8至约12 mg/kg或约10 mg/kg。相同的剂量范围可适用于其它施用途径。例如，在一些实施方案中，相同的剂量范围用于皮下施用。然而，在肠胃外、特别是静脉内施用所述化合物或盐的一些情况下，所需剂量可更低。例如，在一些此类实施方案中，所述剂量为约0.01至约50 mg/kg、约0.01至约15 mg/kg或约0.1至约10 mg/kg。对于狗，例如，合适的静脉内剂量可以是约0.01至约10 mg/kg、约0.1至约5 mg/kg或约1 mg/kg。
如果经由注射肠胃外施用所述化合物或盐，则剂型中化合物或盐的浓度优选足以在胃肠外施用可接受的体积内提供所需治疗有效量的化合物或盐。
影响优选剂量的因素可包括例如预期接受者的类型(例如，物种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动和状况；施用途径；药理学考虑，诸如施用的特定组合物的活性、效力、药代动力学和毒理学概况；以及所述化合物或盐是否作为活性成分组合的一部分施用。因此，所述化合物或盐的优选量可以变化，并且因此可以偏离上述典型剂量。确定此类剂量调整通常在本领域技术人员的技术范围内。
本发明还涉及可用于药物组合物的组合，其包含a)一种或多种根据本发明使用的化合物和b)一种或多种结构与组分a)不同的活性化合物。所述活性化合物b)优选为抗蠕虫化合物，更优选选自阿凡曼菌素类(例如，伊维菌素、塞拉菌素、多拉菌素、阿维菌素和依立诺克丁)；美贝霉素类(莫昔菌素和美贝霉素肟)；苯并咪唑前体(例如，苯硫氨酯、萘托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯咪唑和坎苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、对苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑类(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(甲噻嘧啶和噻嘧啶)，有机磷酸酯类(例如，敌百虫、哈乐松、敌敌畏和萘酞磷)；水杨酰苯胺类(例如，氯氰碘柳胺、羟氯柳苯胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基苯酚化合物(例如，硝羟碘苄腈和硝硫氰酯)；苯并二磺酰胺类(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉类(例如，吡喹酮和益扑西酮)；杂环化合物(例如，哌嗪、乙胺嗪、二氯酚和吩噻嗪)；砷化合物类(例如，硫乙胂胺、美拉沙胺和砷酸胺)；环八缩肽(例如，emodepside)；paraherquamides(例如，得曲恩特)；氨基-乙腈化合物(例如monepantel、AAD 1566)；和脒化合物(例如，阿米登太和三苯双脒)(包括所有药学上可接受的形式，诸如盐)。
在预期的组合疗法中，根据本发明使用的化合物可以在其它活性成分之前、同时和/或之后施用。此外，根据本发明使用的化合物可以在与其它活性成分相同的组合物中和/或与其它活性成分分开的组合物中施用。此外，根据本发明使用的化合物和其它活性成分可以经由相同和/或不同的施用途径施用。
实施例
以下实施例仅仅是说明性的，并且不以任何方式限于本公开的其余部分。
实施例1. 用于分析制备用于本发明的化合物的方案。
申请人制备了根据本发明使用的大量化合物。使用各种分析型高效液相色谱(“HPLC”)和质谱(“MS”)方案表征和验证身份和纯度。下面讨论这些方案。
系统I
在一些情况下，使用具有携带脱气器(G1379A)的二元泵(G1312A)、孔板取样器(G1367A)、柱温箱(G1316A)、二极管阵列检测器(G1315B)、携带ESI源的质量检测器(G1946D SL)和蒸发光检测器(Sedex 75)的HPLC/MSD 1100 (Agilent, Santa Clara, CA, USA)进行化合物分析。该系统使用四种不同的柱和检测方法：
方案I-A
用于该方案的柱是Zorbax SB-C18 (Agilent)，其具有4.6 mm直径、30 mm长度和3.5μm填料。该柱在30℃(环境温度)下操作。注射体积为5.0μL，流速为1.0 ml/min，且运行时间为8 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS (100-1000 m/z)，正离子；和ELSD (Sedex 75)。
方案I-B
用于该方案的柱是Atlantis dC18 (Waters, Milford, MA, USA)，其具有4.6 mm直径、50 mm长度和3μm填料。该柱在30℃下操作。注射体积为2.0μL，流速为1.0 ml/min，且运行时间为10 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS (100-1000 m/z)，正离子；和ELSD (Sedex 75)。
方案I-C
用于该方案的柱是Atlantis dC18，其具有4.6 mm直径、50 mm长度和3μm填料。该柱在30℃下操作。注射体积为2.0μL，流速为1.5 ml/min，且运行时间为6 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS (85-1000 m/z)，正离子；和ELSD (Sedex 75)。
方案I-D
用于该方案的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e，2 mm直径和50 mm长度。该柱在35℃下操作。注射体积为1.0μL，流速为1.2 mL/min，且运行时间为3.5 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于A和B的1:1混合物中。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS (100-1000 m/z)，正离子；和ELSD (Sedex 75)。
方案I-E
用于该方案的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e，2 mm直径和50 mm长度。该柱在35 ℃下操作。注射体积为1.0μL，流速为1.2 mL/min，且运行时间为3.5 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于A和B的1:1混合物中。检测方法为在210和254 nm的UV；ESI/MS (100-1000 m/z)，正离子；和ELSD (Sedex 75)。
系统II
在一些情况下，使用具有携带脱气器(G1379A)的二元泵(G1312A)、孔板取样器(G1367A)、柱温箱(G1316A)、二极管阵列检测器(G1315B)、携带APCI-源的质量检测器(G2445D SL)和蒸发光检测器(Alltech ELSD2000)的LC/MSD Trap 1100 (Agilent, Santa Clara, CA, USA)进行化合物分析。该系统使用三种不同的柱和检测方法：
方案II-A
用于该方案的柱是Zorbax SB-C18 (Agilent)，其具有4.6 mm直径、30 mm长度和3.5μm填料。该柱在30℃下操作。注射体积为5.0μL，流速为1.0 ml/min，且运行时间为8 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在210和254 nm的UV；和APCI/MS (80-1000 m/z)，正离子。
方案II-B
用于该方案的柱是XBridge C18 (Waters)，其具有4.6 mm直径、50 mm长度和2.5μm填料。该柱在40℃下操作。注射体积为2.0μL，流速为1.0 ml/min，且运行时间为10 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在254和210 nm的UV；和APCI/MS (100-1,500 m/z)，正离子。
方案II-C
用于该方案的柱是Atlantis dC18 (Waters)，其具有4.6 mm直径、150 mm长度和3μm填料。该柱在40℃下操作。注射体积为5.0μL，流速为1.0 ml/min，且运行时间为16 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在254和210 nm的UV；和APCI/MS (100-1000 m/z)，正离子。
方案II-D
用于该方案的柱是Atlantis dC18 (Waters)，其具有4.6 mm直径、50 mm长度和3μm填料。该柱在40℃下操作。注射体积为5.0μL，流速为1.0 ml/min，且运行时间为8 min(包括平衡)。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在254和210 nm的UV；和APCI/MS (100-1000 m/z)，正离子。
方案II-E
用于该方案的柱是Phenomenex (Gemini)，其具有4.6 mm直径、150 mm长度和5μm填料。该柱在35℃下操作。注射体积为1.0μL，流速为1.0 ml/min。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在320和220 nm的UV；和ESI/MS (100-800 m/z)，正负离子和负离子。
方案II-F
用于该方案的柱是Phenomenex (Gemini)，其具有4.6 mm直径、150 mm长度和5μm填料。该柱在35℃下操作。注射体积为1.0μL，流速为1.0 ml/min。使用具有以下梯度的两种洗脱液：
在分析前，将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。检测方法为在320和220 nm的UV；和ESI/MS (100-800 m/z)，正负离子和负离子。
示例化合物
在WO2010/115688中概括描述了用于本发明的化合物或其盐。WO2010/115688的实施例2至168(第120-223页)作为用于本发明的化合物以及其制备方法的实例并入本申请中。对于WO2010/115688的表II(第223-318页)中例举的实施例169至1036也是如此。
下文描述了用于本发明的化合物的额外实例。如下制备实施例1037：
将1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪(40 g; 162 mmol)、(2R)-3-溴-2-甲基-丙-1-醇(26.4 g; 166 mmol)和三乙胺 (45.3 mL; 325 mmol)溶解于乙醇 (350 mL)中，并将所得混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温之后，将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物溶解于二氯甲烷(300 mL)中，并用水(每次200 mL)洗涤两次。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过从乙醇-水混合物重结晶而纯化粗产物，以便在干燥后得到纯形式的所需产物(31 g; 97 mmol)。
将2M的草酰氯的二氯甲烷溶液(75 mL; 150 mmol)用二氯甲烷(200 mL)稀释并冷却至-75℃。加入二甲基亚砜(14.3 mL; 201 mmol)，随后加入(2S)-2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙-1-醇(31.5 g; 100 mmol)的二氯甲烷溶液(250 mL)。将反应混合物在-75℃下搅拌45分钟，然后使其达到室温。在室温下10分钟之后，加入水(500 mL)，将有机相分离，并用水(每次250mL)洗涤两次。经硫酸钠干燥之后，在减压下浓缩有机相，得到作为粗产物的所需醛(31 g; 100 mmol)，其原样用于下一步骤。
将(2S)-2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙醛(31.4 g; 99 mmol)悬浮于叔丁醇(480 mL)和水(120 mL)的混合物中。加入2-甲基-丁烯(348 g; 4.96 mol)，并将悬浮液在室温下搅拌，直至获得溶液。在5℃下将磷酸二氢钠(23.8 g; 199 mmol)加入溶液中，并以两等份加入亚氯酸钠(16.8 g; 149 mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2.5小时。过滤所得悬浮液，将沉淀物用水(每次100 mL)洗涤两次，并在50℃下在减压下干燥，以得到所需产物(20.5 g; 62 mmol)。
将(2S)-2-甲基-3-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基]丙酸(10 g; 30 mmol)悬浮于二氯甲烷(300 mL)中；加入O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(11.6 g; 30 mmol)和二异丙基乙胺(10.5 mL, 60 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(9.6 g; 33 mmol)，并将所得溶液搅拌4小时。然后将反应混合物依次用1 M NaOH水溶液、0.5 N HCl、水和盐水(每次250 mL)洗涤。将有机相浓缩，以得到作为粗品的所需产物。从二氯甲烷和正戊烷的混合物沉淀，得到作为纯形式的所需产物(14.6 g; 24 mmol)。使用方案I-E确认该化合物1037的结构。计算质量= 603；观察质量= 603；HPLC保留时间= 1.85分钟。
如下制备实施例1038：
将甲苯磺酰氯(11.8 g, 62 mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10 g, 50 mmol)溶解于吡啶(50 mL)中，并在室温下搅拌，直至观察到完全转化。将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物溶于二氯甲烷(200 mL)中，将有机层用水(2 x 70 mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在从正庚烷重结晶粗产物之后获得纯的所需产物(15.1 g, 43 mmol)。
将4-(对甲苯基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.1 g, 43 mmol)和硫代乙酸钾(23.5 g, 206 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100 mL)中，并将所得混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(500 mL)稀释。有机相用水(3 x 150 mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱使用己烷中的二氯甲烷梯度(50至100％)纯化。将目标级分合并，并在减压下浓缩，以得到所需产物。
将4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯 (629 mg, 3 mmol)、4-乙酰基硫烷基哌啶-1-甲酸叔丁酯(900 mg, 3.5 mmol)和碳酸钾 (1.3 g, 9.4 mmol)溶解于水和乙腈的2:10混合物(12 mL)中。将所得混合物在100 ℃下搅拌4小时。冷却至室温之后，加入乙酸乙酯(50 mL)。将有机层用水(2 x 10 mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。在经用二氯甲烷洗脱的硅胶垫过滤之后获得纯的所需产物。
将三氟乙酸(30%)于二氯甲烷中的溶液(6 mL)加入溶解于最小体积的二氯甲烷中的4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]硫烷基哌啶-1-甲酸叔丁酯(940 mg, 2,3 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，并在减压下浓缩。将残余物溶于盐酸于二氧杂环己烷中的4M溶液中。滤出物中形成的沉淀物用二乙醚(3 x 10 mL)冲洗，并在真空温箱中干燥，以得到纯形式的所需产物(728 mg, 2.1 mmol)。
将4-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]丁酰基氧基锂(0.05 mmol)和O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(0.05 mmol)溶解于四氢呋喃和二甲基甲酰胺的7:3混合物(1 mL)中。加入4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]硫烷基哌啶盐酸盐(0.05 mmol)和二异丙基乙胺 (0.10 mmol)的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化。获得作为固体的纯形式的所需产物(23 mg, 0.04 mmol)。使用方案I-E确认其结构。计算质量= 587；观察质量= 588；HPLC保留时间= 1.58分钟。
实施例1039 测定针对犬心丝虫的活性
将从犬心丝虫感染的狗回收的微丝蚴在无菌条件下铺板于96孔板中。从受感染的蚊子回收犬心丝虫的L3幼虫，并允许蜕变为化合物测试所需的L4阶段。将L4幼虫在无菌条件下铺板于96孔板中。将化合物的DMSO溶液加入含有寄生虫的板中。加入化合物之后，将寄生虫孵育3天，然后评估活力。将杀微丝蚴活性报告为半数最大有效浓度(EC50)。将对L4幼虫的影响报告为导致运动性完全丧失的最低剂量(MIC100)。
根据实施例1037、156 (参见WO2010/115688)、153 (参见WO2010/115688)、64 (参见WO2010/115688)和48 (参见WO2010/115688)的化合物表现出小于10 µM的针对犬心丝虫微丝蚴的EC50值。根据实施例1038、942 (参见WO2010/115688)、697 (参见WO2010/115688)、689 (参见WO2010/115688)、539 (参见WO2010/115688)、444 (参见WO2010/115688)、416 (参见WO2010/115688)、157 (参见WO2010/115688)、151 (参见WO2010/115688)、141 (参见WO2010/115688)、134 (参见WO2010/115688)、89 (参见WO2010/115688)、 68 (参见WO2010/115688)、54 (参见WO2010/115688)、45 (参见WO2010/115688)、33 (参见WO2010/115688)、17 (参见WO2010/115688)、12 (参见WO2010/115688)和7 (参见WO2010/115688)的化合物表现出小于5 µM的针对犬心丝虫微丝蚴的EC50值。
根据实施例1038、157 (参见WO2010/115688)、156 (参见WO2010/115688)、134 (参见WO2010/115688)、68 (参见WO2010/115688)、64 (参见WO2010/115688) and 45 (参见WO2010/115688)的化合物表现出小于10 µM的针对犬心丝虫的L4幼虫的MIC100值。根据实施例1037、942 (参见WO2010/115688)、697 (参见WO2010/115688)、689 (参见WO2010/115688)、539 (参见WO2010/115688)、444 (参见WO2010/115688)、416 (参见WO2010/115688)、153 (参见WO2010/115688)、151 (参见WO2010/115688)、141 (参见WO2010/115688)、89 (参见WO2010/115688)、54 (参见WO2010/115688)、33 (参见WO2010/115688)、17 (参见WO2010/115688)、48 (参见WO2010/115688)和12 (参见WO2010/115688)的化合物表现出小于5 µM的针对犬心丝虫的L4幼虫的MIC100值。
定义
术语“烷基”(单独或与另一术语组合)是指通常含有1至约20个碳原子、更通常1至约8个碳原子且甚至更通常1至约6个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)。此类取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。
术语“烯基”(单独或与另一术语组合)是指含有一个或多个双键和通常2至约20个碳原子、更通常约2至约20个碳原子、甚至更通常约2至约8个碳原子、且仍甚至更通常约2至约6个碳原子的直链或支链烃基取代基。此类取代基的实例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))；2-丙烯基；3-丙烯基；1,4-戊二烯基；1,4-丁二烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；和癸烯基。
术语“炔基”(单独或与另一术语组合)是指含有一个或多个三键和通常2至约20个碳原子、更通常约2至约8个碳原子、且甚至更通常约2至约6个碳原子的直链或支链烃基取代基。此类取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“碳环基”(单独或与另一术语组合)是指通常含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起以形成环状部分的一个或多个环的原子)的饱和环(即，“环烷基”)、部分饱和环(即，“环烯基”)或完全不饱和(即，“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是单环，其通常含有3至6个环原子。此类单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基和苯基。碳环基替代地可以是稠合在一起的多个(通常2个或3个)环，诸如萘基、四氢萘基(也称为“1,2,3,4-四氢化萘基”)、茚基、异茚基、茚满基、双环癸基、蒽基、菲、苯并萘基(benzonaphthenyl)(也称为“菲那烯基(phenalenyl)”)、芴基、十氢化萘基和降蒎烷基。
术语“环烷基”(单独或与另一术语组合)是指通常含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是单个碳环，其通常含有3至6个碳环原子。此类单环环烷基的实例包括环丙基(或“环丙烷基”)、环丁基(或“环丁烷基”)、环戊基(或“环戊烷基”)和环己基(或“环己烷基”)。环烷基替代地可以是稠合在一起的多个(通常为2个或3个)碳环，诸如十氢化萘基或降蒎烷基。
术语“芳基”(单独或与另一术语组合)是指通常含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基的实例包括苯基、萘基和茚基。
在一些情况下，烃基(例如，烷基、烯基、炔基或环烷基)的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示，其中x是基团中碳原子数的最小值，而y是基团中碳原子数的最大值。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”(单独或与另一术语组合)是指氢基团(或“氢基(hydrido)”)，且可描绘为-H。
术语“羟基”(单独或与另一术语组合)是指-OH。
术语“硝基”(单独或与另一术语组合)是指-NO2。
术语“氰基”(单独或与另一术语组合)是指-CN，其也可描绘为：
。
术语“氧代”(单独或与另一术语组合)是指氧代基团，且可描绘为：
。
术语“羧基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-OH，其也可描绘为：
。
术语“氨基”(单独或与另一术语组合)是指-NH2。
术语“卤素”(单独或与另一术语组合)是指氟基团(“氟”，其可以描绘为-F)、氯基团(“氯”，其可以描绘为-Cl)、溴基团(“溴”，其可以描绘为-Br)或碘基团(“碘”，其可以描绘为-I)。通常，氟或氯是优选的，其中氟是通常特别优选的。
如果取代基被描述为“取代的”，则非氢取代基替代所述取代基的碳、氮、氧或硫上的氢。因此，例如，取代的烷基取代基是烷基取代基，其中至少一个非氢取代基替代所述烷基取代基上的氢。为了举例说明，一氟烷基是被一个氟取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟取代的烷基。应当认识到，如果取代基上存在多于一个取代，则各非氢取代基可以是相同或不同的(除非另有说明)。
如果取代基被描述为“任选地取代的”，则所述取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为任选地被最多达具体数量的非氢取代基取代，则该取代基可以是(1)未取代的；或(2)被非氢取代基的最多达该特定数量或被取代基上可取代的位置的最多达最大数量取代，以较少者为准。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被最多达3个取代基取代的杂芳基，则具有少于3个可取代的位置的任何杂芳基可以任选地被最多达仅与杂芳基具有可取代的位置一样多的非氢取代基取代。为了举例说明，四唑基(当通过单键与单一非氢部分键合时，其仅具有一个可取代的位置)可以任选地被最多达一个非氢取代基取代。为了进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被最多达2个非氢取代基取代，则伯氨基氮任选地被最多达2个非氢取代基取代，而仲氨基氮任选地被最多达仅一个非氢取代基取代。
术语“可取代的位置”是指其中取代基部分为预期用途提供药代动力学和药效动力学稳定的化合物。
前缀“卤代”表示前缀附接的取代基被一个或多个独立地选择的卤素取代。例如，卤代烷基是指具有卤素替代氢或多个卤素替代相同数量的氢的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。进一步举例说明，“卤代烷氧基”是指烷氧基取代基，其中卤素替代氢，或多个卤素替代相同数量的氢。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲基氧基”)和1,1,1,-三氟乙氧基。应当认识到，如果取代基被多于一个卤素取代，则所述卤素可以是相同或不同的(除非另有说明)。
术语“羰基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-，其也可描绘为：
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该术语也意在涵盖水合羰基取代基，即-C(OH)2-。
术语“氨基羰基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-NH2，其也可描绘为：
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术语“氧基”(单独或与另一术语组合)是指醚取代基，且可描绘为-O-。
术语“烷氧基”(单独或与另一术语组合)是指烷基醚取代基，即，-O-烷基。此类取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异-丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可描绘为：
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术语“烷氧基羰基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可描绘为：
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术语“碳环基羰基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-碳环基。例如，“苯基羰基”可描绘为：
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类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与另一术语组合)是指-C(O)-杂环基。
术语“硫烷基” (单独或与另一术语组合)是指硫醚取代基，即，其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。此类取代基可描绘为-S-。这，例如，“烷基-硫烷基-烷基”是指烷基-S-烷基。
术语“硫醇”或“巯基”(单独或与另一术语组合)是指巯基取代基，且可描绘为-SH。
术语“硫代羰基”(单独或与另一术语组合)是指其中硫代替氧的羰基。此类取代基可描绘为-C(S)-，且也可描绘为：
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术语“磺酰基” (单独或与另一术语组合)是指-S(O)2-，其也可描绘为：
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因此，例如，“烷基-磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)2-烷基。
术语“氨基磺酰基” (单独或与另一术语组合)是指-S(O)2-NH2，其也可描绘为：
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术语“亚磺酰基” (单独或与另一术语组合)是指-S(O)-，其也可描绘为：
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因此，例如，“烷基-亚磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)-烷基。
术语“杂环基”(单独或与另一术语组合)是指通常含有总共3至14个环原子的饱和(即，“杂环烷基”)、非芳族部分饱和(即，“杂环烯基”)或杂环芳族(即，“杂芳基”)环结构。至少一个环原子是杂原子(通常是氧、氮或硫)，其中剩余环原子通常独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，且甚至更通常5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基(thienyl)(也称为“噻吩基(thiophenyl)”和“硫代呋喃基”)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(也称为“氮杂肟基”)、1,2,5-噁二唑基(也称为“呋咱基”)和1,3,4-噁二唑基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基和1,2,3,5-噁三唑基)、吡啶基、二嗪基(包括哒嗪基(也称为“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(也称为“1,3-二嗪基”)和吡嗪基(也称为“1,4-二嗪基”))、三嗪基(包括s-三嗪基(也称为“1,3,5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称为1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(也称为“1,2,3-三嗪基”))、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基和1,2,6-噁噻嗪基)、氧杂䓬基、硫杂䓬基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基(也称为“二氢噻吩基”)、四氢噻吩基(也称为“四氢噻吩基”)、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫醇基、噁硫醇基、氧杂二硫戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基和1,3,4-二噁唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(也称为“五噁唑基”)、1,2,6-噁嗪基和1,4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括邻异噁嗪基和对异噁嗪基)、噁二嗪基(包括1,4,2-噁嗪基和1,3,5,2-噁嗪基)、吗啉基、氮杂䓬基和二氮杂䓬基。
杂环基替代地可以是2或3个稠合在一起的环，诸如例如，吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基、吡啶并[4,3-b]-吡啶基和萘啶基)、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡唑并四嗪基、嘧啶并四嗪基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基或4H-喹嗪基。在一些实施方案中，优选的多环杂环基是吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡啶基和4H-喹嗪基。
稠合环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，诸如例如，苯并呋喃基(也称为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基(也称为“吲哚并噁嗪基”)、苯邻甲内酰胺基、苯并噻吩基(也称为“苯并噻吩基”、“硫萘基”和“苯并硫代呋喃基”)、异苯并噻吩基(也称为“异苯并噻吩基”、“异硫萘基”和“异苯并硫代呋喃基”)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基(也称为“苯并吡唑基”)、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吖嗪基(包括喹啉基(也称为“1-苯并吖嗪基”)和异喹啉基(也称为“2-苯并吖嗪基”))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二吖嗪基(包括噌啉基(也称为“1,2-苯并二吖嗪基”)和喹唑啉基(也称为“1,3-苯并二吖嗪基”))、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基(也称为“假吲哚基”)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫苯并二氢吡喃基、异硫苯并二氢吡喃基、色烯基、异色烯基、硫色烯基、异硫色烯基、苯并二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基和3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基和1,4-苯并异噁嗪基)、苯并噁二嗪基和呫吨基。在一些实施方案中，优选的苯并稠合杂环基是苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并吖嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二吖嗪基、咔唑基、吖啶基、异吲哚基、假吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫苯并二氢吡喃基、苯并二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基和呫吨基。
术语“2-稠合环”杂环基(单独或与另一术语组合)是指含有两个稠合环的饱和的、非芳族部分饱的或杂芳基。此类杂环基包括，例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二吖嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡唑并四嗪基、嘧啶并四嗪基、吡啶基、异吲哚基、假吲哚基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫苯并二氢吡喃基、异硫苯并二氢吡喃基、色烯基、异色烯基、硫色烯基、异硫色烯基、苯并二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。在一些实施方案中，优选的2-稠合环杂环基包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡唑并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二吖嗪基、蝶啶基、吡啶基、异吲哚基、假吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并异噁嗪基。
术语“杂芳基”(单独或与另一术语组合)是指通常含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或多个(通常2或3个)稠合环。此类部分包括，例如，5-元环诸如呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基和噁三唑基；6-元环诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和噁噻嗪基；7-元环诸如氧杂䓬基和硫杂䓬基；6/5-元稠合环系诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、异吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基和咪唑并哒嗪基；和6/6-元稠合环系诸如喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二吖嗪基、蝶啶基、哒嗪并四嗪基、吡唑并四嗪基、嘧啶并四嗪基、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基和吖啶基。在一些实施方案中，优选的5-元环包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基和咪唑基；优选的6-元环包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基；优选的6/5-元稠合环系包括苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基和嘌呤基；和优选的6/6-元稠合环系包括喹啉基、异喹啉基和苯并二吖嗪基。
碳环基或杂环基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基和环烷基烷氧基羰基。更通常，碳环基或杂环基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-C(O)-OH、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基-C1-C6-烷氧基、环烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基,和环烷基-C1-C6-烷氧基羰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基可以进一步被例如一个或多个卤素取代。此类任选的取代基的芳基和环烷基部分通常是含有3至6个环原子、更通常5至6个环原子的单环。
芳基或杂芳基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基烷基、烷基、烷基硫烷基、羧基烷基硫烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基烷基硫烷基、烷氧基羰基烷基硫烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、碳环基氧基、碳环基硫烷基、碳环基烷基硫烷基、碳环基氨基、碳环基烷基氨基、碳环基羰基氨基、碳环基烷基、碳环基羰基氧基、碳环基氧基烷氧基碳环基、碳环基硫烷基烷基硫烷基碳环基、碳环基硫烷基烷氧基碳环基、碳环基氧基烷基硫烷基碳环基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基硫烷基、杂环基烷基硫烷基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基羰基氧基、杂环基氧基烷氧基杂环基、杂环基硫烷基烷基硫烷基杂环基、杂环基硫烷基烷氧基杂环基和杂环基氧基烷基硫烷基杂环基。更通常，芳基或杂芳基可以任选地被例如一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、羧基-C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基硫烷基、羧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基氧基-C1-C6-烷氧基芳基、芳基硫烷基-C1-C6-烷基硫烷基芳基、芳基硫烷基-C1-C6-烷氧基芳基、芳基氧基-C1-C6-烷基硫烷基芳基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、环烷基氧基、环烷基硫烷基、环烷基-C1-C6-烷基硫烷基、环烷基氨基、环烷基-C1-C6-烷基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基羰基氧基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基氧基、杂芳基硫烷基、杂芳基-C1-C6-烷基硫烷基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基羰基氨基和杂芳基羰基氧基。此处，任何此类取代基中的与碳键合的一个或多个氢可以例如任选地被卤素取代。此外，此类任选的取代基中的任何环烷基、芳基和杂芳基部分通常是含有3至6个环原子、更通常5或6个环原子的单环。
附接至多组分取代基的前缀仅适用于第一组分。为了举例说明，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。
如果取代基被描述为“独立地选择的”，则每个取代基独立于另一个进行选择。因此，每个取代基可以与其它选择的取代基相同或不同。
当使用词语来描述取代基时，取代基的最右边描述的组分是具有自由价的组分。为了举例说明，用甲氧基乙基取代的苯具有以下结构：
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如可见，乙基键合至苯，且甲氧基是作为离苯最远的组分的取代基的组分。如进一步举例说明，被环己基硫烷基丁氧基取代的苯具有以下结构：
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当化学式用于描述单价取代基时，式左侧的短划线指示具有自由价的取代基的部分。为了举例说明，被-C(O)-OH取代的苯具有以下结构：
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当化学式用于描述描绘的化学结构的两个其它组分(右和左组分)之间的二价(或“连接”)组分时，连接组分的最左边的短划线指示所示结构中键合至左组分的连接组分的部分。另一方面，最右边的短划线指示所述结构中键合至右组分的连接组分的部分。为了举例说明，如果所述化学结构是X-L-Y且L被描述为-C(O)-N(H)-，则化学物质将是：
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当单独放置时，短划线不用于表征三价组分。因此，例如，在本专利中，三价氮被标识为“N”，且与氢键合的三价碳被标识为“CH”。
词语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应被解释为包含性，而不是排他性的。该解释意在与这些词语在美国专利法下给出的解释相同。
术语“药学上可接受的”形容性用于指修饰的名词适合用于药物产品中。当其用于例如描述盐或赋形剂时，其将所述盐或赋形剂表征为与组合物的其它成分相容，并且在有害作用超过的程度上对预期的受体动物无害。
优选实施方案的上述详述仅旨在使本领域其他技术人员熟悉申请人的发明、其原理及其实际应用，使得本领域其他技术人员可以以其多种形式来调整和应用本发明，如同它们可能最适合于特定用途的要求。因此，本发明不限于上述实施方案，并且可以进行各种修改。