专利名称：用于防治恶丝虫侵袭的组合物的制作方法
用于防治恶丝虫侵袭的组合物发明领域
本发明涉及改进的用于防治动物对象中的恶丝虫侵袭的抗寄生虫组合物。本发明还提供涉及新型的施用途径和方案。
背景技术：
恶丝虫是一种寄生性线虫动物(特别是犬心丝虫(Dirofilaria immitis)和匍行恶丝虫(Dirofilaria repens)),其通过蚊虫盯咬在宿主之间传播。终宿主是狗,但它也可以感染猫、狼、山狗、狐狸和其他动物，如雪貂、海狮甚至牛和人。该寄生虫通常称为"恶丝虫〃，因为它的生命周期的成体生殖期主要在它可以生活许多年的宿主的右心室中。恶丝虫感染可以导致宿主的严重疾病。当蚊虫叮咬受感染动物时，称为微丝蝴的幼恶丝虫进入该蚊虫系统。在两周内，该微丝蝴在蚊虫内发育成感染性幼虫；当蚊虫进食其下一血液大餐时，这些感染性幼虫可以被送到另一动物。在进入狗的循环系统后，所述幼虫发育并迁移至狗的心脏，在那里它们成熟并繁殖。恶丝虫幼体，称为“微丝蝴”在整个宿主的循环系统中移动，其中它们可以通过受感染宿主喂食的蚊虫摄取。当被摄取的微丝蝴在蚊虫中成熟为感染性幼虫时,恶丝虫生命周期完成。在狗中幼虫发育成成虫花约180天。
犬心丝虫呈现为白色丝状线虫,对于成体雄虫达到长达20cm(12-20cm)并且对于成体雌虫达到长达31cm(25-31cm)，其中平均直径为1mm。它们的特征在于相对平滑的外皮。恶丝虫主要发现于具有低寄生虫负担(〈50条虫)的狗的肺动脉。在具有高寄生虫负担(>50条虫)的侵袭中，它们可以到达右心室、右心房和偶尔可以到达大静脉。初始反应包括小肺动脉肿胀和血液凝结。恶丝虫寄生虫在肺动脉和狗心脏右心室中的物理存在，以及所导致的组织破坏，引起呼吸和循环问题，其在压力或剧烈锻炼条件下可能是致命的。可能导致肺性高血压和右侧充血性心力衰竭。由于它使大量恶丝虫在很大程度堵塞血流，所以恶丝虫在引起临床病兆之前可以在心脏内存在2或3年。随着疾病进展，肺组织可能被破坏，导致恶化咳嗽，并且可能发生肝和肾损伤，因为至这些器官的血流减少。如果维持不治疗，则恶丝虫病可以导致死亡。在成体恶丝虫交配并生产未成熟恶丝虫之后，被未感染蚊虫叮咬的受感染狗将微丝蝴转到该蚊虫，再次开始所述周期。恶丝虫的生命周期大约6个月。已经证实恶丝虫寄生虫是人类的病灶肺、肝、眼和皮肤病变的病因(Hamilton，R.G.，etal., Exper.ParasitoL, 56:298-313(1983))。
虽然在过去的二十年已经可获得安全、高度有效且方便的预防剂，但是由于犬心丝虫和/或匐行恶丝虫所致的恶丝虫病在世界许多地方的狗和其他动物(猫，牛，人，豚鼠和雪貂)中继续引起严重疾病。此外，该寄生虫和载体蚊虫继续传播到它们之前还没有被报道的地区。这样的寄生虫的防治已被认为是人和动物健康计划的重要方面。尽管大量防治侵袭的备选方案在使用中，但是这些存在各种各样的问题，包括有限的活性谱，需要重复治疗(缺乏顺应性)以及在某些罕见情况下，寄生虫的抗药性。
目前对于治愈性治疗，仅两种砷衍生物可用于临床感染的狗，即硫乙胂胺(CaparsoIatek,由Abbott laboratories销售),其是老的药物,具有严重的有害作用；和美拉索明二盐酸盐(melarsomine dihydrochloride) ( Immiticide"-由 Merial 销售),其是更近期的药物，具有较少的副作用。
对于化学预防，两种替代方案有可能预防狗中的恶丝虫病:每日施用枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大环内酯。
大量大环内酯已商业化，例如由Merial销售的名称为iwmee 或Heartgarcf的伊维菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin) ( Dectomax ',由 Pfizer Animal Health销售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin) ( Avomec.' 由 Merial 销售)。
而且，一种皮下注射的莫昔克丁浸溃脂质微球的缓慢释放制剂，在超过六个月中提供单剂量持续保护，已由Fort Dodge以名称Moxidectin SR' ProHeart 或Guardian SR'销售。然而，这种产品由于涉及安全性的问题而在2004年9月从美国市场主动地撤出，并且目前再次由FDA以风险最小化和受限分布程序批准。
如美国专利N0.4，199，569中描述的，伊维菌素由两种同系化合物22，23-二氢阿维菌素B la(H2B la，不低于80%)和22，23-二氢阿维菌素Blb (H2Blb，不高于20%)的混合物组成。本发明涉及上述混合物的用途。
伊维菌素已被销售用于治疗动物中的各种蠕虫肠寄生虫，包括恶丝虫。目前批准的HeaitgarcT"1咀嚼片以每月时间间隔口服施用，推荐的最小剂量水平为6.0mcg伊维菌素/千克体重(2.72mcg/lb)。对于不同重量的狗，HeartgarcT似三种剂量强度获得(68，136和272mcgs)。对于其他物种如猪、 牛、羊和马，伊维菌素可以10mg/ml和2.7mg/ml注射形式、0.153%和1.87%糊剂形式、10mg/ml液体口服形式获得。
然而，高血浆总伊维菌素浓度被认为对于狗的神经系统的疾病是危险因子。在其中以0.5和2.0mg/kg体重(bw) 口服施用伊维菌素的猎犬中的36天研究中，血浆中H2Bla的浓度在第二天和第八天之间显著增高并且在约三周后达到稳定状态。所述剂量的四倍增加导致血浆水平平均八倍的增高。已观察到这样的高血浆水平在狗中引起有害作用。在猎犬中，瞳孔扩大是毒性的最灵敏指示。更严重的病征包括共济失调和颤抖。死亡之前是昏迷状态。大约30%的柯利狗对伊维菌素是高度敏感的(如根据来自所述药物的非推荐使用估算的)。在猎犬的14周口服研究(4/性别/组)中,在1.0和2.0mg/kg bw下观察到瞳孔扩大和轻微体重减轻。在2.0mg/kg bw组中的四只狗发展成为颤抖、共济失调、厌食和脱水并且在该研究结束之前被杀死。未观察到效果水平(NOEL)为0.5mg/kg bw。现在已报道柯利狗是最经常受感染的狗。
已知的是，在人和多种动物中，改变的P-糖蛋白表达或功能可信地允许伊维菌素的脑浓度升高并且产生严重神经毒性。作为用于伊维菌素的正常用药方案的后果，治疗过的动物必需接受相对较大量的药物，其在长时间上仍然是有效的。这又意味着在治疗后不久，该动物在它的血流中具有极高浓度的伊维菌素，其中这个浓度在剩下的时间期间逐渐减小。
而且，目前销售的伊维菌素制剂伴随对于使用的某些预防。美国恶丝虫协会(AHS)认识到一些大环内酯，特别是伊维菌素的净安全(safety-net)(或回忆效果)和杀成虫性。然而，恶丝虫-阳性工作狗可能更多地处于形成严重血栓栓塞和死亡的风险。具有很大受限锻炼的恶化放射照相和超声心动图照片表明，这样的治疗受限制。此外，即使在无症状狗中，应当谨慎和由兽医人员检查下仅每4-6个月至少一次施用。同样地，伊维菌素在比其他狗品种更易感其神经毒性作用的柯利狗和相关牧羊犬中必须谨慎使用。
因此，为了克服前述问题，为了增大阿维菌素在恶丝虫根除中的效力，以及提供这种药物的更多可预期性能，本领域对于这样的剂型存在需要，该剂型提供改进的阿维菌素吸收和生物利用度，以及更精确地在较低最大血浆浓度下的伊维菌素。
此外，本发明的目的在于提供新型制剂，其更易于施用且能够在至少6个月、12个月或至少18个月至24个月的长时间期内维持有效血浆浓度。通常局部应用是期望的，因为许多制剂在局部使用可接受地是安全的，但在体内使用是不是安全的。然而，各种局部药物制剂的开发形成了大量缺陷。一些制剂需要应用于动物的巨大体积。这可引起相当大的混乱并且可导致不愉快的气味。另外，如果局部制剂的剂量为大体积，则它可容易地被动物抖落，由此降低该制剂的效力。而且，当动物是家养宠物时，更为复杂，因为该制剂对于人接触应是安全的。还不应导致污染家具、地毯等。最后，即使安全，局部制剂还不应是刺激性的或者导致皮疹、落发或表现出其他不愉快的副作用。发明内容
因此，对于用于治疗内寄生虫和外寄生虫的克服现有技术缺陷的改进制剂存在需要。本发明在此提供这样的改进制剂，特别是作为能够单独或联合至少一种外寄生或内寄生剂递送伊维菌素的植入物，由此至少6个月至18个月并且直至约24个月提供针对内寄生虫和/或外寄生虫的长期有效活性。
本发明进一步涉及伊维菌素，最优选地配制为对宠物和家养动物施用的植入物。这些改进的制剂更快且在更低药物浓度下达到有效血浆水平，储存稳定，并且表现出良好的耐受性特性。而且，这些制剂提供针对寄生虫的长期保护，达到至少6个月，至少12个月或18个月并且直至24个月，同时没有常规制剂的二次有害作用的风险。优选的制剂是植入物并且一年至少两次、一年一次、两年一次并且优选18个月至少一次地施用。
本发明提供一种防治恶丝虫侵袭如例如犬心丝虫病(dirofilariosis)的改进方法，通过施用足以在对象中实现犬心丝虫和/或匐行恶丝虫的减少的有效剂量的阿维菌素，其中相比于经由常规阿维菌素制剂获得的血浆阿维菌素浓度，处于更低的阿维菌素血浆浓度。
本发明还提供一种防治恶丝虫侵袭的方法，包括向非人动物对象施用包含有效剂量的伊维菌素的组合物以防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵`袭，其中所述伊维菌素组合物为植入物形式，并且所述组合物一年至少两次、一年一次、18个月一次或24个月一次地施用。
本发明进一步提供对于防治恶丝虫侵袭具有显著杀寄生虫活性的阿维菌素制剂，当相比于常规阿维菌素制剂其处于更低的血浆浓度。这些制剂使用安全并且避免常规制剂的许多常见的有害副作用。
本发明还提供包含有效剂量的阿维菌素的植入物，其可以有效防治恶丝虫侵袭，并且相比于常规阿维菌素制剂，其处于较低血浆浓度。相比于其他制剂，来源于本文的组合物也可以用于提高结果的速度并降低复发率。优选地，所述植入物包含有效剂量的伊维菌素。
根据本发明的局部制剂为植入物的形式，其可以一年至少两次、一年一次、18个月或24个月至少一次地施用。
本发明还进一步提供一种抗寄生虫组合，包含有效剂量的阿维菌素如伊维菌素，用于单独或联合或组合至少一种外寄生虫或内寄生虫(防治)剂来防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫。
具体实施方式
定义
如本文使用的，阿维菌素是指已知的最有效的抗蠕虫、杀虫和杀螨化合物。已经开发了多种阿维菌素，包括伊维菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁和司拉克丁。伊维菌素优选在根据本发明的皮内和/或皮下组合物如植入物和方法中使用。
〃常规阿维菌素制剂〃是指由Merial销售的Heartgarcf^嚼片，Heartgarcf10mg/ml和2.7mg/ml注射形式；0.153%和1.87%糊剂形式和10mg/ml液体口服形式。
〃对象〃或〃动物对象〃是指能够形成涉及恶丝虫病状的任何非人动物如例如宠物动物。犬类可以是本发明的优选对象。所述对象通常是非人动物，并且可以是本文中提及的任何这样的动物。
〃恶丝虫〃通常可以包括典型地在其生命周期的最终生殖期期间存在于宿主心脏内的线虫动物。一些具体恶丝虫可以包括犬心丝虫和匐行恶丝虫，以及相同类或亚类的任何其他类似蠕虫。
如本文使用的，〃组合〃可以广义地包括物理、化学和/或其他方式合适地彼此耦合以产生期望结果的两种或更多种元素或化合物。组合的两种组分可以同时或顺序地施用并且可以为单独进行或者可以为相同剂型的一部分。
如本文使用的，〃组合〃可以广义地可以包括物理、化学和/或其他方式合适地彼此耦合以产生期望结果的两种或更多种元素或化合物。组合的两种组分可以同时或顺序地施用并且可以为单独进行或者可以为相同剂型的一部分。
因此，本发明的目的在于开发阿维菌素，特别是伊维菌素的改进制剂，其克服现有治疗的缺点和局限，以及提供一种防治侵袭的方法和可以方便且安全施用以对许多易感恶丝虫侵袭/感染的物种 产生有效反应的剂型。
目前批准的伊维菌素的剂量为口服约6mcg/kg或皮下约200mcg/kg。通常报道的是，以6mcg/kg本身施用的伊维菌素能够杀灭一月龄恶丝虫幼虫的效力。Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.，2006, 67)提供以下证据，即这种有效率在血衆中可能约0.2ng/mL的伊维菌素。
技术背景没有教导或启示一种伊维菌素的方法或制剂，提供相对于从常规伊维菌素制剂施用导致的较低有效浓度的活性伊维菌素药物，同时维持效力和表现出改进的安全分布。本发明的发明人令人惊讶地建立了血浆中约0.1ng/mL的伊维菌素的有效率。而且，根据本发明的制剂提供针对由寄生虫引起的感染的长期保护，例如至少6个月、12个月、或18个月直至24个月。
因此，在一个优选实施方式中，本发明提供一种防治恶丝虫侵袭的方法，通过施用有效剂量的伊维菌素，其实现对象中的犬心丝虫和/或匐行恶丝虫的减少，相比于经由由Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.，2006，67)定义的常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度，处于更低的伊维菌素血浆浓度。在一个优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度为低于 0.2ng/mL,或低至 0.15ng/mL,范围为 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,约 0.09ng/mL,0.08ng/mL, 0.07ng/mL, 0.06ng/mL,或约0.1ng/mL。在一个最优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约5-95%，特别优选的血浆浓度为常规伊维菌素制剂的约50%。
在另一个优选实施方式中，本发明提供一种用于防止对象中的恶丝虫侵袭的组合物或组合物用于防治恶丝虫侵袭的用途，其中所述组合物相比于常规伊维菌素制剂在较低血浆浓度的伊维菌素下是有效的，并且相比于常规制剂表现出降低的副作用分布。在一个优选实施方式中，所述较低血衆伊维菌素浓度低于0.2ng/mL,或低至0.15ng/mL,范围为0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,约 0.09ng/mL, 0.08ng/mL, 0.07ng/mL, 0.06ng/mL,或约 0.1ng/mL。在一个最优选实施方式中，所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约5-95%，特别优选的血浆浓度为常规伊维菌素制剂的约50%。
本发明还提供用于防治或根除对象中的犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭的新型活性组合物，包括阿维菌素，优选伊维菌素和至少一种其他外寄生或内寄生虫(防治)剂的组合。所述组合物可以以本文对其他组合物描述的方式，包括剂量、时间期或(植入)形式进行施用和使用。
本发明的制剂优选经由成形制品施用于皮内和/或皮下应用。最优选地，成形制品是植入物。
当相比于现有治疗选择，例如每月施用的咀嚼片，长期作用即6-12个月的注射混悬剂时，所述植入物制剂不含有任何攻击性溶剂(与产品上的斑点相反)，具有长的作用持续时间。优选地，根据本发明的植入物制剂包含治疗有效量的具有全身作用的伊维菌素和/或针对内寄生虫有活性的试剂，并且以6个月、12个月至少一次，或18个月一次直至每两年一次地施用于动物。
本发明的组合物可以为植入物的形式，该植入物包含的伊维菌素的量足以在至少6个月、12个月、或至少18个月和直至24个月的时间期内达到低于0.2ng/mL、或低至0.15ng/mL,范围为 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,约 0.09ng/mL,0.08ng/mL,0.07ng/mL,0.06ng/mL,或约0.1ng/mL的血衆浓度。
本发明的植入物制剂可以为已被挤出的棒形式。替代地，所述植入物可以配制在分散基质结构中。棒状形状是优选的。这样的棒状形状可以为圆柱体、棱柱体和椭圆柱体。当植入物使用注射器型设备施用时，圆柱体装置是优选的。这样的植入物可以为实心或中空装置，可以具有几个mm2的不同尺寸，并且因此具有例如0.2mm至4mm的横截面直径，约0.2至30mm,优选0.5至15mm,并且更优选约I至IOmm的轴向长度。
棒状植入物可以具有用于在动物对象中植入的不同长度和尺寸，并且可以包含足够量的伊维菌素以便在至 少6个月、12个月或18个月和直至24个月的时间期内实现上述的伊维菌素血浆浓度。每个动物中可以植入一个以上的棒。而且，这些棒可以设置成提供阿维菌素，优选伊维菌素的延迟或延缓或受控释放，并且在至少6个月、12个月或18个月和直至24个月的时间期内在常规阿维菌素制剂的一半血浆浓度下是有效的。
所述基质配制植入物注射或其他方式手术地植入到身体内，在那里它保持为化合物从其缓慢溶解并且通过扩散释放的储库。基质制剂可以包含蜡状半固体如植物蜡和高分子量聚乙二醇。通过向动物对象中引入含有有效量伊维菌素的植入物而获得非常有效的缓释作用。
这样的植入物目前在兽用领域是熟知的并且可以由生物相容性或生物降解材料形成.生物相容性材料可以是聚酯、聚氨基酸、硅树脂、纤维素、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇和有机硅材料。这样的有机硅材料可以是多孔硅或生物硅材料。优选的植入物由硅橡胶或其他聚合塑料如甲基丙烯酸酯制成。生物降解材料可以由水溶性材料形成。水溶性材料可以例如是合成聚合物如聚乙二醇、聚乙烯丙二醇或糖类、多糖如葡聚糖、氨基酸、矿物盐、有机盐或蛋白质(明胶和胶原)。
根据本发明的植入物可以包括额外的载体或赋形剂、润滑剂、填料、增塑剂、粘合齐U、颜料和稳定剂。合适填料可以例如是滑石、二氧化钛、淀粉、高岭土、纤维素(粗晶体的或粉末状的)和/或它们的混合物。粘合剂可以包括聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的混合物。
活性成分通过实心植入物分散或容纳在中空植入物内。活性成分通过首先溶解或与聚合物混合而分散，或溶解在载体中或与其混合，其被分散在聚合物内。在植入后，活性成分扩散或浸出到实心或中空植入物外部进入到所治疗动物的体液中。伊维菌素从植入物释放的速率，以及由此植入物保持有效期间的时间长度，通过适当调节植入物中伊维菌素的浓度、植入物中载体量的外部面积、植入物的外部面积、制成植入物的聚合物的配方、中空植入物的壁厚度而以良好精度控制，或者通过特殊设计的聚合物端塞或形成植入物的一个或多个表面的其他膜控制，或者通过由身体水吸收到中空植入物的第二隔室中的渗透活性部件中激活的渗透泵而被迫通过多 孔膜或空隙进行控制。
伊维菌素借助于植入物的施用是进一步特别优选的实施方式。这样的施用高度经济且有效，因为适当涉及的植入物在宿主动物的组织中维持恒定的化合物浓度，并且易于插入到动物体内。在植入物插入后不需要进一步的动物控制或剂量关注。所述植入物可以是可腐蚀的/可溶的或生物降解的，并因此可以留在动物组织中，或者它可以是不溶的/非可腐蚀的并且在耗尽伊维菌素后适于手术去除。
以上剂型可以在单个时间(例如，作为一个剂量)或在分开的时间点(例如作为分开剂量)施用。根据本发明，制剂在分开时间点作为植入物剂型施用，分开施用之间的间隔为至少6个月、12个月，优选每18个月直至每24个月。事实上，伊维菌素植入物的施用在至少6个月、12个月、至少18个月至至少24个月的时间提供针对寄生虫的长期保护。
在一个另外优选实施方式中，这些量的化合物可以组合其他外寄生虫或内寄生虫防治剂。
在一个特别优选的实施方式中，本发明提供可用于防治(治疗和/或预防)对象中的恶丝虫侵袭的试剂盒，其包括在对象中实现犬心丝虫和/或匐行恶丝虫的减少或侵袭的防治剂量的伊维菌素，相比于经由常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度，处于更低的伊维菌素血浆浓度，可选地组合外寄生虫(蜱，蚤…)或内寄生虫(蛔虫，钩口线虫属…)药，可选地载体，以及用于治疗或防治寄生虫侵袭的说明书。
实施例
实施例1:含有伊维菌素的植入物的制备
制备如下表I中所列的含有伊维菌素的伊维菌素植入物。
表1:
权利要求
1.一种防治恶丝虫病的方法，包括向非人动物对象施用包含有效剂量的伊维菌素的组合物以防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭，其中所述伊维菌素组合物为植入物的形式，并且所述组合物一年至少两次、一年一次、18个月一次或24个月一次地施用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述动物对象是宠物，如犬。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含的伊维菌素的量，在至少6个月、12个月、至少18个月和直至24个月的时间，足以实现伊维菌素在所述动物中的血衆浓度低于 0.2ng/mL,低至 0.15ng/mL,或从 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或约 0.1ng/mL。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括向动物对象施用包含有效剂量的伊维菌素的组合物以防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭，其中伊维菌素的血浆浓度低于经由常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述较低血浆伊维菌素浓度为约常规伊维菌素制剂的5-95%。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述较低血浆伊维菌素浓度为约常规伊维菌素制剂的50%。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述较低血浆浓度在至少6个月、12个月、至少18个月、直至24个月的时间，低于0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或从0.1ng/mL至0.15ng/mL，或约 0.1ng/mL。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述较低血浆伊维菌素浓度低于0.2ng/mL。
9.一种用于防治非人动物对象中的恶丝虫病或犬心丝虫病的兽药组合物，其中所述组合物为植入物形式，其中所述组合物包含有效剂量的伊维菌素，并且一年至少两次、一年一次、18个月一次、直至24个月一次地施用。
10.一种用于防治非人动物对象中的犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭的兽药组合物，其中所述组合物为植入物形式，其中所述组合物包含有效剂量的伊维菌素，并且一年至少两次、一年一次、18个月一次、直至24个月一次地施用。
11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述对象是宠物，如犬。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，包含足以防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭的伊维菌素的有效剂量，其中伊维菌素的血浆浓度低于经由常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，包含相比于常规伊维菌素制剂足以产生较低伊维菌素血浆浓度的有效剂量的伊维菌素。
14.根据权利要求12和13中任一项所述的组合物，其中所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约5-95%。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约50%。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含的伊维菌素的量，在至少6个月、12个月、至少18个月至直至24个月的时间，足以实现伊维菌素在所述动物对象中的血衆浓度低于0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或从0.1ng/mL至0.15ng/mL,或约0.1ng/mL。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述较低血浆浓度在至少6个月、12个月、至少18个月、直至24个月的时间为约0.1ng/mL。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含其他外寄生和/或内寄生剂，并且其中可选地所述伊维菌素可以被治疗有效量的另一种阿维菌素替代，用于治疗和/或预防犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭。
19.一种用于防治非人动物对象中的恶丝虫的寄生性侵袭的试剂盒，其包括用于防治犬心丝虫和/或匐行恶丝虫侵袭的有效剂量的伊维菌素，其中伊维菌素的血浆浓度低于经由常规伊维菌素制剂获得的血浆伊维菌素浓度，以及用于所述对象中的治疗和/或预防的说明书。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，其中进一步包括外寄生和/或内寄生防治剂和可选的载体。
21.根据权利要求19和20中任一项所述的试剂盒，其中所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约5-95%。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中所述较低血浆伊维菌素浓度为常规伊维菌素制剂的约50%。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的试剂盒，其中所述较低血浆伊维菌素浓度在至少6个月、12个月、至少18个月、以及直至24个月的时间低于0.2ng/mL，低至0.15ng/mL,或 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或约 0.1ng/mL。
24.根据 权利要求23所述的试剂盒，其中所述较低血浆浓度为约0.1ng/mL。
全文摘要
本发明进一步涉及用于施用于宠物和家养动物的伊维菌素，最优选配制为移植物。这些制剂针对恶丝虫属寄生虫提供长期的保护，同时没有常规制剂的二次不利情况。优选的制剂为植入物并且一年至少两次，一年一次，或18个月直至24个月至少一次地施用。
文档编号A61K45/06GK103153313SQ201180046642
公开日2013年6月12日 申请日期2011年7月29日 优先权日2010年7月30日
发明者帕特里克·福格特, 瓦西利奥斯·卡莱特赛特斯, 斯蒂芬·瓦兰 申请人:法国诗华动物保健公司