技术领域：
用于治疗某些疾病和症状诸如真菌感染的阳离子类固醇抗微生物剂(“CSA”)及其制剂。相关领域的描述在过去几十年里，真菌感染的发生率显著增加。这些真菌中的许多种已发展出对一线抗真菌剂诸如唑类和多烯类的抗性，从而阻止了疾病的适当治疗和/或预防。真菌感染及对传统疗法的抗性的增加对全世界公众健康构成显著威胁。这些感染越来越常见，部分原因是此类感染的易感人群在增多。该分组人口包括免疫力低下者：经历化疗的个体、移植后接受免疫抑制药的个体以及因诸如AIDS或恶性肿瘤的疾病而受到免疫抑制的个体。因此，目前临床应用的抗真菌药物的抗菌谱有限以及耐药真菌的出现，均使得有必要开发具有最少副作用的新型有效抗真菌药物。技术实现要素：本文公开了治疗患者中的真菌感染的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的患者以及施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。本文还设想到包括此类组合物及关于此类方法的说明书的药盒。在一些实施例中，治疗真菌感染的方法包括鉴别需要治疗的患者，以及向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，患者不是免疫力低下的。在一些实施例中，患者是免疫力低下的。在一些实施例中，患者感染了人类免疫缺陷病毒。在一些实施例中，真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、小孢子菌(Microsporum)属、毛癣菌(Trychophyton)属、白色念珠菌(Candidaalbicans)、葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae)、克柔念珠菌(Candidakruseii)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、季也蒙念珠菌(Candidaguilliermondii)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)、絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、芽生菌(blastomyces)、新型隐球菌(Cryptoccusneoformans)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci)、粗球孢子菌(Cocidioidesimmitis)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、青霉菌(Penicillium)属以及枝孢菌(Cladosporium)属。在一些实施例中，真菌感染耐受选自以下的一种或多种抗真菌剂：特比萘芬、两性霉素B、杀念珠菌素、菲律宾菌素、哈霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、阿巴康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、阿巴芬净、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环吡酮、氟胞嘧啶、卤普罗近、灰黄霉素以及托萘酯。在一些实施例中，真菌感染是皮肤感染。在一些实施例中，皮肤感染是足癣。在一些实施例中，真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌、红色毛癣菌或须癣毛癣菌。在一些实施例中，皮肤感染是环癣。在一些实施例中，皮肤感染是由来自小孢子菌属或毛癣菌属的一种或多种真菌引起的环癣。在一些实施例中，皮肤感染是股圆癣(股癣)。在一些实施例中，皮肤感染由选自以下的一种或多种真菌引起：红色毛癣菌、白色念珠菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌。在一些实施例中，真菌感染是真菌性脑膜炎。在一些实施例中，真菌感染是肺部感染。在一些实施例中，肺部感染是肺炎。在一些实施例中，患者患有慢性肺疾病。在一些实施例中，慢性肺疾病是囊性纤维化。在一些实施例中，肺部感染由选自以下的一种或多种真菌引起：白色念珠菌、烟曲霉、荚膜组织胞浆菌、芽生菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌以及粗球孢子菌。在一些实施例中，感染是眼感染。在一些实施例中，真菌感染是甲真菌病(例如，累及脚趾甲、手指甲或非人动物中的类似结构)。甲真菌病或甲癣可由皮肤癣菌念珠菌和非皮肤癣菌霉菌引起。皮肤癣菌是温带西方国家中最常引起甲癣的真菌，而念珠菌和非皮肤癣菌霉菌最常波及具有湿热气候的热带和亚热带。红色毛癣菌是与甲癣有关的最常见皮肤癣菌。可能有关的其他皮肤癣菌是指间毛癣菌(Trichophytoninterdigitale)、絮状表皮癣菌、紫色毛癣菌(Trichophytonviolaceum)、石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)以及苏丹毛癣菌(Trichophytonsoudanense)。医学实验室可能仍会报告指间毛癣菌以前的常用名称须癣毛癣菌。其他致病病原体包括念珠菌和非皮肤癣菌霉菌，特别是霉菌世代节格孢属(Scytalidium)(名称最近更改为新节格孢属(Neoscytalidium))、帚霉属(Scopulariopsis)和曲霉属(Aspergillus)的成员。念珠菌属(Candidaspp.)主要在手常常浸入水中的人群中引起指甲甲癣。节格孢属主要累及热带的人群，即使他们搬到温带气候地区，也仍然存留。其他霉菌更常累及60岁以上的人群，指/趾甲中存在这些霉菌反映了指/趾甲自身抵御真菌入侵的能力略微减弱。在一些实施例中，可通过以下方式治疗甲真菌病：将局部用组合物局部施用于指/趾甲表面上和/或插入或注射到指/趾甲下方的甲床。局部用组合物可包含适当的液体或凝胶载体、一种或多种CSA化合物以及任选的其他佐剂。根据一些实施例，载体可为液体载体，其被选择成能渗透过指/趾甲表面并至少部分地朝甲床渗透。在一些实施例中，CSA或其药学上可接受的盐选自式(III)的化合物：在一些实施例中，CSA化合物或其药学上可接受的盐具有选自以下的游离碱结构：在一些实施例中，CSA不是CSA-13。在一些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。在一些实施例中，通过以下方式选择CSA：测量生物标记物或使来自患者的样品接受患者中的伴随诊断装置的检测。在一些实施例中，生物标记物是对CSA的细胞应答，或伴随诊断装置测量对CSA的细胞应答。在一些实施例中，细胞应答是与真菌感染相关的mRNA水平的变化。在一些实施例中，患者是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人。在一些实施例中，至少一种CSA与至少一种非CSA治疗剂联合施用。在一些实施例中，非CSA治疗剂选自抗真菌剂、抗生素、非类固醇抗炎剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、退热剂、止吐剂、免疫调节剂、化学治疗剂、抗组胺剂、阿片受体激动剂、抗胆碱能剂以及β2-肾上腺素受体激动剂。在一些实施例中，共同施用两种或更多种CSA。在一些实施例中，CSA的施用选自吸入、静脉内注射、皮下注射、腹腔内注射、积存注射、肌内注射、透皮贴剂、局部用乳膏、滴耳剂和滴眼剂。在一些实施例中，一种或多种CSA以药学上可接受的制剂的形式施用。一些实施例是用于治疗真菌感染的药盒，其包括(a)一种或多种CSA，以及(b)关于施用一种或多种CSA以治疗真菌感染的说明书。附加特征和优点一部分将在下面的描述中进行阐述，一部分从描述中将是显而易见的，或者可从本文所公开的实施例的实践中获知。通过在所附权利要求中特别指出的要素及组合，可实现和获得本文所公开的实施例的目的和优点。应当理解，上面的
发明内容和下面的具体实施方式都仅仅是示例性的和解释性的，并不对本文所公开或要求保护的实施例构成限制。具体实施方式I.引言本文公开了治疗患者中的真菌感染的方法，所述方法包括鉴别需要治疗的患者以及施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。本文还设想到包括此类组合物及关于此类方法的说明书的药盒。如本文所公开可治疗的真菌感染的非限制性例子包括例如皮肤感染、足癣、环癣、股圆癣(股癣)、真菌性脑膜炎、肺部感染、肺炎、慢性肺疾病、囊性纤维化、眼感染以及甲真菌病。II.CSA分子和组合物阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)分子(有时称为CSA化合物或塞拉集宁(ceragenin)化合物)可包括合成产生的小分子化合物，这些化合物包含固醇骨架并且该骨架上附接有各种带电基团(例如，胺和阳离子基团)。固醇骨架可用于使胺或胍基团在固醇骨架的面或平面上取向。基于附接到骨架的官能团，CSA是阳离子的且两亲性的。它们是表面两亲性的，具有疏水面和多阳离子面。不希望受任何特定理论的约束，本文所述的CSA分子充当抗微生物剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂)。例如，据信抗微生物CSA分子可通过以下方式充当抗菌剂：结合于细菌和其他微生物的细胞膜并修饰细胞膜，例如诸如通过形成孔来进行修饰，所述孔使对于微生物存活至关重要的离子和细胞质材料渗漏，从而导致受影响的微生物死亡。另外，抗微生物CSA分子还可用于使细菌对其他抗生素变得敏感。例如，在低于对应最小抑菌浓度的抗微生物CSA分子的浓度下，CSA化合物可通过破坏细胞膜，诸如通过增加膜通透性，而使细菌变得对其他抗生素更敏感。据推测，带电阳离子基团可负责破坏细菌细胞膜并赋予抗微生物特性。CSA分子可能对真菌和病毒具有类似的膜或外被膜破坏效应。CSA分子还可与水内所含的金属离子或其他溶解物质形成络合物，这可改善口感和/或降低水内的某些金属或其他污染物的有害效应。A.定义除非另有定义，否则本文使用的全部科技术语与这些实施例所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。本文说明书中所用的术语仅是为了描述特定实施例，而并非意在限制这些实施例。如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另外清楚地指明。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引用的方式全文并入本文。除非另外明确说明，否则本申请中使用的术语和短语及其变型，尤其是在所附权利要求中，应该解释为开放式的而非限制性的。作为上述的例子，术语“包括”应解读为意指“包括而不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未叙述的要素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“例子”用来提供所讨论的事项的示例性情况，而不是提供其详尽或限制性列表；并且如“优选地”、“优选的”、“所需的”或“希望的”等术语及类似含义的词语的使用不应理解为暗示某些特征对于本发明的结构或功能是关键、根本或甚至重要的，而是仅旨在突出可以或不可以在特定实施例中利用的另外的或附加的特征。另外，术语“包含”应解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”意指该方法至少包括所叙述的步骤，但还可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包括所叙述的特征或组分，但还可以包括另外的特征或组分。同样，除非另外明确说明，否则通过连接词“和”相连的一组事项不应解读为要求这些事项中的每一项都出现在该组中，而是应解读为“和/或”。类似地，除非另外明确说明，否则通过连接词“或”相连的一组事项不应解读为要求该组中的各项互斥，而是应解读为“和/或”。除非另外指明，否则在本说明书和权利要求中使用的表示成分数量、反应条件等的所有数值在所有情况下都应理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在本说明书和所附权利要求中列出的数值参数均为近似值，它们可根据本发明实施例所设法获得的所需特性而变化。在最低程度上，并且不试图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数值参数均应按照有效数字的数目和常规舍入方法来解释。尽管说明实施例的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实例中给出的数值尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地包含特定误差，这些误差是由它们各自试验测量中存在的标准偏差所不可避免地产生的。在本说明书和权利要求书通篇给出的每一数值范围将包括落入该较宽数值范围的每一个较窄数值范围，就像本文明确写出此类较窄数值范围一样。当提供一个数值范围时，应当理解，该范围的上限和下限以及介于上限与下限之间的每个中间值均涵盖于所述实施例内。如本文所用，任何“R”基团诸如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18均表示可附接到所指示的原子的取代基。除非另外指明，否则R基团可为取代或未取代的。如本文所用，“环”可为杂环或碳环。本文所用的术语“饱和”是指这样的环：环中的各原子或者被氢化，或者被取代，从而使各原子的化合价饱和。本文所用的术语“不饱和”是指这样的环，其中环中的各原子的化合价可能未被氢或其他取代基饱和。例如，稠环中邻近的碳原子可以双键相互连接。不饱和还可包括删除以下基团对中的至少一对并以双键满足这些删除位置处环碳原子的化合价；诸如R5与R9；R8与R10；以及R13与R14。每当基团被描述为被“取代”时，该基团可被一个、两个、三个或更多个所指示的取代基取代，所述取代基可相同或不同，各替换一个氢原子。如果未指示取代基，则意指所指示的“被取代”基团可被单独并独立地选自以下的一个或多个基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、酰基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素(例如，F、Cl、Br和I)、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、氧代基、甲硅烷基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和双取代的氨基基团、RaO(CH2)mO-、Rb(CH2)nO-、RcC(O)O(CH2)pO-以及它们的受保护衍生物。取代基可在不止一个附接点处附接到该基团。例如，芳基基团可在两个附接点处被杂芳基基团取代，从而形成稠合的多环芳族环系。联苯和萘是被第二芳基基团取代的芳基基团的两个例子。如本文所用，“Ca”或“Ca至Cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数。即，该烷基、该烯基、该炔基、该环烷基的环、该环烯基的环、该环炔基的环、该芳基的环、该杂芳基的环或该杂脂环基的环可包含“a”至“b”个碳原子，包括端值。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-以及(CH3)3C-。如果未对烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至25个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“1至25”的数值范围是指该给定范围内的每个整数；例如，“1至25个碳原子”意指烷基基团可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多至且包括25个碳原子，但本定义也涵盖术语“烷基”的没有指定数值范围的情况)。烷基基团也可为具有1至15个碳原子的中等大小烷基。烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。所述化合物的烷基基团可被指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C4烷基”指示烷基链中存在一个至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基以及己基。烷基基团可为取代或未取代的。如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基基团可具有2至25个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“2至25”的数值范围是指该给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指烯基基团可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，最多至且包括25个碳原子，但本定义也涵盖术语“烯基”的没有指定数值范围的情况)。烯基基团也可为具有2至15个碳原子的中等大小烯基。烯基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烯基。所述化合物的烯基基团可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。烯基基团可为未取代或取代的。如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基基团可具有2至25个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“2至25”的数值范围是指该给定范围内的每个整数；例如，“2至25个碳原子”意指炔基基团可包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，最多至且包括25个碳原子，但本定义也涵盖术语“炔基”的没有指定数值范围的情况)。炔基基团也可为具有2至15个碳原子的中等大小炔基。炔基基团还可为具有2至6个碳原子的低级炔基。所述化合物的炔基基团可被指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的名称。炔基基团可为未取代或取代的。如本文所用，“芳基”是指在所有环之中具有完全离域的π电子体系的碳环(全为碳)单环或多环芳族环系(包括其中两个碳环共用化学键的稠环系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团(但C6-C10芳基的定义涵盖“芳基”的没有指定数值范围时情况)。芳基基团的例子包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为取代或未取代的。如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基基团连接的芳基基团。芳烷基基团可具有6至20个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“6至20”的数值范围是指该给定范围内的每个整数；例如，“6至20个碳原子”意指芳烷基基团可包含6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子等，最多至且包括20个碳原子，但本定义也涵盖术语“芳烷基”的没有指定数值范围的情况)。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可为取代或未取代的。例子包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基以及萘基烷基。“低级亚烷基基团”是指C1-C25直链烷基系链基团，诸如-CH2-系链基团，其经由其末端碳原子形成键来连接分子片段。例子包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)以及亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用“被取代”定义下所列的取代基替换低级亚烷基基团的一个或多个氢来进行取代。如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合方式连接在一起。环烷基基团可在环中包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。环烷基基团可为未取代或取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环烃环系；不过如果存在不止一个双键，则这些双键无法形成在所有环之中完全离域的π电子体系(否则该基团将为“芳基”，如本文所定义)。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合方式连接在一起。环烯基基团可为未取代或取代的。如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或多个三键的单环或多环烃环系。如果存在不止一个三键，则这些三键无法形成在所有环之中完全离域的π电子体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合方式连接在一起。环炔基基团可为未取代或取代的。如本文所用，“烷氧基”或“烷基氧基”是指式-OR，其中R是如上定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烷氧基的非限制性列表是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。烷氧基可为取代或未取代的。如本文所用，“酰基”是指作为取代基经由羰基基团连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基以及丙烯酰基。酰基可为取代或未取代的。如本文所用，“烷氧基烷基”或“烷基氧基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基基团连接的烷氧基基团。例子包括烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-，其中术语烷基和烷氧基如本文所定义。如本文所用，“羟烷基”是指其中一个或多个氢原子被替换为羟基基团的烷基基团。示例性的羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基以及2,2-二羟乙基。羟烷基可为取代或未取代的。如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被替换为卤素的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可为取代或未取代的。如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。“氰基”基团是指“-CN”基团。“羰基”或“氧代基”基团是指C＝O基团。如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。如本文所用，“氨基烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基基团连接的氨基基团。例子包括H2N-烷基-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“烷基羧基烷基”是指烷基基团作为取代基连接到羧基基团，接着作为取代基连接到烷基基团。例子包括烷基-C(＝O)O-烷基-和烷基-O-C(＝O)-烷基-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“烷基氨基烷基”是指烷基基团作为取代基连接到氨基基团，接着作为取代基连接到烷基基团。例子包括烷基-NH-烷基-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“二烷基氨基烷基”或“二(烷基)氨基烷基”是指两个烷基基团均作为取代基连接到氨基基团，接着作为取代基连接到烷基基团。例子包括其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“烷基氨基烷基氨基”是指烷基基团作为取代基连接到氨基基团，接着作为取代基连接到烷基基团，再接着作为取代基连接到氨基基团。例子包括烷基-NH-烷基-NH-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“烷基氨基烷基氨基烷基氨基”是指烷基基团作为取代基连接到氨基基团，接着作为取代基连接到烷基基团，再接着作为取代基连接到氨基基团，又接着作为取代基连接到烷基基团。例子包括烷基-NH-烷基-NH-烷基-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“芳基氨基烷基”是指芳基基团作为取代基连接到氨基基团，接着作为取代基连接到烷基基团。例子包括芳基-NH-烷基-，其中术语芳基和烷基如本文所定义。如本文所用，“氨基烷氧基”是指氨基基团作为取代基连接到烷氧基基团。例子包括H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文所定义。如本文所用，“氨基烷氧基烷基”是指氨基基团作为取代基连接到烷氧基基团，接着作为取代基连接到烷基基团。例子包括H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-，其中术语烷基和烷氧基如本文所定义。如本文所用，“氨基烷基羧基”是指氨基基团作为取代基连接到烷基基团，接着作为取代基连接到羧基基团。例子包括H2N-烷基-C(＝O)O-和H2N-烷基-O-C(＝O)-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“氨基烷基氨基羰基”是指氨基基团作为取代基连接到烷基基团，接着作为取代基连接到氨基基团，再接着作为取代基连接到羰基基团。例子包括H2N-烷基-NH-C(＝O)-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“氨基烷基甲酰胺基”是指氨基基团作为取代基连接到烷基基团，接着作为取代基连接到羰基基团，再接着作为取代基连接到氨基基团。例子包括H2N-烷基-C(＝O)-NH-，其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“叠氮基烷氧基”是指叠氮基团作为取代基连接到烷氧基基团。例子包括N3-烷基-O-和N3-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文所定义。如本文所用，“氰基烷氧基”是指氰基基团作为取代基连接到烷氧基基团。例子包括NC-烷基-O-和NC-烷氧基-，其中术语烷基和烷氧基如本文所定义。如本文所用，“胍基烷氧基”是指胍基基团作为取代基连接到烷氧基基团。例子包括其中术语烷基和烷氧基如本文所定义。如本文所用，“胍基烷基羧基”是指胍基基团作为取代基连接到烷基基团，接着作为取代基连接到羧基基团。例子包括和其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，“季铵烷基羧基”是指季铵化氨基基团作为取代基连接到烷基基团，接着作为取代基连接到羧基基团。例子包括和其中术语烷基如本文所定义。如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指意指元素周期表第7列中的放射性稳定的原子中的任何一个，诸如氟、氯、溴和碘。当未指出取代基的数量时(例如，卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸以及δ-氨基酸。合适氨基酸的例子包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸以及缬氨酸。合适氨基酸的另外例子包括但不限于鸟氨酸、羧丁赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸以及正亮氨酸。连接基团是用于使一个类固醇连接到另一个类固醇的二价部分。在一些实施例中，连接基团用于使第一CSA与第二CSA(可能相同或不同)相连。连接基团的例子为(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。如本文所用，术语“P.G.”或“保护基团”或“保护基”是指任何被添加到分子中以防止分子中的既有基团发生非期望的化学反应的原子或任何组原子。保护基团部分的例子描述于T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3.Ed.JohnWiley&Sons,1999(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，第3版，约翰π威立父子出版公司，1999年)以及J.F.W.McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress,1973(J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》，普莱纽姆出版社，1973年)，出于公开合适保护基团的有限目的，这两篇文献均据此以引用的方式并入。可以选择保护基团部分，使得它们对于某些反应条件是稳定的，并且易于使用本领域已知的方法在方便的阶段移除。保护基团的非限制性列表包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸盐(例如，甲氧基甲基碳酸盐)；磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐或甲磺酸盐)；无环缩酮(例如，二甲基缩醛)；环状缩酮(例如，1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环及本文所述的那些)；无环缩醛；环状缩醛(例如，本文所述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩醛(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所述的那些)。氨基保护基团是本领域技术人员已知的。一般来讲，保护基团的种类并不重要，前提条件是其对于该化合物的其他位置上的任何后续反应的条件是稳定的，并且可在适当的时间点移除而不会不利影响该分子的其余部分。另外，在实质性合成转化完成后，一种保护基团可取代另一种保护基团。明显地，当某一化合物与本文所公开的化合物的区别仅在于本文所公开的化合物的一个或多个保护基团已被不同的保护基团所取代时，则该化合物在本公开的范围之内。B.CSA化合物和分子可根据本公开使用的CSA化合物(本文也称为“CSA分子”)在本文中既作了概括性描述也作了具体描述，并描述于美国专利No.6,350,738、6,486,148、6,767,904、7,598,234、7,754,705、美国申请No.61/786301、13/288892、61/642431、13/554930、61/572714、13/594608、61/576903、13/594612、13/288902、61/605639、13/783131、61/605642、13/783007、61/132361、13/000010、61/534185、13/615244、61/534194、13/615324、61534205、61/637402、13/841549、61/715277、PCT/US13/37615、61/749800、61/794721以及61/814816中，这些专利以引用的方式并入本文。结合本文所讨论的方法概括性地以及具体地描述了另外的分子或化合物。技术人员在考虑了本文所引用的参考文献和本文实例后，将认识到本文所述通式内的化合物并理解其制备法。在一些实施例中，CSA为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：在一些实施例中，环A、B、C和D独立地为饱和的，或为完全或部分不饱和的，前提条件是环A、B、C和D中的至少两者为饱和的。在一些实施例中，m、n、p和q独立地为0或1。在一些实施例中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16以及R18独立地选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基-甲酰胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵烷基羧基以及取代或未取代的胍基烷基羧基，其中Q5为任何氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基团。在一些实施例中，当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14以及R17被独立地删除，以满足该位点处碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13以及R14独立地选自氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、胍基烷氧基以及胍基烷基羧基，其中Q5为任何氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基团，前提条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17以及R18中的至少两者或三者独立地选自取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧基烷基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基、取代或未取代的烷基氨基烷基氨基烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳基氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基羧基酰胺基、季铵烷基羧基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的胍基烷氧基以及取代或未取代的胍基烷基羧基。在一些实施例中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16以及R18独立地选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)羟烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基氨基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基-甲酰胺基、取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)季铵烷基羧基以及取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为任何氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，并且P.G.为氨基保护基团；当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14以及R17被独立地删除，以满足该位点处碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13以及R14独立地选自氢、羟基、取代或未取代的(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)羟烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷氧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C22)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代基、附接到第二类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基以及(C1-C22)胍基烷基羧基，其中Q5为任何氨基酸的侧链，并且P.G.为氨基保护基团；前提条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17以及R18中的至少两者或三者独立地选自取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)烷基羧基-(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)烷基氨基-(C1-C22)烷基氨基(C1-C22)烷基氨基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳基氨基(C1-C22)烷基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷氧基(C1-C22)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基氨基-羰基、取代或未取代的(C1-C22)氨基烷基羧基酰胺基、取代或未取代的(C1-C22)季铵烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C22烷基)氨基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O-、H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-、取代或未取代的(C1-C22)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C22)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-、取代或未取代的(C1-C22)胍基烷氧基以及取代或未取代的(C1-C22)胍基烷基羧基。在一些实施例中，R1至R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16以及R18独立地选自氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵烷基羧基以及未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；当环A、B、C或D之一不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14以及R17被独立地删除，以满足该位点处碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13以及R14独立地选自氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵烷基羧基以及未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；前提条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17以及R18中的至少两者或三者独立地选自氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、氧代基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵烷基羧基以及未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基。在一些实施例中，CSA或其药学上可接受的盐选自式(II)的化合物：在一些实施例中，环A、B、C和D独立地为饱和的。在一些实施例中，R3、R7、R12以及R18独立地选自氢、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基-(C1-C18)烷基氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基甲酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵烷基羧基以及未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基；并且R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R16以及R17独立地选自氢和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施例中，R3、R7、R12以及R18独立地选自氢、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C1-C6)羟烷基、未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未取代的(C1-C16)烷基氨基-(C1-C16)烷基氨基-(C1-C5)烷基氨基、未取代的(C1-C16)氨基烷基、未取代的芳基氨基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷氧基、未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C5)氨基烷基甲酰胺基、未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)胍基烷氧基、未取代的(C1-C16)季铵烷基羧基以及未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基。在一些实施例中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16以及R17各自为氢；并且R9和R13各自为甲基。在一些实施例中，R3、R7、R12以及R18独立地选自氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基羧基烷基；以及羟烷基。在一些实施例中，R3、R7和R12独立地选自氨基烷氧基和氨基烷基羧基；并且R18选自烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧基烷基；二(烷基)氨基烷基；烷基氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羧基烷基；以及羟烷基。在一些实施例中，R3、R7和R12为相同的。在一些实施例中，R3、R7和R12为氨基烷氧基。在一些实施例中，R3、R7和R12为氨基烷基羧基。在一些实施例中，R18为烷基氨基烷基。在一些实施例中，R18为烷氧基羰基烷基。在一些实施例中，R18为二(烷基)氨基烷基。在一些实施例中，R18为烷基羧基烷基。在一些实施例中，R18为羟烷基。在一些实施例中，R3、R7、R12以及R18独立地选自氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；氨基-C2-烷基羧基；C8-烷基氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C10-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷基氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C6-烷基-羧基-C4-烷基；C16-烷基氨基-C5-烷基；C12-烷基氨基-C5-烷基；以及羟基(C5)烷基。在一些实施例中，R18具有以下结构：-R20-(C＝O)-N-R21R22其中R20被省略，或为取代或未取代的烷基、烯基、炔基或芳基，并且R21和R22独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的芳基，前提条件是R21和R22中的至少一者不为氢。在一些实施例中，R21和R22独立地选自氢、任选取代的C1-C24烷基、任选取代的C2-C24烯基、任选取代的C2-C24炔基、任选取代的C6或C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的5至10元杂环基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的(5至10元杂芳基)-C1-C6烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C4-10(碳环基)烷基、任选取代的(5至10元杂环基)-C1-C6烷基、任选取代的酰胺基以及合适的胺保护基团，前提条件是R21和R22中的至少一者不为氢。在一些实施例中，R21和R22连同它们附接的原子一起形成任选取代的5至10元杂环基环。在一些实施例中，CSA或其药学上可接受的盐选自式(III)的化合物：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物或药学上可接受的盐的游离碱结构为：在一些实施例中，式(III)的CSA化合物为：C.药学上可接受的盐应当理解，由其游离碱的化学结构表示的CSA化合物还包括其任何盐(例如，其中一个或多个胺基团已被质子化)。本文所公开的化合物和组合物任选地被制备为药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是广义术语，给技术人员传达的是其普通和惯常的含义(而不是被限制于特殊的或定制的含义)，并且是指但不限于化合物的这样的盐，该盐不会对其被施用的生物体产生显著刺激作用，且不会消除该化合物的生物学活性和特性。在一些实施例中，该盐为该化合物的酸加成盐。可通过使化合物与无机酸反应来获得药物盐，所述无机酸诸如为氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。还可通过使化合物与有机酸反应来获得药物盐，所述有机酸诸如为脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘糠酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。还可通过以下方式获得药物盐：使化合物与碱反应形成盐，诸如铵盐，碱金属盐如锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐、镁盐或铝盐，有机碱如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇的盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸反应形成的盐；或无机碱的盐，诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐是单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐或四盐酸盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐是硫酸盐。在其他实施例中，药学上可接受的盐是单硫酸盐。在其他实施例中，药学上可接受的盐是1,5-二萘磺酸盐。在其他实施例中，药学上可接受的盐是1,5-萘二磺酸盐。D.药物组合物虽然本文所述的化合物可以单独施用，但优选将化合物配制为药物组合物。因此，在又一个方面，提供了可在所公开的实施例的方法和用途中使用的药物组合物。更具体地讲，本文所述的药物组合物可尤其用于治疗或预防骨病和/或骨折。药物组合物是任何这样的组合物，其可在体外或体内或以这两种方式施用给受试者以治疗或改善病症。在一个优选的实施例中，药物组合物可在体内施用。受试者可包括一个或多个细胞或组织、或生物体。在一些示例性实施例中，受试者为动物。在一些实施例中，动物为哺乳动物。哺乳动物在一些实施例中可为人或灵长类。哺乳动物包括任何哺乳动物，作为非限制性例子，诸如牛、猪、绵羊、山羊、马、骆驼、水牛、猫、狗、大鼠、小鼠和人。如本文所用，术语“药学上可接受的”和“生理上可接受的”意指适合一个或多个施用途径、体内递送或接触的生物学上相容的制剂(气体、液体或固体或它们的混合物)。制剂的相容性体现在其不会破坏其中的活性成分(例如，CSA)的活性，或不会引发远远大于任何预防或治疗效果或益处的不良副作用。在一个实施例中，药物组合物可与诸如载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等药学上可接受的赋形剂一起配制，取决于具体的施用方式和剂型。药物组合物通常应该被配制成达到生理上相容的pH，并且可在约pH3至约pH11，优选约pH3至约pH7的范围内，取决于制剂和施用途径。在另外的实施例中，可优选将pH调节到从约pH5.0至约pH8的范围。更具体地讲，药物组合物可包含治疗或预防有效量的至少一种本文所述化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。任选地，药物组合物可包含本文所述化合物的组合，或可包括可用于治疗或预防细菌感染的第二种活性成分(例如，抗菌剂或抗微生物剂)。例如用于肠胃外施用或口服施用的制剂最典型为固体剂、液体溶液剂、乳剂或混悬剂，而用于经肺施用的可吸入制剂通常为液体剂或散剂，且通常优选散剂。优选的药物组合物还可配制成冻干的固体剂，其在施用前用生理上相容的溶剂复原。另外的药物组合物可配制成糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、片剂等。组合物可包含一种或多种赋形剂。药学上可接受的赋形剂部分地由被施用的具体组合物决定，也由用于施用该组合物的具体方法决定。因此，存在药物组合物的多种多样的合适制剂(参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(《雷明顿药物科学》))。合适的赋形剂可以是这样的载体分子，其包括大的、缓慢代谢的高分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性的病毒粒子。其他示例性赋形剂包括抗氧化剂，诸如抗坏血酸；螯合剂，诸如EDTA；碳水化合物，诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体，诸如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质；等等。脂质体也包括在药学上可接受的赋形剂的定义之中。本文所述的药物组合物可配制成任何适合预期施用方法的形式。例如当预期用于口服时，则可制备片剂、含片、锭剂、水性或油混悬剂、非水性溶液剂、可分散性散剂或颗粒剂(包括微粉化的粒子或纳米粒子)、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期用于口服的组合物可根据本领域已知的任何用于制造药物组合物的方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种添加剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。特别适合与片剂结合使用的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，诸如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，诸如交联聚维酮、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不进行包衣，或可使用包括微囊包封在内的已知技术进行包衣以延长在胃肠道的崩解和吸收，从而提供在较长的时期内的持续作用。例如，可单独或与蜡一起使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。口服应用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或呈现为软明胶胶囊剂，其中活性成分与诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油的非水性介质或油介质混合。在另一个实施例中，药物组合物可配制成混悬剂，其包含与至少一种适合于制备混悬剂的药学上可接受的赋形剂混合的所述实施例的化合物。在又一个实施例中，药物组合物可配制成可分散性散剂和颗粒剂，所述可分散性散剂和颗粒剂适合通过添加合适的赋形剂来制备混悬剂。适合与混悬剂结合使用的赋形剂包括助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯树胶、分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；多糖和类似多糖的化合物(例如，硫酸葡聚糖)；糖胺聚糖和类似糖胺聚糖的化合物(例如，透明质酸)；以及增稠剂，诸如卡波姆、蜂蜡、固体石蜡或十六醇。混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，诸如乙酸、对羟苯甲酸甲酯和/或对羟苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。药物组合物还可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可与甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。另外，药物组合物可呈无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射水乳剂或油质混悬剂。该乳剂或混悬剂可依照已知的技术，使用以上已经提及的那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，诸如在1,2-丙二醇中的溶液剂。无菌注射制剂还可制备成冻干散剂。可以采用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油可作为溶剂或助悬介质使用。为了此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可同样地用于制备注射剂。为了获得药物组合物的稳定水溶性剂型，可将本文所述化合物的药学上可接受的盐溶解于有机酸或无机酸的水溶液，诸如0.3M的丁二酸或更优选柠檬酸的溶液中。如果没有可溶性盐形式，则可将该化合物溶解在合适的助溶剂或助溶剂的组合中。合适的助溶剂的例子包括醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度在总体积约0至约60％的范围内。在一个实施例中，活性化合物溶解于DMSO中并用水稀释。药物组合物也可呈现活性成分的盐形式在适当水性溶媒(诸如水或等渗盐水或右旋糖溶液)中的溶液的形式。还设想到已经通过取代或添加化学或生化部分而进行修饰的化合物，这些化学或生化部分例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化和络合而使所述化合物更适合于递送(例如，增加溶解度、生物活性、适口性，减少不良反应等)。许多治疗剂具有不利的短半衰期和/或不利的毒性。因此，改善半衰期或毒性的构思适用于除真菌以外的治疗和领域。然而，可以通过使治疗剂与生化部分络合来制备药物组合物，从而改善此类不利特性。蛋白质是可与CSA络合以便在多种多样的应用中施用的特定生化部分。在一些实施例中，一种或多种CSA与蛋白质络合以用于感染的治疗。在一些实施例中，一种或多种CSA与蛋白质络合以延长CSA的半衰期。在其他实施例中，一种或多种CSA与蛋白质络合以降低CSA的毒性。白蛋白是用于与CSA络合的特别优选的蛋白质。在一些实施例中，白蛋白是去脂白蛋白。就CSA治疗剂而言，可按0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50或100重量当量、或由任何两个上述数值界定的范围、或大约任何所述数值，将用于络合的生化部分添加到药物组合物。在一些实施例中，白蛋白与CSA的重量比为约18:1或更小，诸如约9:1或更小。在一些实施例中，CSA包被有白蛋白。作为另外一种选择或除此之外，可将非生化化合物添加到药物组合物，以降低治疗剂的毒性和/或改善半衰期。可改善毒性的添加剂的合适量和比率可以通过细胞测定法来确定。就CSA治疗剂而言，可按0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50或100重量当量、或由任何两个上述数值界定的范围、或大约任何所述数值，将毒性降低化合物添加到药物组合物。在一些实施例中，毒性降低化合物是椰油酰两性基二乙酸盐，诸如(椰油酰两性基二乙酸二钠)。在其他实施例中，毒性降低化合物是两性表面活性剂。在一些实施例中，毒性降低化合物是表面活性剂。在其他实施例中，椰油酰两性基二乙酸盐与CSA的摩尔比介于约8:1与1:1之间，优选约4:1。在一些实施例中，毒性降低化合物是尿囊素。在一个实施例中，为口服施用，可将本文所述的化合物配制成适用于低溶解度化合物的脂质基制剂。脂质基制剂通常可提高此类化合物的口服生物利用度。因此，药物组合物包含治疗或预防有效量的本文所述化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂(选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸如辛酸和癸酸的丙二醇酯))和药学上可接受的表面活性剂诸如聚乙二醇40(polyoxyl40)氢化蓖麻油。在另外的优选实施例中，可加入环糊精作为水性增溶剂。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精增溶剂是羟丙基-o-环糊精(BPBC)，其可加入任何上述组合物中以进一步改善所述实施例的化合物的水溶解度特征。在一个实施例中，所述组合物包含约0.1％至约20％的羟丙基-o-环糊精，更优选约1％至约15％的羟丙基-o-环糊精，以及甚至更优选约2.5％至约10％的羟丙基-o-环糊精。所采用的增溶剂的量将取决于所述组合物中的实施例的化合物的量。在一些示例性实施例中，CSA包含多聚体(例如，二聚体、三聚体、四聚体或更高阶的聚合物)。在一些示例性实施例中，可将CSA掺入到药物组合物或制剂中。此类药物组合物/制剂可用于体内或离体施用给受试者。药物组合物和制剂包含用于施用给受试者的载体或赋形剂。此类制剂包括与药物施用或体内接触或递送相容的溶剂(水性或非水性)、溶液剂(水性或非水性)、乳剂(例如，水包油或油包水)、混悬剂、糖浆剂、酏剂、分散和混悬介质、包衣、等渗和吸收促进或延缓剂。水性和非水性溶剂、溶液剂及混悬剂可包括助悬剂和增稠剂。此类药学上可接受的载体包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊剂(硬或软)、微珠、散剂、颗粒剂和晶体。也可将补充活性化合物(例如，防腐剂、抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)掺入到组合物中。可将助溶剂和佐剂添加到制剂中。助溶剂的非限制性例子包含羟基基团或其他极性基团，例如，醇，诸如异丙醇；二醇，诸如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。佐剂包括，例如，表面活性剂，诸如大豆卵磷脂和油酸；脱水山梨糖醇酯，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯；以及聚乙烯吡咯烷酮。药物组合物和/或制剂所含活性成分的总量足以实现预期治疗效果。术语“包装材料”是指容纳该药盒的一种或多种组分的物理结构。该包装材料可维持这些组分无菌，并可用常用于此类目的的材料(例如，纸、波纹纤维、玻璃、塑料、箔、安瓿、小瓶、试管等)制作。药盒可包含多种组分，例如，单用或与骨生成剂或治疗剂或药物联用的两种或更多种化合物，任选地为无菌的。药盒任选地在其中包括带有组分描述(类型、量、剂量等)的标签或插页、关于体外、体内或离体使用的说明以及任何其他组分。标签或插页包括单独或粘贴至组分、药盒或包装材料(例如，箱子)，或贴附至包含药盒组分的安瓿、试管或小瓶的“印刷品”，例如纸张或纸板。标签或插页可另外包括计算机可读介质，诸如磁盘(例如，软盘、硬盘、ZIP盘)，光盘如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3，磁带，或电子存储介质如RAM和ROM，或这些介质的复合体，如磁/光存储介质、FLASH介质或记忆类型卡。这些示例性实施例所属领域的普通技术人员会理解，组合物可以许多方式施用。例如，施用可能意指简单地将组合物直接施加到骨。在一些示例性实施例中，施用可为肠内、肠胃外或局部施用。化合物可任选地进行配制的用于接触或体内递送的其他示例性施用途径包括吸入、呼吸、插管、肺内滴入、口服(口腔、舌下、粘膜)、肺内、直肠、阴道、子宫内、皮内、局部、皮肤、肠胃外(例如，皮下、肌内、静脉内、皮内、眼内、气管内和硬膜外)、鼻内、鞘内、关节内、腔内、透皮、离子导入、眼科、眼部(例如，角膜)、腺内、器官内和/或淋巴管内途径。递送剂型可为均匀的，例如，组合物在溶液中的剂型，或递送剂型可为不均匀的，例如，组合物包含于脂质体或微球体内的剂型。这些剂型可产生即时效果，并且作为另外一种选择或除此之外，可产生延时效果。例如，脂质体或微球体或其他提供组合物延时释放的类似方式，可用于延长组合物暴露于目标区域的时间；也可提供非囊封的组合物以实现即时效果。在一些实施例中，所述组合物或方法包括从药学上可接受的装置施用CSA，所述药学上可接受的装置诸如为绷带、外科敷料、纱布、胶带、外科缝钉、夹子、止血钳、子宫内装置、缝合线、套管针、导管、试管和植入物。在一些实施例中，植入物为药丸、小球、棒条、骨钉、圆片、圆盘和/或药片。这些装置可在所需的时间段内将组合物递送到目标区域。在一些示例性实施例中，可将组合物掺入到医疗装置涂层中。在一些实施例中，所述涂层包含0.1重量％、1重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、50重量％、大约任何上述数值和/或由任何两个上述数值界定的范围。根据本公开的装置可根据已知方法制备，并且可包括聚合物材料或由聚合物材料制成。在一些情况下，聚合物材料将为吸收性材料，而在其他情况下为非吸收性材料，或在其他情况下为再吸收性材料。装置当然可包括吸收性、非吸收性、再吸收性材料以及它们的组合。吸收性材料可为合成材料和非合成材料。吸收性合成材料包括但不限于纤维素聚合物、乙醇酸聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚己内酰胺、聚乙酸酯、丙交酯与乙交酯的共聚物、聚二噁烷酮、丙交酯乙交酯共聚酯、聚卡普隆、聚葡糖酸酯(polyglyconate)、聚葡糖酸酯(polygluconate)以及它们的组合。吸收性非合成材料包括但不限于肠线、卡吉耳氏膜、阔筋膜、明胶、胶原以及它们的组合。非吸收性合成材料包括但不限于尼龙、人造丝、聚酯、聚烯烃以及它们的组合。非吸收性非合成材料包括但不限于丝、皮肤丝、棉、亚麻以及它们的组合。还设想到上述装置和载体/溶媒的组合。例如，可将CSA凝胶剂或软膏剂浸渍入绷带或伤口敷料中，以将CSA递送到目标位置。又如，可植入吸收性装置可填充有CSA材料，并且在所需的时间内从所述装置中释放CSA。可使用持续释放或控制释放制剂、组合物或装置。所需的递送时间可为例如至少约2、3、6、10、12、18或24小时，或1、2、4、8、12、20或30天，或1、2、3、4、5、6或更多个月，以及其间的任何值。用于递送CSA的物理形式不是关键的，此类装置的选择或设计也完全在本领域的技术人员的水平内。规定本发明方法的实践中的其他条件可能是合乎需要的。例如，确保目标区域充分地含氧可能是合乎需要的；一般而言，存在大气中的氧气就足够了。保持所需的湿度以及特定的温度也可能是合乎需要的；在一些实施例中，温暖、潮湿的环境是合乎需要的。建立或维持无菌环境也可能是合乎需要的，尽管并不要求这样。另外，在制剂中包括其他治疗有益剂可能是合乎需要的。例如，溶媒或载体也可包括保湿剂或湿润剂以保持所治疗的区域的所需湿度。其他可能性包括提供其他期望的效果的药物，如麻醉剂或抗生素。同样，这些可能性不受限制，并留给从业者决定。在一些示例性实施例中，所述组合物可包含第二CSA，以用于CSA的所知用途。E.共同施用如本文所用，“共同施用”意指同时施用或先施用一种物质并接着在24小时、20小时、16小时、12小时、8小时、4小时、1小时、30分钟、15分钟、5分钟、1分钟、由任何两个上述数值界定的范围和/或大约任何上述数值内开始施用第二种物质。在一些实施例中，共同施用一种或多种CSA。在其他实施例中，CSA的共同施用带来了它们的治疗益处。在一些实施例中，共同施用是同时的。在一些实施例中，将非CSA剂施用给患者。在一些实施例中，共同施用非CSA剂。此类药剂包括但不限于经监管机构批准的抗真菌剂。在一些实施例中，监管机构是美国食品药品监管局(FDA)。在一些实施例中，非CSA剂选自抗真菌剂、抗生素、非类固醇抗炎剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、退热剂、止吐剂、免疫调节剂、化学治疗剂、抗组胺剂、阿片受体激动剂、抗胆碱能剂以及β2-肾上腺素受体激动剂。此类药剂是本领域已知的，例如，酮康唑、利奈唑胺、布洛芬、利福平、阿昔洛韦、阿司匹林、多拉司琼、干扰素、顺铂、苯海拉明、吗啡、阿托品以及沙丁胺醇。一些实施例涉及使用伴随诊断来鉴别对患者的适当治疗。伴随诊断是提供对于对应治疗产品的安全有效使用所必要的信息的体外诊断测试或装置。此类测试或装置可鉴别在用特定治疗产品治疗后很可能有不良反应的风险的患者。此类测试或装置还可监测对治疗的应答(或估计对可能的治疗的应答)。此类监测可包括治疗剂的时间表、剂量、停用或组合。在一些实施例中，通过测量患者中的生物标记物来选择CSA。术语生物标记物包括但不限于遗传调控、蛋白质水平、RNA水平、血液和/或组织培养物以及细胞应答诸如细胞毒性。在一些实施例中，通过使来自患者的样品接受伴随诊断装置的检测来选择一种或多种CSA。在一些实施例中，样品是组织样品。在其他实施例中，组织样品来自待治疗的真菌。F.剂量为便利起见，可将制剂作为单位剂型进行制备或提供。制备技术包括将活性成分(例如，CSA)和药物载体或赋形剂相结合。一般来讲，可通过以下方式制备制剂：将活性成分与液体载体或微细固体载体或同时与这两者均匀且紧密地结合，然后在必要时使产品成形。例如，可通过压制或模制来制备片剂。可通过在合适的机器内，对自由流动形式(如粉末或颗粒状)的，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分(例如，CSA)进行压制，来制备压制片剂。模制片剂可通过在合适的设备内对采用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物(例如，CSA)的混合物模制得到。片剂可任选地带包衣或刻痕，并可配制成使其中的活性成分缓慢释放或控制释放。化合物(例如，CSA)(包括药物制剂)可包装为单位剂型以便于施用和使剂量一致。如本文所用，“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的物理上分立的单位；每一个单位包含任选地结合了药物载体(赋形剂、稀释剂、溶媒或填充剂)的预定数量的化合物，该数量经计算，在以一个或多个剂量施用时，可产生所需的效果(例如，预防或治疗效果或益处)。单位剂型可包含所施用化合物(例如，CSA)的日剂量或单位、日亚剂量或其适当分量。单位剂型还包括，例如，胶囊剂、含片、扁囊剂、锭剂、片剂、安瓿和小瓶，其可包括冷冻干燥或冻干状态的组合物；在体内施用或递送之前可添加例如无菌液体载体。单位剂型另外包括，例如，具有置于其中的液体组合物的安瓿和小瓶。单位剂型还包括用于透皮施用的化合物，诸如与受试者的表皮接触较长或较短时间的“贴剂”。单独的单位剂型可包括在多剂量药盒或容器中。药物制剂可包装为单个或多个单位剂型以便于施用和使剂量一致。化合物(例如，CSA)可根据所述方法按任何频率作为单剂量或多剂量施用，例如，每小时、每天、每周、每月或每年或者介于约1至10天、1至10周、1至10月、或者在适当长时间内施用一、二、三、四、五次或更多次。示例性的频率通常为每天、每周或每月1-7次、1-5次、1-3次、2次或一次。接触、离体施用或体内递送的时机可由待治疗的感染、发病、症状、病变或不良副作用所决定。例如，可与症状或不良副作用、发病或疫苗接种的开始基本同时，或在该开始的约1-60分钟或小时之内，向受试者施用一定量。长效药物组合物可以一天施用两次，一天施用一次，每两天施用一次，一周施用三次，一周施用两次，每3至4天施用一次，每周施用一次，取决于具体制剂的半衰期和清除率。例如，在一个实施例中，药物组合物包含一定量的如本文所述的化合物，其被选择用于按选自以下的时间表施用给患者：一天两次、一天一次、每两天一次、一周三次、一周两次以及一周一次。还设想了局部递送，包括但不限于植入、注射、输注或以其他方式局部递送化合物的递送技术。局部递送的特征在于与药物的全身浓度相比药物在所需作用部位(例如，待治疗的肿瘤或器官)有更高浓度。可使用熟知的局部递送剂型，包括长效注射剂；直接输注到作用部位中；积存递送剂型；控制或持续递送组合物；透皮贴剂；输注泵；等等。还可将CSA掺入到可生物降解的或可生物侵蚀的材料中，或置于医疗装置之中或之上。剂量可随以下因素变化：该治疗属于治疗性还是预防性，症状的发作、进展、严重性、频率、持续时间、概率或易感性，待治疗的发病的类型，所需的临床终点，之前、同时或后续的治疗，受试者的一般健康状况、年龄、性别或种族，生物利用度，潜在的全身、区域或局部不良副作用，受试者中其他紊乱或疾病的存在，以及技术人员会认识到的其他因素(例如，医疗或家族史)。剂量、频率或持续时间可根据以下所指示进行增加或减少：所需的临床结果，感染、症状或病变的状态，治疗或疗法的任何不良副作用。技术人员会认识到可影响提供足以或有效产生预防或治疗效果或益处的量所需的剂量、频率和时机的因素。确切的剂量将由执业医生根据与需要治疗的受试者有关的因素确定。调节剂量和施用，以提供足够水平的活性剂，或者保持所需的效果。应当理解，如本文所述的治疗包括预防疾病、改善症状、减缓疾病进展、修复损伤或治愈疾病。剂量范围可较宽泛，取决于所需的效果和治疗学指征。作为另外一种选择，如本领域技术人员所理解，剂量可基于患者的体表面积并按照患者的体表面积计算。虽然确切的剂量将根据具体药物具体确定，但在大多数情况下可以对剂量进行一些一般性规定。成人患者的全身日剂量方案可为例如0.01mg至3000mg、优选1mg至700mg、例如5至200mg活性成分的口服剂量。根据受试者的需要，剂量可以是单一的一种，或者是在一天或多天过程中给予的两种或更多种的系列。在一些实施例中，化合物将施用一段连续治疗时间，例如一周或更长时间、或者数月或数年。为特定类型的真菌感染或特定患者所定制的剂量，可部分地基于以下实例部分中所述的GI50、TGI和LC50值来选择。在已为至少某种病症确立了化合物的人剂量的情况下，可使用这些相同剂量，或介于所确立的人剂量的约0.1％与500％之间，更优选介于约25％与250％之间的剂量。对于没有确立人剂量的情况，如对于新发现的药物组合物的情况，可从由体外或体内研究得出的、经在动物中的毒性研究和功效研究证明适合的ED50或ID50值或其他适当的值推断出合适的人剂量。在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可作为游离碱计算。本领域技术人员会认识到，为了有效地和有力地治疗特别有侵袭性的疾病或病症，在某些情况下，可能需要以超过、或者甚至远远超过上述优选的剂量范围的量施用本文所公开的化合物。可以个别地调整给药的量和给药间隔，使得活性部分的血浆水平足以维持调节效果，或者维持最低有效浓度(MEC)。例如，治疗剂量可产生如下的血浆水平：0.05μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、15μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、95μg/mL、100μg/mL、由任何两个上述数值界定的范围、或大约任何上述数值和范围。在一些实施例中，治疗剂量足以确立约0.1μg/mL至约10μg/mL范围内的血浆水平。在其他实施例中，治疗剂量足以确立1μg/mL至20μg/mL范围内的血浆水平。对于每种化合物，MEC会有所变化，但可从体外数据估计出。达到MEC所需要的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，可以使用HPLC测定法或生物测定法来确定血浆浓度。也可使用MEC值确定给药间隔。应该使用在10-90％的时间内、优选在30-90％之间和最优选在50-90％之间的时间内使血浆水平维持在MEC以上的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关。可使用已知的方法对本文所公开的化合物的功效和毒性进行评价。例如，可以通过确定对于细胞系，例如哺乳动物的、优选人的细胞系的体外毒性，来确立特定化合物或者共用某些化学部分的一组化合物的毒理学。此类研究的结果通常对于动物，诸如哺乳动物或更具体地人的毒性有预测性。作为另外一种选择，可以使用已知的方法确定特定化合物在动物模型，诸如小鼠、大鼠、兔或猴中的毒性。可以使用若干公认的方法，诸如体外方法、动物模型或人临床试验，来确立特定化合物的功效。当选择模型来确定功效时，技术人员可在现有技术水平的指导下选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。如本文所述，所述实施例的方法还包括将如本文所述的一种或多种化合物连同一种或多种另外的治疗剂一起用于治疗疾病病症。因此，例如，活性成分的组合可以：(1)在组合制剂中共同配制并同时施用或递送；(2)以单独制剂的方式交替或平行递送；或(3)通过本领域已知的任何其他组合治疗方案递送。当以交替疗法递送时，本文所述的方法可以包括顺序施用或递送各活性成分，例如在单独的溶液剂、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂中施用或递送，或通过在单独的注射器中的不同注射剂施用或递送。一般来讲，在交替疗法期间，每种活性成分的有效剂量被顺序地(即相续地)施用，而在同步疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量被一起施用。还可以使用各种顺序的间歇性组合疗法。III.真菌疾病的治疗在一些实施例中，治疗真菌感染的方法包括鉴别需要治疗的患者，以及向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，患者不是免疫力低下的。在一些实施例中，患者是免疫力低下的。在一些实施例中，患者感染了人类免疫缺陷病毒。在一些实施例中，真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、小孢子菌属、毛癣菌属、白色念珠菌、葡萄牙念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、季也蒙念珠菌、新型隐球菌、断发毛癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、荚膜组织胞浆菌、芽生菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌、粗球孢子菌、烟曲霉、黑曲霉、青霉菌属以及枝孢菌属。在一些实施例中，真菌感染耐受选自以下的一种或多种抗真菌剂：特比萘芬、两性霉素B、杀念珠菌素、菲律宾菌素、哈霉素、制霉菌素、龟裂杀菌素、联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、阿巴康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、特康唑、伏立康唑、阿巴芬净、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环吡酮、氟胞嘧啶、卤普罗近、灰黄霉素以及托萘酯。在一些实施例中，真菌感染是皮肤感染。在一些实施例中，皮肤感染是足癣。在一些实施例中，真菌感染由选自以下的一种或多种真菌引起：絮状表皮癣菌、红色毛癣菌或须癣毛癣菌。在一些实施例中，皮肤感染是环癣。在一些实施例中，皮肤感染是由来自小孢子菌属或毛癣菌属的一种或多种真菌引起的环癣。在一些实施例中，皮肤感染是股圆癣(股癣)。在一些实施例中，皮肤感染由选自以下的一种或多种真菌引起：红色毛癣菌、白色念珠菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌。在一些实施例中，真菌感染是真菌性脑膜炎。在一些实施例中，真菌感染是肺部感染。在一些实施例中，肺部感染是肺炎。在一些实施例中，患者患有慢性肺疾病。在一些实施例中，慢性肺疾病是囊性纤维化。在一些实施例中，肺部感染由选自以下的一种或多种真菌引起：白色念珠菌、烟曲霉、荚膜组织胞浆菌、芽生菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌以及粗球孢子菌。在一些实施例中，感染是眼感染。在一些实施例中，真菌感染是甲真菌病(例如，累及脚趾甲、手指甲或非人动物中的类似结构)。甲真菌病或甲癣可由皮肤癣菌念珠菌和非皮肤癣菌霉菌引起。皮肤癣菌是温带西方国家中最常引起甲癣的真菌；而念珠菌和非皮肤癣菌霉菌更常波及具有湿热气候的热带和亚热带。红色毛癣菌是与甲癣有关的最常见皮肤癣菌。可能有关的其他皮肤癣菌是指间毛癣菌、絮状表皮癣菌、紫色毛癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌以及苏丹毛癣菌。医学实验室可能仍会报告指间毛癣菌以前的常用名称须癣毛癣菌。其他致病病原体包括念珠菌和非皮肤癣菌霉菌，特别是霉菌世代节格孢属(名称最近更改为新节格孢属)、帚霉属和曲霉属的成员。念珠菌属主要在手常常浸入水中的人群中引起指甲甲癣。节格孢属主要累及热带的人群，即使他们搬到温带气候地区，也仍然存留。其他霉菌更常累及60岁以上的人群，指/趾甲中存在这些霉菌反映了指/趾甲自身抵御真菌入侵的能力略微减弱。在一些实施例中，可通过以下方式治疗甲真菌病：将局部用组合物局部施用于指/趾甲表面上和/或插入或注射到指/趾甲之下的甲床。局部用组合物可包含适当的液体或凝胶载体、一种或多种CSA化合物以及任选的其他佐剂。根据一些实施例，载体可为液体载体，其被选择成能渗透过指/趾甲表面并至少部分地朝甲床渗透。IV.实例实例1：CSA的合成本文所述的化合物可通过已知的方法制备，诸如美国专利No.6,350,738中所公开的那些方法，该专利以引用的方式并入本文。技术人员会易于理解，可利用起始材料和试剂的微小变化来制备已知的新型阳离子类固醇抗微生物剂。例如，美国专利No.6,350,738中所公开的CSA-13(化合物133)的制备可用于制备CSA-92，制备时使用的是十六烷基胺而非所公开的辛胺。技术人员根据基本化学原理(诸如现有技术中所述的那些及本文举例说明的那些基本化学原理)，会易于了解CSA的合成。示意性地，例如，某些CSA化合物的制备可如下完成：如上所示，使用已知的条件将化合物1-A转化为甲磺酸盐，即化合物1-B。用仲胺诸如HNR1R2处理化合物1-B导致形成化合物1-C，其叠氮官能团在存在合适催化剂的情况下被氢气还原而得到化合物1-D。合适的催化剂包括碳负载钯和林德拉催化剂。试剂HNR1R2在该反应方案下不受特别限制。例如，当R1为氢且R2为C8-烷基时，由该合成获得CSA-13。当R1为氢且R2为C16-烷基时，由该合成获得CSA-92。当R1和R2两者均为C5-烷基时，由该合成获得CSA-90。实例2：最小抑菌浓度(MIC)确定将CSA8和CSA13溶解于二甲基亚砜(DMSO)中而形成储备溶液。将这些溶液施加于真菌分离株，以确定每种CSA的最小抑菌浓度(MIC)。将抗真菌剂在所需培养基中连续稀释两倍，以产生供研究的抗真菌剂的十个浓度。所用范围被选择为包括可达到的药物血清水平。将酵母细胞或分生孢子的标准化接种物稀释于等体积的所需培养基中。在35℃下在连续稀释的药物孔中温育酵母或分生孢子接种物。两个孔用作对照。阴性对照孔仅具有培养基并用作无菌性对照。阳性对照孔具有标准化接种物且不含药物，并且用于与药物孔中的生长量进行比较。测试结果报告为MIC或最小抑菌浓度，单位μg/ml。该数值表示这样的浓度，在该浓度下，与对照孔相比，对于酵母而言生物体生长被抑制50％，并且对于皮肤癣菌及某些丝状真菌/抗真菌剂组合而言生物体生长被抑制80％。两性霉素B读数在100％抑制下读取。按如下方式制备真菌培养物：1.使念珠菌属在35℃下在马铃薯葡萄糖琼脂平板上生长24小时。使隐球菌属生长48小时。2.将5个直径>1mm的菌落挑取到无菌15ml锥形管中5ml的0.85％无菌盐水中，并涡旋。3.使用血球计对细胞进行计数4.在RPMI-1640中制备酵母细胞的工作悬液，使之达到2-5×103CFU/ml的终浓度(CFU＝菌落形成单位或酵母细胞)。5.为每个平板每种药物制备至少2.5ml的酵母工作悬液。按如下方式制备平板：1.将RPMI-1640无菌地分配到25ml储液器中。2.使用配有8个吸头的多通道移液器，将100μl的RPMI-1640分配到96孔圆底板的第11和12列孔中。这两列孔将分别用作生长对照和无菌性对照。3.从储液器中移除多余液体。4.将该组终浓度中最低浓度的抗真菌剂添加到储液器中，并使用相同组的吸头，分配100μl到第10列孔中。5.对每个终浓度重复步骤4至5，从最低浓度到最高浓度依次转移到第9至1列，直到所有列都已填充。6.使用一组新的移液器吸头和新的储液器，将100μl的接种物添加到除第十二行以外的每个孔。7.对每种生物体进行平行测试(即，将一种分离株添加到第1和2行，将第二种分离株添加到第3和四行，以此类推)。8.在35℃下温育平板，对于念珠菌属而言温育24小时，并且对于隐球菌属而言温育72小时。曲霉属、毛癣菌属和小孢子菌属采取类似程序。根据标准实验室程序制备水溶性和水不溶性抗真菌剂的储备溶液。抗真菌剂敏感性测试给出了以μg/ml表示的数值结果，指示了所研究的药物的体外MIC或最小抑菌浓度。临床与实验室标准研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitut,CLSI)已提供了用于标准化微量稀释肉汤测试的准则(用于酵母的CLSIM27-A2以及用于丝状霉菌的CLSIM38-A)，在上述程序中遵照了该准则。CLSI还已发布了基于酵母的临床相关性结果来解读MIC结果的准则。使用CSA-13和角鲨胺(一种已知的氨基固醇抗微生物剂)进行另外的MIC实验。真菌分离株角鲨胺CSA-13葡萄牙念珠菌40.5光滑念珠菌20.5热带念珠菌40.5新型隐球菌40.5季也蒙念珠菌40.5在不脱离本发明的实质或基本特性的情况下，本发明可体现为其他特定形式。所述实施例在所有方面均被视为仅是说明性的不是限制性的。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述来限定。在权利要求书的等价的含义和范围内的所有变化均包含在权利要求书的范围内。当前第1页1 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