专利名称：6-芳氧基甲基-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的1-羟基吡啶酮的制备方法， 其中R是取代的或未取代的苯基或苯氧基。
各种1-羟基吡啶酮是有用的生物活性化合物，例如6-环己基-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮(ciclopirox)用作治疗真菌感染的药物中的活性成分。结构式I的1-羟基吡啶酮(在EP-B-241 918中有描述)也具有极好的抗霉菌性能，并且十分理想地用于药物，例如6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮。
合成通式I的最后阶段包括结构式II的吡喃酮 (它也在EP-B-241 918和US-A-4797 409中有描述)与羟基胺或羟基铵盐在碱存在下进行反应。然而，进行这一反应的已知方法存在一些缺点，它们是走向工业化规模生产的障碍。
EP-B-241 918描述了其中结构式II的吡喃酮与羟基铵氯化物在2-氨基吡啶中或在碳酸钠存在下与羟基铵硫酸盐在甲苯中进行反应的方法。然而，在后处理过程中使用了二氯甲烷。这一易挥发的氯代烃在工业生产方法中的使用从生态方面的原因考虑是被禁止的，或者需要额外的费用来处理废气和废水。而且，制备6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮时的45％收率表明对于工业生产方法来说不能令人满意。在文献(参见，例如，DE-B-22 14608或Arzeim.-Forsch./Drug Res.31(II)，PP.1311-1316(1981))中描述的其它合成1-羟基-2-吡啶酮的方法也具有这一类型的工业应用上的缺点或者已证明不适合于(合成)结构式I的化合物。
在US-A-4 916 228中描述的1-羟基-2-吡啶酮的制备方法能够在没有生态上有害的助剂存在下进行。然后，以乙醇胺盐的形式进行的分离，对于它们的制备，1-羟基吡啶酮必须存在于溶液中。这一方法根据叙述用于制备在6-位上携带环己基或2，4，4-三甲基戊基的1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮。然而，由于结构式I的、在6-位上携带芳族联苯基氧基甲基或苯氧基苯氧基甲基的化合物的其它溶解性能，US-A-4 916 228的方法证明对于这些化合物不适用。而且，乙醇胺盐转化成游离的1-羟基吡啶酮将会牵涉到附加的处理步骤。
本发明的目的是提供工业上简单的和在生态和经济方面更有利的一种制备结构式I的1-羟基吡啶酮的方法。出乎意外地发现，通过如下实现本发明的目的首先按本身已知的方法让结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐在碱存在下进行反应，然后从水和水溶性有机溶剂在酸性介质中的混合物中分离出产物。尤其令人惊奇地是，而且从文献(Arzneim.-Forsch./Drug Res.31(II)，PP.1311-1316(1981))中是已知的是，吡喃酮与羟基胺的反应无法均一地进行，而是产生副产物异噁唑啉乙酸(它应该在酸化反应混合物时至少从含水体系中沉淀)，以及在产物从含有有机溶剂的体系中沉淀的过程中，认为会有较大量的结构式I的1-羟基吡啶酮在母液中保持溶解状态，因而产率将会下降。反之则较高。
本发明涉及通式(I)的1-羟基吡啶酮的制备方法， 其中R是苯基或苯氧基，此时苯基和苯氧基也能够被一个或多个相同或不同的取代基所取代，取代基选自(C1-C4)烷基、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基，通过让结构式II的吡喃酮 其中R如结构式I中所定义，与羟基胺或羟基铵盐在碱存在下进行反应，其特征在于从由水和一种或多种水溶性有机溶剂组成的混合物中分离产物和在后处理过程中酸化处理。
(C1-C4)烷基取代基能够是直链或支化链；这同样适用于(C1-C4)烷氧基取代基。(C1-C4)烷基或在(C1-C4)烷氧基中存在的(C1-C4)烷基的例子是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。优选的烷氧基是甲氧基和叔丁氧基。
卤素的例子有氟、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴，尤其是氯。
在结构式I中的基团R能够在2-位，3-位或4-位。优选的是它在3-位或4-位，尤其在4-位。由R表示的苯基和苯氧基能够是未取代的或者是单-、多-取代的。尤其是未取代的或单、二-或三-取代的。特别优选的是，它是未取代或单-或二-取代的。取代基能够在任何所需要的位置。
优选地，在根据本发明的方法中，制备结构式I的1-羟基吡啶酮，其中R是苯氧基，它也能够进一步被一个或两个相同的或不同的取代基所取代，取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基。
特别优选的是，在根据本发明的方法中，制备结构式I的1-羟基吡啶酮，其中R是苯氧基，它能够被选自氟、氯和溴的一个或两个取代基所取代。另外优选的是，制备结构式I的1-羟基吡啶酮，其中R是氯取代的苯氧基，尤其在4-位的4-氯苯氧基。可由本发明的方法制备的其它化合物是结构式I的这样一些化合物，其中R是在4-位的苯基或在4-位的4-三氟甲基苯氧基。
结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐在碱存在下的反应能够在有或没有溶剂存在下进行。优选在溶剂中进行。能够使用的溶剂例如是，酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类，如二甲氧基乙烷，二乙二醇二甲醚，二噁烷或四氢呋喃；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或乙二醇的单甲醚、单乙醚或单丁醚；水；酰胺类，如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或者，例如二甲亚砜。优选的溶剂是脂族或芳族烃类，例如，己烷，庚烷，汽油馏分，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯，氯苯或二氯甲苯。从庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯选择的烃类是特别优选的。溶剂或者单独使用或作为与一种或多种其它溶剂的混合物使用。反应优选在甲苯中进行。
优选地，结构式II的吡喃酮转化成结构式I的1-羟基吡啶酮的反应通过如下进行最初在所需反应温度下引入结构式II的吡喃酮和任选地溶剂或一部分溶剂，和然后计量加入羟基胺或羟基铵盐和碱。羟基胺能够通过商业途径以盐的形式获得，例如作为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸的盐。这些盐能够本身以固体或被溶解或被悬浮形式计量加入，或者在单独步骤中，通过使用碱将羟基胺从盐中释放出来并原样加入，优选以任意性过滤的溶液形式。尤其当羟基铵盐以固体形式使用时，向结构式II的吡喃酮的添加优选分几部分进行，特别以适于反应过程的间隔进行。羟基胺或羟基铵盐的优选使用量是为1-10摩尔/每摩尔结构式II的吡喃酮，优选1.3-3摩尔/每摩尔吡喃酮。优选使用羟基铵氯化物或羟基铵硫酸盐。
用来从盐中释放羟基胺的合适的碱是无机和有机的碱，例如仲胺和叔胺，例如二异丙基胺，三乙基胺，三丁基胺，三乙醇胺，或含氯杂环如吡啶、喹啉或咪唑。优选地，使用无机碱，特别优选碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，以及这些金属的乙酸盐或碱式磷酸盐。碱金属和碱土金属的例子尤其是锂，钠，钾，铯，镁，钙和钡，钠和钾是优选的。极其优选的是，在本发明中使用的碱是氢氧化钠，碳酸钠或氢氧化钾、碳酸钾。碱能够单独使用或与一种或多种其它碱混合使用。碱通常以与羟基铵盐的用量等当量使用，但过量或稍不足的碱也是可行的。碱能够以固体或被溶解或被悬浮的形式使用。如果在根据本发明的优选实施方案中羟基铵盐本身被加入到结构式II的吡喃酮中，碱的添加最好与它同时进行。如果羟基铵盐分几部分计量加入，那么优选碱也分几部分计量加入。在羟基胺或羟基铵盐和碱加料结束之后，反应混合物随后在所需要的温度下进行搅拌，一直到达到所需要的反应程度。一般来说，对于完全反应大致需要4-14小时。
结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应在低于120℃的温度下进行。优选地，反应在20-115℃，尤其优选在20-100℃，和更优选在50-100℃下进行。在进行反应的过程中可以改变温度，即在随后通过搅拌完成反应的过程中提高温度。
当由本发明的方法进行处理时，简单的处理是有利的。如果结构式II的吡喃酮转化至1-羟基吡啶酮的反应在没有溶剂的情况下进行，在反应结束之后，添加水和一种或多种水溶性溶剂。如果吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应在一种溶剂(将被除去以分离产物)中进行，反应混合物的处理通过如下进行首先在真空或常压下蒸除一些或全部的这一溶剂，然后用水和一种或多种水溶性有机溶剂处理残余物，或者，首先将水和/或水溶性有机溶剂加入到反应混合物中，将欲除去的溶剂(任意性地作为共沸物)蒸馏掉，和然后将残余物用一种或多种水溶性有机溶剂和/或水处理。优选地，首先将水加入到反应混合物中，然后蒸馏掉欲除去的溶剂(任意性地作为与水的共沸物和尤其有利地在相分离器中进行)，然后含水残余物用一种或多种水溶性有机溶剂处理。取决于产物和盐在所使用的溶剂中的溶解比例，在处理过程中也有利的是增加过滤步骤(filtration cut)或相分离步骤。蒸出的溶剂能够用于下一次的结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应。在每一种情况下，在处理过程中产生一种情况结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应的产物存在于水和一种或多种(优选一种)水溶性有机溶剂的混合物中。
所使用的水溶性有机溶剂优选是选自水溶性的醇类、醚类、羧酸类和酮类的那些溶剂。合适溶剂的例子是甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，乙二醇，二甘醇和三甘醇，丙二醇，四氢呋喃，二噁烷，乙二醇单-和二-甲基醚，二甘醇单-和-二甲基醚，甲酸，乙酸，和丙酮。然而，酰胺类，如甲酰胺，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或者，例如，乙腈或二甲亚砜，也是合适的。选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇二甲醚，乙酸和丙酮的水溶性有机溶剂是特别优选使用的。另外，优选甲醇用作水溶性有机溶剂。水和一种或多种水溶性有机溶剂的混合物的组分的含量比例取决于各种物质的溶解性能。
在结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应中获得的反应混合物的酸化可在添加水和水溶性有机溶剂之前或之后进行。如果吡喃酮在溶剂中反应和然后通过添加水和蒸馏掉这一溶剂来除去溶剂得以分离产物，酸化能够在添加水之前或之后，在蒸馏之前或之后，或另外只有在添加一种或多种水溶性有机溶剂之后进行。优选地，当吡喃酮的反应产物已存在于用于分离操作的由水和一种或多种水溶性有机溶剂组成的混合物中时进行酸化。优选地，在处理过程中将PH设定在0和6之间，尤其优选在1和5之间，和特别优选在2和4之间。优选使用硫酸、盐酸、磷酸或乙酸进行酸化。然而，合适的酸例如也可是硝酸、甲酸、三氟乙酸或甲烷磺酸。也可以使用酸的混合物。这类酸能够以纯净形式使用或者以任何所需要的(尤其商业途径获得的)浓度的溶液形式使用。
从水和一种或多种水溶性有机溶剂的酸性混合物中沉淀出来的结构式I的1-羟基吡啶酮能够按常规方法由简单的过滤或离心加以分离，以通常的方式用水和/或水和水溶性有机溶剂的混合物进行洗涤和/或用所使用的有机溶剂进行洗涤并干燥。在滤液中含有的水溶性有机溶剂能够通过蒸馏回收，并用于下一批次。
由本发明的方法获得的结构式I的1-羟基吡啶酮是以非常易过滤的形式获得的。它们具有高纯度，以使得当为了某些预定的用途需要重结晶进一步提纯时，只有很小的损失。由本发明的方法以比已知方法明显高的收率获得结构式I的1-羟基吡啶酮，在6-((4-(4-氯苯氧基)-苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮的情况下，例如收率为54-66％，相比之下，EP-B-241 918的方法获得45％的收率。这些优点与以下事实有关-根据本发明-使用水溶性有机溶剂和酸化反应混合物-，这一点当这些条件中的一个没有达到时就变得很明显。如果由本发明的方法制备6-((4-(4-氯苯氧基)-苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮，然而在此没有添加有机溶剂，但进行单纯的含水的处理，沉淀的产物含有副产物形式的异噁唑啉乙酸，和收率只有约45％。即使添加水溶性的有机溶剂，但混合物不调至酸性，收率只有45％。
下面的实施例用来说明本发明。
实施例1-136-((4-(4-氯苯氧基)-苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮的制备实施例1将369.6g(1.08mol)的6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)-甲基)-4-甲基-2-吡喃酮在600ml甲苯中的溶液首先被加入到一只装有KPG搅拌器和温度计的2升的三颈圆底烧瓶中，混合物升温至90℃。将总共114.6g(1.08mol)的碳酸钠和150g(2.16mol)的羟基铵氯化物在此温度下以15分钟的间隔各自分10份加入。在90℃下搅拌10小时后，添加900ml的饮用水，在相分离器中蒸除甲苯。将含水残余物加入到3升甲醇中，使用37％的硫酸调节至PH3，混合物被冷却至室温，过滤出固体。用300ml甲醇和300ml饮用水洗涤。湿糊每次在60℃下各用900ml饮用水搅拌，抽吸过滤并每次用300ml水洗涤，这样进行两次，以除去残留的盐。将一半的湿产物干燥。
收率107.7g，对应于55.8％，M.p.168℃。
另一半湿产物被添加至450ml甲苯中，在相分离器这蒸发掉水，然后将透明溶液冷却至5℃。结晶出来的产物经抽吸过滤，用冷甲苯洗涤，并干燥。
收率104.7g，对应于54.3％。熔点168℃。
实施例2与实施例1中的操作程序一样，但代替1.08mol碳酸钠，使用2.16mol的NaOH粉。
收率221.5g，对应于57.4％。熔点167℃。
实施例3-6如果操作程序与实施例1中相同，但代替碳酸钠，使用等当量的碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸氢钾或碳酸钾，获得类似的结果。
实施例7-10如果操作程序与实施例1中相同，但代替甲醇，使用乙醇，乙二醇二甲醚或丙酮，获得类似的结果。
实施例11和12如果操作程序与实施例1中相同，但代替硫酸，使用盐酸或磷酸，获得类似的结果。
实施例13将342.8g(1mol)的6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)-甲基)-4-甲基-2-吡喃酮在500ml甲苯中的溶液首先被加入到一只装有KPG搅拌器、温度计和回流冷凝器的2升的三颈圆底烧瓶中，混合物升温至90℃。在9个小时的过程中，将76g(1.9mol)的氢氧化钠碎屑和132.1g(1.9mol)的羟基铵氯化物以1小时的间隔各自分10份加入。在90℃下搅拌4小时后，添加500ml的饮用水，在相分离器中常压下蒸除甲苯。含水悬浮液与1.7升甲醇混合，使用37％的硫酸调节至PH3。混合物被冷却至室温，抽吸过滤出沉淀物，用300ml甲醇和300ml水洗涤。为了除去残留的盐，在每一种情况下湿糊每次在60℃下用900ml饮用水搅拌，抽吸过滤并用300ml水洗涤，进行两次。将湿产物引入800ml甲苯中，混合物在相分离器中蒸馏，一直到没有水，然后将清澈溶液冷却至5℃。结晶出来的产物经抽吸过滤，用冷甲苯洗涤，并干燥。
收率235g，对应于65.6％。熔点167℃。
实施例146-((4-苯基苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮的制备将58.4g(0.2mol)的6-((4-苯基苯氧基)甲基)-4-甲基-2-吡喃酮首先引入到200ml甲苯中，混合物升温至90℃。在每一种情况下以1小时的时间间隔，引入各自10份的总共15.2g(0.38mol)的NaOH碎屑和26.4g(0.38mol)的羟基铵氯化物。在90℃下搅拌3小时后，加入200ml饮用水，在相分离器中蒸馏出甲苯。混合物与500ml甲醇混合，使用37％的硫酸调节至PH3。在被冷却至室温后，抽吸过滤出沉淀物，然后每次用20ml甲醇洗涤两次和每次用20ml饮用水洗涤两次。湿产物每次在60℃下用60ml饮用水搅拌萃取两次，和在每一种情况下抽吸过滤，然后，每次用20ml温热的饮用水洗涤并加以干燥。产物从215ml甲苯中重结晶，干燥和在回流下用265ml甲醇搅拌萃取，抽吸过滤出固体，用40ml甲醇洗涤和干燥。收率31.6g，对应于51.5％。熔点189-193℃(文献EP-B-241 918184℃)。
实施例156-((4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羟基-4-甲基-2-吡啶酮的制备26.5g(70mmol)的6-((4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基)甲基)-4-甲基-2-吡喃酮在140ml甲苯中加热至90℃，用总共16.4g(155mmol)碳酸钠和10.9g(157mmol)羟基铵氯化物各以1小时的间隔分11份进行处理。在90℃下搅拌20小时后，添加140ml饮用水，在相分离器中蒸馏出甲苯。将560ml甲醇加入到含水悬浮液中，使用37％的硫酸调节至PH3。在被冷却至室温后，抽吸过滤固体，每次用56ml甲醇洗涤两次和总共用1130ml饮用水分成几份在60℃下洗涤并干燥。产物从35ml甲苯中重结晶。收率8.6g，对应于31.2％；熔点156-157℃(文献EP-B-241 918149℃)。
权利要求
1.以下通式(I)的1-羟基吡啶酮的制备方法， 其中R是苯基或苯氧基，在此苯基和苯氧基也能够被一个或多个相同或不同的取代基所取代，取代基选自(C1-C4)烷基、卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基，通过让结构式II的吡喃酮， 其中R如结构式I中所定义，与羟基胺或羟基铵盐在碱存在下进行反应，其特征在于，从由水和一种或多种水溶性有机溶剂组成的混合物中分离产物和在后处理过程中酸化处理。
2.根据权利要求1所要求的方法，其中R是苯氧基，它还能被一个或两个相同的或不同的取代基取代，取代基选自氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.根据权利要求1和/或2所要求的方法，其中R是在4-位上的4-氯苯氧基。
4.根据权利要求1-3中一项或多项所要求的方法，其中结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应是在脂族或芳族烃中进行，优选在选自庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯的烃中进行，尤其优选在甲苯中进行。
5.根据权利要求1-4中一项或多项所要求的方法，其中作为碱，使用碱金属或碱土金属的氧化物，氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或其混合物，优选氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾或碳酸钾或者这些化合物的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项所要求的方法，其中结构式II的吡喃酮与羟基胺或羟基铵盐的反应是在20-115℃下，优选在20-100℃下，特别优选在50-100℃下进行的。
7.根据权利要求1-6中一项或多项所要求的方法，其中水溶性有机溶剂选自水溶性的醇类，醚类，羧酸类和酮类，优选的是选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇二甲醚，乙酸和丙酮。
8.根据权利要求1-7中一项或多项所要求的方法，其中，使用甲醇作为水溶性有机溶剂。
9.根据权利要求1-8中一项或多项所要求的方法，其中在后处理过程中，PH值设定在0和6之间，优选在1和5之间，尤其优选在2和4之间。
10.根据权利要求1-9中一项或多项所要求的方法，其中，对于酸化，使用硫酸，盐酸，磷酸或乙酸。
全文摘要
本发明涉及从相应的吡喃酮和羟基胺或羟基铵盐制备通式(I)的1-羟基吡啶酮的方法，其中R是苯基或苯氧基，它可以按权利要求1的说明被取代。
文档编号C07D213/89GK1141629SQ95191775
公开日1997年1月29日 申请日期1995年1月21日 优先权日1994年2月23日
发明者P·库奇, K·德勒比, M·斯克勒德 申请人:赫彻斯特股份公司