专利名称：(z)－3＇－羟基－3，4，4＇，5－四甲氧基二苯乙烯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法。
背景技术：
(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(Combretastatin A-4，结构见式(1))为一种多羟基二苯乙烯类天然产物。研究证实该化合物能选择性抑制微管蛋白聚合和抗有丝分裂，具有很强的抗肿瘤活性，被誉为血管靶向剂。其水溶性磷酸化前体药物已经在美国和欧洲进入II期临床研究，有着巨大的上市潜力。显然，仅靠植物提取无法满足临床研究及上市的需求，因此，对该化合物化学合成方法的研究具有重要的实际意义。
式(1)美国亚利桑那州立大学的Pettit教授等人对该化合物的生物活性及其化学合成有系列的报道，而国内相关的报道甚少。
文献报道的制备方法主要有Wittig反应方法(参见Pettit G R，Singh S B，Boyd M R.J Med Chem，1995，381666.)、Suzuki反应方法及其改良方法、Perkin反应方法(参见Furstner A，Nikolakis K.Liebigs Ann Chem，1996，2107；Lawrrence N J，Hepworth LA.Synthesis，1999，91656；Hadfield J A，Hepworth L A，Lawrence M J.J OrgChem，2001，668135.)。Wittig反应方法要用到毒性大且比较昂贵的三苯基膦，原料异香兰素的游离羟基需要保护，Wittig反应需要在-78℃的低温及绝对无水等苛刻的条件下进行，操作路线相对较长，总收率低；Suzuki反应方法所涉及的中间体(Z)-5-(2′-溴代乙烯)-2-甲氧基酚的合成繁琐，所需原料3，4，5-三甲氧基苯硼酸价格昂贵；Suzuki改良方法所采用的试剂比较昂贵，如三苯基膦、有机钯试剂(Ph3P)4Pd等，中间体1，1-二溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙烯和5-碘-2-甲氧基酚的制备也较困难；Perkin反应的方法如下用3，4，5-三甲氧基苯乙酸和异香兰素(学名为3-羟基-4-甲氧基苯甲醛)为原料，二者投料的物质的量之比为2∶1，在醋酐和三乙胺存在的条件下，加热至140℃，反应12小时。反应完成后得到(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，该化合物经酸化、乙酸乙酯萃取分离后，产物(收率为60％)在喹林和Cu存在的条件下脱羧，加热到230℃，反应2小时后得到式(1)的产物，再经过酸洗涤、乙醚萃取分离、有机层依次用饱和Na2CO3溶液、水、NaCl溶液洗涤、柱层析纯化等后处理。
上述的Perkin方法以价格昂贵的3，4，5-三甲氧基苯乙酸为原料，该原料在市场上很难买到且价格极其昂贵，自行制备则需用到氰化钠等剧毒物质，而另一种原料异香兰素价格也较昂贵。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，该法简易，所用原料安全、易得，以解决现有技术上述的问题。
我们利用Perkin反应方法来构建二苯乙烯骨架结构，以价廉易得的对甲氧基苯乙酸为原料，经过溴化得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸，再与3，4，5-三甲氧基苯甲醛发生Perkin缩合得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，再经酚羟基取代脱溴得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，最后经脱羧得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。这为二苯乙烯类化合物酚羟基的引入提供了一种新的设计思想，为(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的合成提供了一种新方法。该方法的使用降低了反应的成本，简化了后处理操作，总收率也较高，从而实现了本发明的目的。
本发明的一种制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，包括以下几个步骤(1)下式(2)的对甲氧基苯乙酸与溴反应； 式(2)(2)所得的下式(3)的3-溴-4-甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，与下式(4)的3，4，5-三甲氧基苯甲醛反应2～12小时后酸化、纯化处理； 式(3) 式(4)(3)所得的下式(5)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在8％～20％的NaOH溶液中，铜盐存在下，在80～150℃脱溴，反应2～3d，再经酸化、纯化处理；
式(5)(4)所得的下式(6)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸经脱羧后，经分离、纯化处理得到上式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
式(6)步骤(1)中对甲氧基苯乙酸与溴的反应可按文献报道的方法(参见Durbin A K，Schofeild K.Aust J Chem，1970，23791-800)，在0～30℃下反应1～5小时，温度以0～20℃为佳，时间1～3小时为佳。
步骤(2)中温度以100～140℃为佳，时间以2～8小时为佳；所述的纯化处理可以采用通常的方法。
步骤(3)中NaOH溶液的浓度对反应有一定影响，以质量分数12％～15％为佳；所述的铜盐是硫酸铜、氯化铜等，硫酸铜为最佳；所述的纯化处理可以采用通常的方法。
步骤(4)中(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸经脱羧采用文献的方法，在喹林和金属Cu存在的条件下，在180～220℃，反应2～5小时；所述的分离和纯化处理可以采用文献的方法，提纯最好用本发明提供的方法用体积比为1∶20～1∶10的乙酸乙酯-石油醚回流洗脱并重结晶得淡黄色晶体，具有良好的晶形；所述的乙酸乙酯-石油醚的体积比以1∶15～1∶10为佳。
本发明较之文献方法有明显的优势(1)与文献报道的Perkin缩合方法相比，所用的酸与醛不同，从而避免使用难以购买且自制困难的3，4，5-三甲氧基苯乙酸；(2)Perkin缩合这一步反应的收率也较文献值高；(3)本发明所用原料价廉易得，均属国内工业化原料；(4)后处理简单，采用绿色环保的溶剂进行重结晶即可将产物纯化，无需使用柱层析分离，环境污染小，大大降低了反应成本， 而且顺反选择性较文献报道的方法稍有提高。
(5)总收率达24.3％以上，高于其它方法，而目前最常用的Wittig方法总收率只有19％。
具体实施例方式
下列实验及操作实例是进一步对本发明的说明，不应该当作对本发明的限制。
实施例1取对甲氧基苯乙酸10.2g(0.061mol)于三口烧瓶中，另加20mL冰醋酸溶解，然后滴加3.6mL的溴(11.2g，0.068mol)，45min滴完，再在冰浴下搅拌1小时，倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥，制得3-溴-4-甲氧基-苯乙酸14.8g，收率为98.3％，用乙醇-水重结晶得到白色片状晶体，收率70％，熔点为113～114℃(文献值为114～115℃)。
称取制得的3-溴-4-甲氧基苯乙酸4.92g(0.02mol)，另称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛4.32g(0.022mol)加入反应瓶中，用20mL醋酐溶解，滴加5.0mL的三乙胺，加热至130℃，反应5小时。用浓盐酸酸化处理后倒入冰水中析出固体，所得固体用NaOH溶液洗涤，酸化水层后得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得6.80g，收率为80.3％；用乙醇重结晶得4.42g淡黄色晶体(收率为65.0％)。
将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸3.2g(7.56mmol)，25.0g的NaOH固体，1.0g的CuSO4加入装有冷凝管的两口烧瓶中，加入200mL去离子水溶解，搅拌并加热至130℃(浴温)，反应2.5d，反应完后过滤，用2mol/L的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，重1.70g(收率62.5％)。
将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在200℃下搅拌反应2小时。反应完成后加入30毫升乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再用少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次再用盐酸，饱和NaCl溶液，水洗涤，干燥(从点板的情况来看，几乎全部生成顺式)，浓缩，并用乙酸乙酯-石油醚(1∶20)多次回流，直至点板已没有残余的目标产物为止，合并回流液，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体为(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.53g(收率为60.9％)。
实施例2实施例1得到的化合物熔点及光谱数据测定测定结果如下mp116～117℃(文献值115～116℃)。Ms m/z(％)316(M+，100)，301(75)。1H NMR(δ，ppm，J/Hz)6.91(d，1H，J＝2.0)；6.79(dd，1H，J＝8，2.0)；6.71(d，1H，J＝8.0)；6.51(s，2H)；6.45(d，1H，J＝12.4)；6.42(d，1H，J＝12.4)；5.49(s，1H)；3.89(s，3H)；3.84(s，3H)；3.68(s，6H)。IR(KBr)3424，3002，2938，2836，1610，1579，1508，1459，1419，1328，1182，1025，1004，944，881，854，796，765。从上结果证明该化合物为(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
权利要求
1.一种制备式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法 式(1)包括以下几个步骤(1)式(2)的对甲氧基苯乙酸 式(2)与溴反应；(2)所得的式(3)的3-溴-4-氧基苯乙酸与式(4)的3，4，5-三甲氧基苯甲醛 甲 式(3) 式(4)在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，反应2～12小时后酸化、纯化处理；(3)所得的式(5)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸 式(5)在质量分数8％～20％的NaOH溶液中，铜盐存在下，在80～150℃，反应2～3d，再经酸化、纯化处理；(4)所得的式(6)的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸 式(6)脱羧后，经分离、纯化处理得到式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。
2.根据权利要求1所述的一种制备式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的对甲氧基苯乙酸与溴的反应在0～20℃，反应1～3小时。
3.根据权利要求1所述的一种制备式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(2)中加热至100～140℃，反应2～8小时。
4.根据权利要求1所述的一种制备式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的NaOH溶液含量为质量分数12％～15％；所述的铜盐是硫酸铜。
5.根据权利要求1所述的一种制备式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸脱羧在喹林和金属Cu存在的条件下，在180～220℃，反应2～5小时；所述的纯化处理用1∶20～1∶10的乙酸乙酯-石油醚回流洗脱并重结晶。
6.根据权利要求5所述的一种制备式(1)的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯-石油醚的体积比为1∶15～1∶10。
全文摘要
本发明涉及一种制备(Z)－3′－羟基－3，4，4′，5－四甲氧基二苯乙烯的方法。该法包括以价廉易得的对甲氧基苯乙酸为原料，经过溴化得到3－溴－4－甲氧基苯乙酸，再与3，4，5－三甲氧基苯甲醛发生缩合得到(E)－3－(3′，4′，5′－三甲氧基苯基)－2－(3′－溴－4′－甲氧基苯基)－丙烯酸，再经酚羟基取代脱溴得到(E)－3－(3′，4′，5′－三甲氧基苯基)－2－(3′－羟基－4′－甲氧基苯基)－丙烯酸，最后经脱羧得到(Z)－3′－羟基－3，4，4′，5－四甲氧基二苯乙烯。本发明为二苯乙烯类化合物酚羟基的引入提供了一种新的设计思想，为(Z)－3′－羟基－3，4，4′，5－四甲氧基二苯乙烯的合成提供了一种新方法。该方法的使用降低了反应的成本，简化了后处理操作，总收率也较高。
文档编号C07C43/253GK1616388SQ200410051498
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月17日 优先权日2004年9月17日
发明者邹永, 钟荣清, 张学景, 何树杰 申请人:中国科学院广州化学研究所