人造脑脊液的治疗应用和为其提供的工具的制作方法

本发明一方面总体上涉及脑脊液和其局部在脑和/或脊髓中用于增加颅内压和/或脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)周转(turnover)的用途的领域。本申请涉及阿尔茨海默病和用于治疗它的方法和医疗装置。更特别的是，本申请提供通过增加CSF周转治疗和/或预防阿尔茨海默病的方法和工具。本申请还涉及青光眼和用于治疗它的方法和医疗装置。更特别的是，本申请提供通过增加颅内压和/或CSF周转治疗和/或预防青光眼的方法和工具。

本发明还通常涉及医疗装置领域。更特别的是，其涉及可植入的、泵辅助的装置，该装置能够将流体从容器输注到体腔中(例如，以输注人造脑脊液)。本申请更特别的是提供可植入的，泵辅助的装置，该装置能够增加颅内压和/或CSF周转。所述装置在青光眼的治疗和/或预防中和在阿尔茨海默病的治疗中，以及神经病症(其中涉及炎性调节剂或神经毒素)的治疗中令人感兴趣。

背景

脑和脊髓容纳在颅骨和脊柱内，在称为蛛网膜的薄膜内部。颅内空间的体积平均为约1700ml，包括约1400ml体积的脑，约150ml体积的颅内血液；和约150ml体积的CSF。CSF在蛛网膜下空间循环并且主要由脉络丛形成，其分泌总体积的约80％。CSF的剩余部分的来源是室管膜下区的脉管系统，和软脑膜。CSF的总体积每天更新数次，从而每24小时产生约500ml。

CSF通过蛛网膜绒毛被吸附，主要位于大脑半球的上面上。一些绒毛还存在于脑的基部并且沿着脊神经的根部存在。吸附过程包括大分子的整批传输以及小分子跨多孔膜的扩散。参见，例如，Adams等人，(1989)“神经学原理(Principles of Neurology)，”第501-502页。

存在若干已知以改变的浓度存在于患有成年发作的阿尔茨海默型痴呆的患者的CSF中的低分子量蛋白或肽的实例。阿尔茨海默病，最常见的痴呆类型，神经病理学特征在于在脑中存在细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结，连同神经元细胞损失。老年斑的主要成分是低分子量肽β-淀粉样蛋白。神经纤维缠结主要由异常磷酸化的τ蛋白组成。研究持续报道，与健康受试者相比，阿尔茨海默病患者的CSF中的β-淀粉样蛋白(1-42)水平降低。参见，例如，Engelborghs等人，(2008)“在解剖确认的痴呆中CSF生物标记物面板的诊断性能(Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsy-confirmed dementia)，”Neurobiol.Aging 29：1143-1159。β-2微球蛋白是其在CSF中的浓度随着年龄增加并且在患有阿尔茨海默型成年发作的痴呆的患者中达到高水平的低分子量蛋白的另一实例，如在Martinez等人，(1993)“具有阿尔茨海默病的患者的脑脊液中白介素-1β和β₂-微球蛋白与神经肽的关系(Relationship of interleukin-1 beta and beta.sub.2-microglobulin with neuropeptides in cerebrospinal fluid of patients with dementia of the Alzheimer type)，”J.Neuroimmunology 48：235-240中报道的。β-2微球蛋白与长期肾血液透析的患者的一些组织中的淀粉样蛋白沉积相关。另一种在阿尔茨海默型成年发作型痴呆的患者的CSF中积累的物质是τ，一种在涉及的脑组织中发现的神经纤维缠结的组分。CSF中的τ浓度在该综合征中不断增加，在半数患者中存在八倍的增加，如Arai等人，(1995)“在脑脊液中的τ：潜在的诊断标记物(Tau in cerebrospinal fluid：a potential diagnostic marker)，”Ann.Neurology 38：649-52中报道的.

其他神经疾病特征在于存在免疫调节剂或神经毒素，如中枢神经感染、缺血性卒中、蛛网膜下出血、脑内出血、多发性硬化、帕金森病、外伤性损伤和癫痫。所有这些疾病可能理论上从涉及增加的CSF周转和去除这些调节剂或毒素的浓度的方法获益。

之前已知的装置试图使用过滤技术来去除或降低来自患者体液的有害蛋白的浓度。例如，Matkovich的美国专利号5,334,315描述了可以用于去除来自患者的体液的方法和装置，处理该流体以去除不想要的成分，并且将流体送回患者。Matkovich包括了可能从流体去除的有害或不想要的物质类型的部分列表，如蛋白、多肽、白介素、免疫球蛋白、蛋白酶和干扰素。可以将这些物质从中去除的流体被描述为包括CSF、血液、尿液和唾液，然而，Matkovich未提示，该方法和装置能够用于治疗患有阿尔茨海默类型的成年发作型痴呆的患者。

青光眼是不可逆失明的一个主要原因。最常见的青光眼类型是原发性开角型青光眼(POAG)，其是进行性视觉神经病变，具有视神经乳头的特征性结构变化和相应视野缺损。在青光眼的视神经中，视盘杯状反映了视网膜神经节细胞(RGC)轴突的损失和筛板在后弓弯(形成视神经乳头的解剖面)，伴随着视神经乳头的广泛重塑。

升高的眼内压力被认为是POAG的最重要的风险因素之一并且降低它仍然是目前仅有的减缓青光眼患者视神经损伤和视场进展的治疗手段。已知的青光眼疗法包括药物(例如，前列腺素(prostaglandin)类似物、β-阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、和α-激动剂)、激光手术(例如，激光小梁成形术)，和切开手术(例如，小梁切除术、深度巩膜切除术、黏小管切开术、和青光眼引流移植)。

治疗通常从最少的侵入选择开始，这通常涉及施用药物。然而，施用药物常常由于各种原因而无效。实际上，用于治疗POAG的药物通常降低IOP至多约25％至30％，这可能是不够的。一些青光眼患者尽管施用了药物仍然显示疾病进展。此外，对于青光眼局部用药可能引起副作用如哮喘、心动过缓、阳痿、和降低的运动耐力的沉淀。由于频繁的剂量给药方案，遵从青光眼用药还存在显著的问题。

当(局部)青光眼用药和/或激光手术失败时，通常需要切开手术。然而，目前用于治疗青光眼的切开手术技术可能导致各种并发症，包括但不限于脉络膜渗出物、张力过低黄斑病变、脉络膜上出血、和疱疹感染。

因此，存在对缓和上述问题中的至少一个的备选青光眼疗法的需要。

现有技术中描述了多种可植入泵。美国专利公开号2005/0090549(Hildebrand等人)描述了可以用于通过向患者的脑脊液(CSF)施用加巴喷丁(gabapentin)来治疗疼痛的系统和方法。所述系统包括泵，导管和含有有效量的加巴喷丁的容器，通过将加巴喷丁通过导管泵入CSF中来治疗患者中的疼痛。美国专利公开号201110021469(Meythaler等人)描述了鞘内递送巴氯芬(baclofen)来减轻痉挛状态。Meythaler描述了使用可重复填充的可编程泵系统，其可植入并且向患者的CSF中直接提供巴氯芬的连续输注。然而，Hildebrand和Meythaler都没有公开或提示涉及增加颅内压和/或CSF周转的方法或系统，也未提示使用这样的系统来治疗青光眼和/或阿尔茨海默病。

发明概述

本公开提供流体输注系统，和使用方法，其通过将人造CSF或CSF-样溶液递送到蛛网膜下区域并且补充消耗的CSF来增强CSF周转，从而降低来自CSF的不想要的蛋白的浓度或排除来自CSF的不想要的蛋白和/或增加颅内压。尤其是，据信，施用人造CSF或CSF-样溶液增强CSF周转。因此，通过将人造CSF或CSF-样溶液(任选地含有治疗剂)递送至患有阿尔茨海默或涉及炎性剂(inflammatory agent)的其他神经疾病的患者的CSF中，CSF周转将得到增强，同时治疗剂抑制或从CSF排除毒性蛋白。与年龄匹配的对照的CSF相比，阿尔茨海默病患者在其CSF中显示低的β-淀粉样蛋白(1-42)浓度，这与脑间质液中淀粉样蛋白负担的增加反相关。这被认为是由于增加的聚集，原纤维和斑块形成，伴随这些肽从中枢神经系统中的清除降低。参见，Silverberg等人，(2003)“阿尔茨海默病，常压脑积水，和在CSF循环生理学中的变老变化：一种假设(Alzheimer′s disease，normal-pressure hydrocephalus，and senescent changes in CSF circulatory physiology：a hypothesis)，”Lancet Neurol 2(8)：506-511。此外，已经显示β A-4淀粉样蛋白是神经毒性的，如在Bush等人，(1992)“阿尔茨海默病中的βA-4淀粉体蛋白和它的前体(Beta A-4 amyloid protein and its precursor in Alzheimer′s disease)，”Pharmac.Tera.56：97-117中所述。在患有青光眼的患者中，施用人造CSF或CSF-样溶液增加颅内压和CSF周转。

本文中还提供的是用于将流体输注入体腔，更特别的是鞘内或蛛网膜下空间或脑室的装置，所述装置包括：

-可植入泵；

-容器，其含有人造脑脊液；

-输注导管，其具有与容器连接的入口端，和与可植入泵连接的出口端；以及

-流入导管，其具有设置为与体腔流体连通布置的出口端，和与可植入泵连接的入口端；

其中可植入泵设置为选择性地将人造脑脊液以足以增加患者中颅内压和/或脑脊液周转的速率和体积从容器通过输注导管和流入导管移入鞘内空间或脑室。

在特定实施方案中，装置还包括控制可植入泵的操作的微控制器。在特定实施方案中，所述装置包括与流入导管连通布置的压力传感器，用以监测脑脊液的压力，其中微控制器设置为响应于压力传感器的输出激活可植入泵。

在一些实施方案中，装置可以包括用于控制泵的操作的微控制器，并且可以响应于压力传感器和/或时钟。压力传感器可以就脑室内CSF的压力提供信息。以此方式，微控制器可以编程为仅当CSF的压力降到低于预定值时将人造CSF从容器泵到脑室。备选地，微控制器可以编程为以预确定的体积或以预确定的间隔(其可以对于每个患者滴定)将CSF和人造CSF或CSF-样溶液泵送。

在特定实施方案中，微控制器设置为激活可植入泵，从而确保当在侧卧位测量时，CSF压力在11至16mm Hg之间，更特别的是约15mm Hg的ICP。在特定实施方案中，所述装置包括基于所述压力传感器的反馈机制，该反馈机制确保CSF压力不超过15mm Hg。在特定实施方案中，装置的微控制器确保CSF周转增加。在特定实施方案中，CSF周转增加至约4.0体积/天。

在本文所设想的装置的特定实施方案中，所述容器含有人造脑脊液。在进一步的特定实施方案中，人造CSF或CSF-样溶液可以包含一种或多种治疗剂。

根据本发明的一个方面，所述装置优选包含可植入的电机泵、输注导管、流入导管、容纳人造CSF或CSF-样溶液的容器、和单向阀。所述泵，在优选的实施方案中可以是正排量齿轮泵，可以位于患者的胸部或腹部，或患者体外，设置为将流体从输注导管传送到流入导管。输注导管设置为将容器与泵连接。流入导管设置为将泵与脑室或围绕患者的脊髓的鞘内空间连接。流入导管可以用法兰密封于脑室和/或脊髓中。容器可以固定于支持物并由患者穿戴，如带或连接于输注导管，如IV袋。单向阀设置为允许人造CSF或CSF-样溶液以一个方向流动：远离输注导管和朝向脑或脊髓。流入和输注导管可以用法兰密封于脑室和/或容器。此外，人造CSF或CSF-样溶液可以含有治疗剂。

根据本发明的另一实施方案，容器可以植入患者皮肤下。可植入的容器包含要用针刺穿以再填充人造CSF或CSF-样溶液的隔膜。

根据本发明的另一方面，所述系统可以在输注导管或流入导管上或内包含细菌过滤器以防止细菌通过系统到达脑。细菌过滤器可以包含紫外光模块，其设置为照射通过过滤器的流体。备选地，一些或全部系统组件可以用抗生素或抗微生物剂覆层或沉积物涂敷或浸渍以防止感染。

根据本发明的另一方面，递送到患者的蛛网膜下区域的人造CSF或CSF-样溶液可以由蛛网膜绒毛自然吸附。

可植入的装置可以包括可充电的电源，如电池。根据本发明的另一方面，所述系统可以包括体外控制器，其设置为将能量传送到可植入的组件，将信息传达至可植入的组件，和/或从可植入的组件接收数据。

本文进一步描述的是用于将人造脑脊液(CSF)输注到患者的CSF，从而增加所述患者中的颅内压和/或脑脊液周转的装置。本文中所述的方法和工具的原理基于这样的观察结果：某些疾病如但不限于青光眼可以与降低的颅内压(ICP)相关。本发明人提出输注人造CSF或CSF-样溶液用于治疗和/或预防所述疾病。在特定实施方案中，这可以通过可植入泵实现，由此将人造CSF或CSF-样溶液输注到鞘内空间或脑室中。流入导管的出口端可以设置在脊髓的任何区域，包括颈部区域、胸部区域、腰部区域等。设想的是，这通过增加ICP和/或CSF周转以及清除提供治疗效果。在青光眼中，这通过降低跨筛板压力差(trans-lamina cribrosa pressure difference，TLCPD；即眼内压力减去颅内压)和/或通过增强视神经中积累的潜在神经毒性废物的去除，为视神经提供保护效果。

本文中还提供的是降低不想要的蛋白和/或炎性剂或神经毒素的浓度的方法，增加CSF周转的方法和/或增加颅内压的方法。这些方法是治疗不同神经病症方面所感兴趣的。

在特定实施方案中，所述方法包括以下步骤：(a)提供含有人造脑脊液的容器；提供与容器和可植入泵连接的输注导管和与可植入泵连接的流入导管；将流入导管与体腔的区域连接；并且激活可植入泵以将人造脑脊液从容器通过输注导管和流入导管以足以用人造脑脊液补充、冲洗(或二者)脑脊液的一部分的速率和体积泵入体腔，从而降低脑脊液中已知造成疾病的不想要的蛋白、炎性剂或毒素的浓度。在特定实施方案中，体腔包含蛛网膜、蛛网膜下空间、侧脑室之一、或脊髓的中央管。

在特定实施方案中，人造脑脊液包含一种或多种治疗剂。

在进一步特定实施方案中，降低不想要的蛋白和/或炎性剂或神经毒素的浓度的方法、增加CSF周转的方法和/或增加颅内压的方法还包括以下步骤：监测脑内脑脊液的压力；并且当压力大于预确定的值时，使将人造脑脊液从容器泵入送至体腔的泵停用。在进一步的特定实施方案中，所述方法包括以下步骤：测量递送到体腔的人造脑脊液体积；和当人造脑脊液体积大于预确定的值时，使将人造脑脊液从容器泵送至体腔的泵停用。在特定实施方案中，所述方法包括以下步骤：防止细菌通过输注导管回流；用UV光照射通过输注导管的脑脊液；或用抗菌剂或抗微生物剂涂敷或浸渍可植入泵、输注导管、流入导管或容器中的至少一种。

在所述方法的特定实施方案中，容器适于移植到患者内，并且设置为从外部来源接收另外的人造脑脊液。在特定实施方案中，所述方法还包括以下步骤：提供体外控制器，所述体外控制器设置为与泵无线通讯；并且操作控制器以对泵的激活编程。

在特定实施方案中，本申请提供用于治疗阿尔茨海默病或特征在于存在不想要的蛋白或神经毒素的另一种疾病的方法，其通过施用人造CSF或CSF-样溶液进行。

因此，本申请提供人造CSF或CSF-样溶液用于治疗各种病况的用途。在特定实施方案中，本申请提供人造CSF或CSF-样溶液，其用于治疗特征在于存在不想要的蛋白或炎性剂的神经病症。在特定实施方案中，神经病症是阿尔茨海默病。在进一步的特定实施方案中，人造CSF或CSF-样溶液可以包含一种或多种降低或抑制不想要的蛋白或炎性剂的治疗剂。在特定实施方案中，神经病症选自中枢神经系统感染(central nervous system infection)、缺血性卒中(ischemic stroke)、蛛网膜下出血(subarachnoid hemorrhage)、脑内出血(intracerebral hemorrhage)、多发性硬化(multiple sclerosis)、帕金森病(Parkinson’s disease)、外伤性损伤(如脑脊损伤(cerebrospinal injury)或严重外伤性脑损伤(severe traumatic braininjury))、肌萎缩性侧索硬化(amylolateral sclerosis)和癫痫(epilepsy)。

在特定实施方案中，本申请提供人造CSF或CSF-样溶液治疗青光眼的用途。因此，本文中还提供的是预防和治疗青光眼的方法和工具。尤其是，所述方法包括通过施用人造CSF或CSF-样溶液增加颅内压和/或CSF周转。

本文提供的是预防和/或治疗患者中青光眼的方法，其包括直接或间接将人造CSF或CSF-样溶液施用到所述患者的脑室或鞘内空间中。更特别的是，所述方法包括施用人造CSF或CSF-样溶液，从而确保ICP的增加和/或增加CSF周转。在特定实施方案中，所述方法包括降低跨筛板压力差(TLCPD；即IOP减去ICP)，优选至约4mm Hg的值，或更少如至2或1mm Hg的值。在特定实施方案中，所述方法包括当侧卧位测量时，确保ICP在11至16mm Hg之间，更特别的是约15mm Hg的ICP。此外或备选地，本文中提供的方法包括确保患者中总CSF周转的增加。CSF的最佳输注速率将取决于患者对CSF的天然每日吸收，以允许身体容易吸收CSF并且维持足够的ICP。在特定实施方案中，泵可以维持0.05-0.1ml/min，0.1-0.2ml/min，0.2-0.42ml/min，0.42-0.7ml/min或甚至多至0.7-1.04ml/min(1.5L/天)的范围内的流体输注速率。在特定实施方案中，确保周转为约4.0体积/天。在特定实施方案中，所述方法包括通过用人造CSF或CSF-样溶液补充所述患者的CSF，将人造CSF或CSF-样溶液施用到所述患者的鞘内或蛛网膜下空间或脑室。更特别的是，这通过能够用可植入泵将流体，更特别的是人造CSF或CSF-样溶液直接或间接输注到所述患者的鞘内空间和/或脑室中的装置的方式来确保。

从以下详述，本发明的上述或其他特性、特征和益处将变得显而易见，所述详述通过实施例的方式说明本发明的原理。

附图简述

本发明的具体实施方案的附图的以下描述实质上仅仅是示例性的，并且不意在限制本教导、其应用或用途。整个附图中，对应的附图标记表示相似的或对应的部分和特征。

图1A是根据本发明的实施方案是连接于脑和外部容器的可植入的组件的示意图。图1B是根据本发明的实施方案的连接于脊髓和外部容器可植入的组件的示意图。图1C是根据本发明的实施方案连接于脑和可植入的容器的可植入的组件的示意图。

图2是根据本发明的实施方案的流体输注系统的示意图。

图3是根据本发明的实施方案的流体输注系统的流入导管的出口端的透视图。

图4A和4B分别是用于流体输注系统的可植入泵的透视图和在根据本发明的实施方案的流体输注系统内使用的可植入泵机械装置的横截面视图。

图5A，5B和5C说明用于控制根据本发明的实施方案的流体输注系统内的流体流动方向的备选单向阀的横截面视图。

详述

本发明将根据具体实施方案描述，但本发明不限于其中，而是仅由权利要求限制。权利要求中的任何参考符号不应理解为限制其范围。

如本文中使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”，和“那个(the)”包括单数和复数对象，除非上下文名且另外指示。

如本文中使用的术语“包含(comprising)”，“包含(comprises)”和“包含(comprised of)”与“包括(including)”，“包括(includes)”或“含有(containing)”，“含有(contains)”同义，并且是包括的或开放的，并且不排除另外的、未描述的成员、要素或方法步骤。术语“包含(comprising)”，“包含(comprises)”和“包含(comprised of)”当涉及描述的组件、要素或方法步骤时还包括“由”所述组件、要素或方法步骤“组成”的实施方案。

此外，说明书和权利要求中的术语″第一″、″第二″、″第三″等用于区分相似的要素，并且对于描述顺序的或顺次的次序不是必须的，除非有指明。要理解，这样使用的术语在适当的情况下是可交替的，并且本文中所述的本发明的实施方案能够以与本文中所述或所说明的不同的其他顺序操作。

整个说明书中对“一个实施方案”或“实施方案”的提及意为与实施方案关联描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书的不同地方措辞“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的出现不是必需全部涉及相同的实施方案。此外，在一种或多种实施方案中，具体特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合，如根据本公开对于本领域技术人员将显而易见的。此外，当本文所述的一些实施方案包括其他实施方案中包括的一些但不是其他特征时，不同实施方案的特征的组合意为在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解的。例如，在所附权利要求中，所要求的实施方案的任意特征可以以任意组合使用。

如本文中使用的值当涉及可测量的值，如参数、量、暂时的持续期间等时，意为包括与指定值相差+/-10％或更少，优选+/-5％或更少，更优选+/-1％或更少，并且还更优选+/-0.1％或更少的变化，只要该变化适于在公开的发明中使用即可。要理解，如本文中使用的每个值本身电具体，并且优选被公开。

通过端点表述数值范围包括在各自的范围内包括的所有数和分数，以及所述端点。

本说明书中引用的所有文献在此通过引用以其整体结合。

CSF从脑室流动到相互连接的室，即，池和蛛网膜下空间(SAS)，包括视神经的SAS。视神经，即中枢神经系统白质束，置于所有三个脑膜层的鞘中并被蛛网膜下空间(SAS)中的脑脊液(CSF)围绕，具有等于颅内压(ICP)的压力。因此，除了眼内压(IOP)之外，视神经暴露于ICP。筛板，即视神经的神经纤维在离开眼时通过的巩膜的穿孔区域，分开这两种有压力的区域。跨筛板的向后的IOP和向前的ICP之间的差异称为跨筛板压力差(TLCPD)。如本文中使用的术语“颅内压”或“ICP”因此是指颅骨内脑脊液(CSF)并且因此在脑组织和CSF中的压力也称为“CSF压力”。通过腰椎穿刺评估的CSF压力与ICP相关，并且因此术语CSF压力和ICP可交替使用。ICP通过CSF的产生和外流之间的平衡建立。如果假设颅内顺应性是不变的，稳态ICP可以通过简化的等式描述：ICP＝I_f x R_out+P_ss，其中I_f是CSF形成速率，R_out是外流阻抗，并且P_ss是矢状窦压力。ICP以毫米汞柱(mmHg)测量。当通过腰椎穿刺以侧卧位测量时，静止时，对于成人其通常为5-15mmg Hg。因此，本文提及的ICP(或CSF压力)值是指以侧卧位测量时的值。

如本文中使用的术语“眼内压力”或“IOP”是指眼内的流体压力。其以毫米汞柱(mmHg)测量。通常IOP范围从11至21mmHg，平均16mmHg。

“跨筛板压力差”或“TLCPD”是跨筛板的向后的IOP和向前的ICP之间的差异。

跨筛板发生的压力差(IOP-ICP)增加，同时IOP升高或ICP降低。实际上，从机械的角度，类似的向后的力由薄板的CSF侧的较低压力或眼内侧的较高压力引起。

如本文中使用的CSF-样溶液是指基本上由CSF或人造CSF组成的溶液。

如本文中使用的术语″人造CSF″(aCSF)是指与脑脊液的电解质浓度紧密匹配的溶液。通常，人造CSF包含浓度为140-190mM的钠离子、浓度为2.5-4.5mM的钾离子、浓度为1-1.5mM的钙离子、浓度为0.5-1.5mM的镁离子、浓度为0.5-1.5mM的磷离子、浓度为100-200mM的氯离子。在一个实例中，人造CSF包含浓度为150mM的钠离子、浓度为3mM的钾离子、浓度为1.4mM的钙离子、浓度为0.8mM的镁离子、浓度为1mM的磷离子、浓度为155mM的氯离子。aCSF已经在现有技术中描述，并且包括，但不限于Elliot’s溶液A和B以及ARTCEREB^TM。

通常在涉及CSF的施用的情况下，意在指(至少部分)外源的CSF-样溶液或CSF(即不来自患者)。

在特定实施方案中，CSF可以还包括一种或多种治疗剂，例如降低IOP和/或增加ICP的药剂。例如已经表明，具体肽如血管紧张素在CSF输注时促进CSF压力的上升。

术语“鞘内空间”(也称为蛛网膜下空间(SAS))是位于脊髓的遮盖物(软脑膜)的最内层和遮盖物(蛛网膜)的中间层之间的流体填充的区域。

如本文中使用的术语“不想要的蛋白”是指在某些神经病况中特征性存在于CSF中并且已知与疾病相关的蛋白，所述疾病如阿尔茨海默病，τ和β-淀粉样蛋白。

如本文中使用的术语“炎性剂”是指介导炎症的化合物如细胞因子和酶，如，但不限于IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、单核细胞化学引诱物蛋白-1、嗜中性粒细胞-激活肽2、细胞内粘附分子-1、可溶Fas、金属蛋白酶1的组织抑制剂、和基质金属蛋白酶-2和-9。

如本文中使用的术语“神经毒素”是指在某些病况中存在于CSF中的对神经系统有害的化合物，如帕金森病中的N-甲基(R)猪毛菜酚和某些类型的癫痫中的谷氨酸盐。

除非另有定义，用于公开本发明的所有术语，包括技术和科学术语，具有本发明所属技术领域技术人员通常理解的意义。通过进一步引导的方式，包括用于说明书的定义以更好地理解本发明的教导。提供本文中使用的术语或定义仅用于帮助理解本发明。

本发明基于这样的研究结果，颅内施用人造CSF或CSF-样溶液可能在各种疾病，更特别的是特征在于在CSF中存在不想要的蛋白或炎性剂和/或降低的颅内压的疾病的治疗中有益。更特别的是，发现施用人造CSF或CSF-样溶液能够确保增加CSF周转，此外在那些病况中增加颅内压，其中这是有益的。本申请因此提供颅内施用人造CSF或CSF-样溶液的工具和涉及施用人造CSF或CSF-样溶液的治疗方法。

本文中提供的是用于治疗阿尔茨海默病的方法和装置。更特别的是，本文中提供的是用于增强CSF周转速率，用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的方法和装置。更特别的是，本文中提供的用于治疗阿尔茨海默病的方法和工具包括将CSF或CSF-样溶液(如人造CSF)直接或间接施用到脑室和/或围绕脊髓的鞘内空间。通过将CSF或人造CSF递送至蛛网膜下区域，CSF周转和清除速率增加，由此增强在患有疾病的患者的CSF中积累的不想要的蛋白的去除，从而确保治疗阿尔茨海默病。更特别的是，本文中提供的方法和工具增强蛋白如τ和淀粉样蛋白-β(其在患有阿尔茨海默病的患者的脑中特征性积累)的去除。

本文中提供的是用于在需要其的患者中预防和/或治疗阿尔茨海默病的方法和相应的治疗和预防方法的组合物。更特别的是，提供包含CSF或CSF-样溶液如人造CSF的组合物，用于预防或治疗阿尔茨海默病。在特定实施方案中，在患者中预防和/或治疗阿尔茨海默病的方法包括向所述患者的鞘内空间或脑室中施用CSF或CSF-样溶液。更特别的是，向围绕脊髓的鞘内空间施用人造CSF。实际上，CSF或CSF-样溶液的施用可以在脑室中局部进行，但在大多数实施方案中，通过在更远端较少侵入性地输注，即在沿脊髓的任意处，包括颈部区域、胸部区域、腰部区域等鞘内输注可以实现相同的效果。在特定实施方案中，用于本文所述的方法的组合物包含除人造CSF之外的一种或多种治疗剂。在特定实施方案中，所述治疗剂可以是已知抑制存在于CSF中的蛋白如淀粉样蛋白-β的聚集的药剂。能够抑制蛋白聚集的合适的药剂的实例是分子伴侣，如但不限于转甲状腺素蛋白(“TTR”)，胱抑素C(“CysC”)，β-trace。实际上，在特定实施方案中，设想向人造CSF或CSF样溶液中加入分子伴侣，所述分子伴侣已知为β-淀粉样蛋白-结合分子伴侣，其在患有阿尔茨海默病的人的CSF中降低。例如，降低的CSF转甲状腺素蛋白(“TTR”)水平与患有阿尔茨海默病的患者中的β-淀粉样蛋白和τ积累相关。参见，Maetzler等人，(2012)“在伴有或没有痴呆的路易小体失调中的转甲状腺素蛋白的血清和脑脊液水平(Serum and Cerebrospinal Fluid Levels of transthyretin in Lewy Body Disorders with and without Dementia)，”PLoS ONE 7(10)：e48042。TTR影响β-淀粉样蛋白聚集并且破坏已经形成的β-淀粉样蛋白纤维。TTR是人CSF中主要β-淀粉样蛋白结合和隔离蛋白中的一种。患有阿尔茨海默病的患者与脑中脉络丛的结构改变相关，导致CSF中TTR合成的减少。参见，Merched等人，(1998)“阿尔茨海默病患者的CSF中的载脂蛋白E、转甲状腺素蛋白和肌动蛋白：与老年斑和细胞骨架的生物化学的关系(Apolipoprotein E，transthyretin and actin in CSF of Alzheimer’s patients：relation with the senile plaques and cytoskeleton biochemistry)，”FEBS Letters452：225-228。CSF中TTR水平减少导致β-淀粉样蛋白的积累和聚集、β-淀粉样蛋白形成、和神经毒性。

胱抑素C(“CysC”)是结合β-淀粉样蛋白的分子伴侣的另一实例，其浓度在患有阿尔茨海默病的患者的CSF中增加。较低水平的CysC可以导致降低的抑制神经元β-淀粉样蛋白聚集和沉积的能力。CysC通过抑制β-淀粉样蛋白寡聚和原纤维形成来保护免于神经变性。实验、遗传和临床数据提示，CysC保护免于发展为阿尔茨海默病。参见，Zhong等人，(2013)“在具有阿尔茨海默病、伴有路易小体的痴呆以及麻痹性痴呆的萎缩形式的患者中CSF半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平的改变和它们与CSF Aβ40和Aβ42水平的相关性(Alterations of CSF Cystatin C Levels and Their Correlations with CSF Aβ40 and Aβ42 Levels in Patients with Alzheimer′s Disease，Dementia with Lewy Bodies and the Atrophic Form of General Paresis)，”PLoS ONE 8(1)：e55328。

发现在患有阿尔茨海默病的患者的CSF中较低的另一结合的β-淀粉样蛋白的分子伴侣是β-trace。β-trace是脑中主要的内源性的结合的β-淀粉样蛋白的分子伴侣，并且CSF中减少的β-trace水平可能参与阿尔茨海默病的发作和进展。参见，Kanekiyo等人，(2007)“脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶/β-trace是人脑脊液中的主要的淀粉样β-分子伴侣(Lipocalin-type prostaglandin D synthase/β-trace is a major amyloid β-chaperone in human cerebrospinal fluid)，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(15)：6412-6417。本文中提供的施用人造CSF或CSF样溶液的理念允许施用在神经病况的情况下水平失调的化合物。

本文中提供的是用于治疗特征在于炎性剂和/或神经毒素积累的神经疾病的方法和装置。所述疾病的实例包括但不限于中枢神经感染、缺血性卒中、蛛网膜下出血、脑内出血、多发性硬化、帕金森病外伤性损伤和癫痫。更特别的是，这些疾病特征在于炎性剂如IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、单核细胞化学诱导物蛋白-1、嗜中性粒细胞-激活肽2、细胞内粘附分子-1、可溶Fas、金属蛋白酶1的组织抑制剂、和基质金属蛋白酶-2和-9中的一种或多种、通常两种或更多种的积累。在具体实施方案中，神经病症是急性脑外伤，并且特征在于IL-1β和TNF-α的积累。在特定实施方案中，疾病特征在于神经毒素如帕金森病中的N-甲基(R)猪毛菜酚，MPTP 6-OHDA和某些类型的癫痫中的谷氨酸盐，多发性硬化中的丙烯醛的积累。

更特别的是，本文中提供的是用于增强CSF周转的速率，用于治疗和/或预防这些神经疾病的方法和装置。更特别的是，用于治疗这些神经疾病的方法和工具涉及将CSF或CSF-样溶液(如人造CSF)直接或间接施用至脑室和/或围绕脊髓的鞘内空间。通过将CSF或人造CSF递送至蛛网膜下区域，CSF周转和清除的速率增加，从而增强CSF中积累的炎性剂和/或神经毒素的去除，从而确保治疗疾病。更特别的是，本文中提供的方法和工具增强在患有这些神经病况的患者的CSF中特征性积累的炎性剂和/或神经毒素的去除。

本文中提供的是用于预防和/或治疗特征在于需要其的患者的CSF中存在炎性剂和/或神经毒素的神经病况的方法和相应的治疗和预防方法中的组合物。更特别的是，提供包含CSF或CSF-样溶液如人造CSF的组合物，其用于预防或治疗这些神经病况。在特定实施方案中，在患者中预防和/或治疗神经病况的方法包括将CSF或CSF-样溶液施用于所述患者的鞘内空间或脑室。更特别的是，将人造CSF施用于围绕脊髓的鞘内空间。实际上，CSF或CSF-样溶液的施用可以在脑室中局部进行，但在多数实施方案中，通过在更远端较少侵入性地输注，即在沿脊髓的任意处，包括颈部区域、胸部区域、腰部区域等鞘内输注可以实现相同的效果。在特定实施方案中，用于本文所述的方法的组合物包含除人造CSF之外的一种或多种治疗剂。在特定实施方案中，所述治疗剂可以是已知抑制存在于CSF中的炎性剂和/或神经毒素的药剂。能够抑制炎性剂的适当的药剂的实例是抗炎药物如环磷酰胺。能够抑制神经毒素的药剂的实例包括3，4-二羟基亚苄基丙酮或雷沙吉兰(Rasagiline)，6-OHDA的抑制剂。用于抑制聚集的适当的药剂的实例是分子伴侣如上文列出的那些。

本文中还提供的是用于治疗青光眼的方法和装置。更特别的是，本文中提供的是用于增加ICP(并因此降低TLCPD)和/或增强CSF周转的速率，用于治疗和/或预防青光眼的方法和装置。更具体地，本文中所述的用于治疗和预防青光眼的方法和工具涉及将CSF或CSF-样溶液(如人造CSF)直接或间接施用至脑室和/或围绕脊髓的鞘内空间。通过将CSF或人造CSF递送到蛛网膜下区域，ICP增加(或TLCPD降低)和/或视神经的蛛网膜下空间中的CSF周转和清除的速率增加(由此增强在视神经中积累的潜在神经毒性废物的去除)，从而确保青光眼的治疗。

实际上，青光眼可以从板的颅内室侧预防或治疗，而不是降低IOP，或除了降低IOP之外。更特别的是，本发明人已经发现，降低的ICP经由跨筛板的压力(TLCPD)的不匹配而促进青光眼，从而通过输注CSF操作ICP而降低TLCPD可以用于预防和/或治疗青光眼。此外，提供的治疗允许增强CSF周转的速率，这据信为青光眼的预防和治疗提供另外的或改变的有益效果。

本文中提供的是用于在需要其的患者中预防和/或治疗青光眼的方法和相应的治疗和预防方法的组合物。更特别的是，提供包含CSF或CSF-样溶液如人造CSF的组合物，用于预防或治疗青光眼。在特定实施方案中，在患者中预防和/或治疗青光眼的方法包括将CSF或CSF-样溶液施用至所述患者的鞘内空间或蛛网膜下空间或脑室。更特别的是，将人造CSF施用于围绕脊髓的鞘内空间。实际上，CSF或CSF-样溶液的施用可以在视神经的蛛网膜下空间附近局部进行，但在多数实施方案中，通过在更远端较少侵入性地输注，即在沿脊髓的任意处，包括颈部区域、胸部区域、腰部区域等鞘内输注可以实现相同的效果。

更特别的是，所述方法包括向需要其的患者施用CSF或CSF-样溶液，从而确保ICP的增加和/或增加CSF周转。在特定实施方案中，所述方法包括将CSF或CSF-样溶液输注到鞘内空间或脑室，从而降低TLCPD，优选至少于4mm Hg，或甚至低于1或2mmHg。在特定实施方案中，所述方法包括将CSF或CSF-样溶液如人造CSF输注到患者的鞘内或蛛网膜下空间以确保ICP在11至16mm Hg之间，更特别的是多至15mm Hg。然而，优选ICP上升不超过IOP。

此外或备选地，本文中提供的方法包括确保总CSF周转的增加。CSF的周转基本上随年龄降低，并且因此周转增加的程度将需要考虑患者的年龄。在年轻成人中，设想周转理想地为约4.0体积/天。在特定实施方案中，所述方法包括通过用CSF或CSF-样溶液如人造CSF补充所述患者的CSF将CSF或CSF-样溶液施用于所述患者的鞘内或蛛网膜下空间。更特别的是，这通过设置用于将流体，更特别的是CSF或CSF-样溶液输注到所述患者的鞘内或蛛网膜下空间的可植入装置的方式来确保。

在特定实施方案中，设想CSF或CSF-样溶液可以包含与颅内高血压相关的药物。

根据进一步的方面，本文中还提供的是用于将CSF或CSF-样溶液输注到体腔，更特别的是输注到鞘内或蛛网膜下空间的装置如输注泵。本文中所述的装置可以用于治疗和/或预防阿尔茨海默病，特定神经病况或青光眼，更特别的是开角型青光眼(POAG的正常压和高压形式)。鞘内输注泵目前广泛用于处理慢性疼痛(吗啡泵)和痉挛(巴氯芬泵)。在特定实施方案中，用于将流体输注到患者的鞘内或蛛网膜下空间的装置，所述装置包含可植入泵，用于容纳人造脑脊液的容器，具有与容器连接的入口端的输注导管，和与可植入泵和流入导管连接的出口端。在特定实施方案中，流入导管具有设置为与所述鞘内或蛛网膜下空间流体连通布置的出口端，和与可植入泵连接的入口端；通常可植入泵设置为选择性地将人造脑脊液从容器通过输注导管和流入导管移入鞘内或蛛网膜下空间。

在特定实施方案中，装置可以设置为选择性地以足以增加患者中颅内压和/或脑脊液周转的速率和体积移出人造CSF。更特别的是，调整CSF输注的速率和体积，从而降低TLCPD至约4mm Hg或更少的值，或甚至至2mm Hg或1mm Hg(取决于患者)。在特定实施方案中，人造CSF输注的速率和体积确保ICP在11至16mm Hg之间，更特别的是多至15mm Hg。

由泵确保的输注速率将基于不同因素确定，包括患者的CSF吸收速率。在特定实施方案中，调整输注速率以确保患者中CSF周转的增加。在特定实施方案中，泵设置为确保CSF输注速率在0.05-0.1ml/min，0.1-0.2ml/min，0.2-0.42ml/min，0.42-0.7ml/min或甚至多至0.7-1.04ml/min(1.5L/天)的范围内。在特定实施方案中，输注速率确保约4.0体积/天的周转。

在特定实施方案中，所述装置包括控制可植入泵的操作的微控制器。在特定实施方案中，微控制器调节CSF或CSF-样溶液通过流入导管的流动。

在其他实施方案中，所述装置包括与流入导管连通布置的流动传感器，用以监测泵入鞘内空间或脑室的人造CSF的体积和流动速率，其中微控制器设置为响应于压力传感器的输出激活可植入泵。

本申请还提供如本文所述的装置和可植入压力传感器的组合，用以监测患者中的颅内或CSF压力。在特定实施方案中，传感器物理上不连接于装置的剩余部分，但可以植入鞘内或脑室中。在特定实施方案中，装置的微控制器设置为响应于压力传感器的输出激活或停用可植入泵。在特定实施方案中，微控制器设置为激活和停用可植入泵以确保11至16mm Hg，更特别的是多至15mm Hg的连续颅内压。在特定实施方案中，装置包括基于压力传感器的输出的反馈机制，其确保颅内压不超过15mm Hg。

本文中进一步描述的是通过增加ICP和/或通过促进CSF周转降低TLCPD来治疗和/或预防青光眼，其涉及输注如本文所述的CSF或CSF-样溶液。在特定实施方案中，这通过使用如本文所述的装置来确保。尽管植入CSF泵是相对侵入性的干预，但其为已有的疗法(或在已有的疗法之外)提供有价值的备选方案，特别是对于非侵入性治疗选择是无效的患者。在特定实施方案中，TLCPD可以通过增加ICP来降低。

更特别的是，本文中描述的是用于治疗和/或预防患者中青光眼，更特别的是开角型青光眼(POAG的正常压和高压形式)的方法，其包括将CSF或CSF-样溶液施用到所述患者的鞘内或脑室中。在特定实施方案中，所述方法包括提供如本文所述的装置，其包括可植入泵，用于容纳人造脑脊液的容器，具有与容器连接的入口端的输注导管，和与可植入泵连接的出口端；和流入导管，所述流入导管具有设置为与所述鞘内或蛛网膜下空间或脑室流体连通布置的出口端，和入口，并且进一步包括以下步骤：

-在所述容器中提供脑脊液或CSF-样溶液；

-将流入导管与体腔区域，更特别的是鞘内空间或脑室连接；和

-激活可植入泵以将脑脊液或CSF-样流体从容器通过输注导管和流入导管以足以增加ICP和/或增加CSF周转的速率和体积泵入体腔。

在特定实施方案中，体腔是蛛网膜下空间、侧脑室之一、或脊髓的中央管。

在特定实施方案中，将泵经手术置于腹部皮肤下，并且将小的，CSF或CSF-样流体通过导管直接递送到局部存在的CSF中。本发明人发现，可以提供泵用于输注人造CSF，从而增加ICP和/或CSF周转，目的在于治疗病况如青光眼、阿尔茨海默病和其他神经病况。

在特定实施方案中，本文中描述的方法和工具特别适于预防和/或治疗青光眼。可以设想在易感青光眼的患者，如具有降低的颅内压和/或增加的TLCPD的患者中预防青光眼。与青光眼相关的风险因素的实例包括但不限于升高的IOP、低ICP、年龄、性别、高度近视等。长期使用局部和系统性的甾族化合物通过引起IOP的增加产生继发性开角型青光眼。

实际上，这已经由Zhao等人近期的观察结果确认(Physiological Reports 2015，Vol.3(8)：1-16，Zhao等人报道了，ICP的改变显著改变了IOP升高引起的肾功能失调的幅度。在较高的ICP水平，他们观察到针对IOP升高的肾功能的保护。30mmHg的ICP能够完全缓解90mmHg的IOP引起的肾功能的总体损失。尽管作为理念的证实，该研究中使用的IOP和ICP水平故意是极端的，但这确认了ICP对于肾生理学的重要性”。

在特定实施方案中，本申请设想在根据本文中描述的方法施用之前在患者中确定IOP、TLCPD和/或ICP中的一种或多种。可以确保该步骤，从而确定本发明用于预防和/或治疗青光眼的方法的适用性。此外或备选地，其可以用于确定最佳CSF输注速率。

本领域中已知用于非侵入性评估ICP的方法，并且包括经颅多普勒超声检查、鼓膜替换、视网膜血压测量、视神经周围眼窝CSF空间的测量、两深度经颅多普勒技术等。颅内压定量绝对(ICP)值的两深度跨眼窝多普勒(TDTD)测量依赖于与用于利用血压计测量血压相同的基本原理。TDTD方法使用多普勒超声以将利用血压计测量血压的压力平衡原理翻译为ICP的测量。眼动脉(OA)，具有颅内和颅外部分的血管，用作压力传感器并且用作用于绝对ICP值(以mmHg或mmH₂O测量值计)天然测量对。颅内OA部分的血液流动受颅内压影响，而颅外(眼窝内)OA部分中的流动受外部施加于眼球和眼窝组织的压力(Pe)影响。

根据本发明的示例性输注系统

在图1A，输注系统100包括将容器60与泵50连接的输注导管30，和将泵50与患者的脑B的脑室V连接的流入导管40。图1A描绘了将泵50与患者的脑连接的流入导管40，本领域技术人员将理解，流入导管可以类似地与CSF的另一来源(包括患者的脊髓)连接。系统100提供用于将人造CSF移动以从容器60流动到脑B的唯一导向的通路。参考图1A，将来自容器60的人造CSF用泵50吸入输注导管30的入口端32，并且通过出口导管40的出口端44排入脑B。备选地，出口端44″可以设置在脊髓中，如在图1B中描绘的。而流入导管的出口端说明性地置于脊髓的颈部区域，流入导管的出口端可以置于脊髓的任意区域，包括腰部区域、胸部区域等。单向阀70沿输注导管30或流入导管40设置以防止流体通过系统100回流。最佳细菌过滤器85可以沿输注导管30，流入导管40设置，或设置在泵50的外罩内以破坏有害细菌和防止细菌通过系统100迁移至脑B。备选地，或此外，系统100的组件可以用抗菌剂或抗微生物剂涂层涂敷或浸渍以降低感染风险。

在特定实施方案中，输注导管30，流入导管40和泵50可以分开植入并且随后在可植入泵50时彼此连接。例如，导管30和40可以使用隧穿技术分开植入以将流入导管40的出口端44与CSF的来源的不同区域连通设置。然后可以将输注导管30的出口端34，和流入导管40的入口端42引导至用于可植入泵50的位点，并在植入前与泵连接。可以将容器60固定于支持物如带和由患者穿戴，使得患者自由运输容器或容器60可以连接于输注导管30如IV袋。备选地，容器61可以植入患者P的皮肤下，如图1C中所描绘。在备选实施方案中，输注导管30、流入导管40和泵50中的一种或多种可以在植入前彼此连接并一起植入。

参考图1C，容器61还可以与输注导管31、流入导管40′和泵50″分开植入。例如，将输注导管31的入口端33与容器61连通设置，之后与泵50″连接。容器61可以以任何适于置于皮肤下的形式设置，从而其能够接收人造CSF。例如，容器61可以包括流体连接于容器61和/或接口开口64的隔膜62以通过注射器接收人造CSF。方便起见，容器61的形式可以与用于将液体治疗物质递送至递送位点(如Haase的美国专利号8,348,909中公开的，其全部内容通过参考结合于本文)的类型的常规可植入容器相似或相同。可以结合于根据本发明构建的系统中的合适的容器可从商业供应商获得，如Medtronic PS Medical，Goleta，California。

如将理解的，导管30和40包括生物相容性材料，并且可以以标准长度或在植入过程中可以切割成匹配特定患者的解剖结构的尺寸的单一长度提供。系统100中的每个连接优选包括不透水密封并且可以通过本领域技术人员已知的任意多种方法实现。

输注导管30和流入导管40可以由有弹性的材料形成，如植入级硅酮或加固硅酮管道。导管可以沿其程度的一部分或沿导管的整个长度加固。管道的加固可以经由带或线的编织或嵌入或整合入管道内或沿管道嵌入或整合的线或带的长度完成。编织或线可以从由金属如不锈钢，超弹性金属如镍，或由多种适当的聚合物制成。

流入导管40的出口端44设置为与CSF来源流体连通的布置。例如，出口端44可以位于患者P的鞘内空间或脑B的脑室V中的CSF内。更具体地，出口端44可以设置在蛛网膜、蛛网膜下空间、侧脑室之一内。脑室形成一组相互连接的位于脑半球和脑干内的空腔。这些脑室或空前与脊髓的中央管连续，并且类似地填充以可以被吸收并且由患者的身体补充的CSF。备选地，人造CSF可以由系统100输注从而在这些相同空间内补充、冲洗(或二者)CSF。

出口端44可以以任何适于放置在脑B中的形式设置，从而其能够在脑室中储存人造CSF。方便起见，出口端44的形式可以与用于治疗脑积水而将CSF引流的常规脑室导管类型相似或相同，如Wolff的美国专利号5,385,541和Ruzicka的4,950,232中描述的那些，其全部公开内容通过参考结合于本文。此外，出口端44的形式可以与用于递送人造CSF以治疗疼痛或痉挛的常规脑室导管类型相似或相同，如分别在Hildebrand的美国专利公开号2005/0090549和Meythaler的201110021469中所述的，其全部公开内容通过参考结合于本文。可以结合入根据本发明构建的系统的适当的脑室导管可从商业供应商获得，如Medtronic PS Medical，Goleta，California。

参考图3，描述了流入导管40的出口端44的一个实例。出口端44可以包括多个穿孔或孔46，其优选不从尖端延伸多于约1至1.5cm。尽管显示了特定出口孔布置，可以在不偏离本发明的范围的情况下使用其他布置。出口端44优选包括适于植入患者的生物相容性材料如通常抗弯曲的植入级低弯曲系数材料，如硅酮或加固硅酮，或医用分流管道。管道可以具有约2.0mm的外径和约0.5-1.5mm的内径。出口端44还可以包括设置为促进密封于脑的法兰，以允许在没有流体渗漏的情况下流入导管40通入脑室。

可以将一种或多种传感器整合入系统100，用于对于系统的其他组件或对于医生或患者检测和/或指示多种流体和/或泵参数。例如，出口端44还可以包括压力传感器48，如压力转换器，或与压力传感器48，如压力转换器连通，其设置为监测CSF压力或ICP，例如在出口导管40的出口端44监测，如图3中所示。压力传感器48可以设置在脑B的脑室V内的CSF中并且位于出口导管40的出口端44的尖端附近。压力传感器48不需要与装置的剩余部分物理连接，但可以与其无线连接。压力传感器48可以用于监测ICP并且确保ICP足够高，从而获得正常TLCPD。此外，压力传感器可以用于监测ICP并且确保ICP不增加到增加硬膜下血肿或脑积水和中线偏移的风险或使脑室中的压力不稳定的水平。

为了确保适当的ICP(和TLCPD)，压力传感器48还可以设置为提供用于控制泵50的操作的输出。例如，压力传感器48可以设置为响应于感受超过或低于某阈值或预确定的量的压力，向微控制器120发出信号。微控制器120可以设置为通过响应于压力传感器48的输出激活或中止泵将人造脑脊液从容器泵至脑，来控制泵50的操作(如图2中所示)。更具体地，微控制器120可以激活和中止泵50，从而获得11至16mm Hg之间，优选多至15mm Hg的ICP。

在特定实施方案中，微控制器120可以激活和中止泵50，从而降低TLCPD(即IOP减去ICP)，优选至约4mm Hg，优选甚至少于4mm Hg，如2mm Hg或1mm Hg的值。可以基于通过如上文所述的传感器测量的ICP和通过在前测量，例如通过本领域中已知的张力测量法获得的(平均)IOP值确定或评估TLCPD。

流入导管40还可以包括流动传感器49来检测、测量和/或监测泵入围绕脊髓的鞘内空间和/或泵入脑室的人造CSF的体积和流动速率。流动传感器49还可以设置为向微控制器120发送关于体积和流动速率的信号从而控制泵50。流动传感器49还可以用于确保系统100在植入后和使用期间正确操作。

在优选的实施方案中，微控制器120协调和控制系统100的组件的操作。例如，微控制器120可以通过打开泵或关闭泵或增加或降低泵速度(并且因此流体流动速率)，使用来自压力传感器48和流动传感器49的输出信号来控制泵50。作为其他实例，当已经泵入特定体积的人造CSF时，微控制器120可以中止泵50将人造CSF从容器泵入围绕脊髓的鞘内空间和/或泵入脑室，除非CSF压力或ICP小于阈值压力。

微控制器120可以设置为响应在系统100内使用的输出，向与泵50连接的电源424发出信号以指示何时向泵50提供或中止电力，从而在组件，如压力传感器48、流动传感器49、泵50、和微控制器120之间发出信号。微控制器120还可以包括存储器126来记录系统100的操作和/或记录用于输注人造CSF的具体算法。

如图4A中所示，输注导管30的出口端34连接，或偶联于泵50的入口接口54。随后将泵50的出口接口58连接于流入导管40的入口端42。泵50设置为控制由系统100储存的流体(例如人造CSF)的流动速率和输注速率。更具体地，泵50控制从容器60通过输注导管30并进入流入导管40的流动速率。

图4A显示连接于输注导管30和流入导管40的可植入泵50的实施方案。泵50优选包括电池-供电的电机泵。此外，泵50可以是正排量齿轮泵，如Degen的美国专利公开号US 201210209165中所描述的，其全部内容通过参考结合于本文。备选地，泵50可以是隔膜泵，活塞泵，旋转泵，蠕动泵，螺旋泵，或任何其他合适的泵配置。泵50还可以远端操作，如本领域中已知的。

泵50优选置于由适当的生物相容性材料制造的外罩内，并且可以包括具有缝合孔的基部59，其允许泵固定于患者的解剖结构的一部分，例如胸部或腹部内。

图4B说明了适于在系统100中使用的备选的螺旋泵布置，其中安装螺杆轴57用于在泵50″′内旋转并且驱动器置于安装于导管外部的密封包装中。驱动器可以与螺杆轴57连接，并齿轮传动，如对于本领域技术人员将显而易见的。其他螺旋泵配置可以是有用的，如Stevens等人的美国专利号4,857,046或Habib的美国专利号5,372,573中公开的那些。

泵50可以放置和固定在输注导管30和流入导管40之间的任意处，尽管优选植入在为外科医生提供良好的可进入性并且一旦植入为装置提供一些保护的位点。例如，泵50可以植入在患者的胸部或腹部。更具体地，泵50可以置于胸部空腔，并且置于接近腋窝线的侧中胸部和在肋的内表面上，并且可以保持在缝合于骨外膜的位置。

现在参考图2，在优选的实施方案中，泵50由微控制器120控制。泵50可以连续或周期性地操作以将CSF储存在围绕脊髓的鞘内空间和/或脑室中。例如，泵50可以根据时间表，时间，或程序操作，根据需要操作，或根据传感的参数，如CSF压力(ICP)或泵的体积操作。微控制器120可以使用压力传感器48和/或流动传感器49的输出来控制泵50提供的流动速率，如之前所讨论的。备选地或此外，泵50可以以选择等于患者天然每日吸收CSF的速率维持CSF的输注速率，从而允许身体充分地吸收CSF并维持足够的颅内压。泵50可以将流体的输注速率维持在0.05-0.1ml/min，0.1-0.2ml/min，0.2-0.42ml/min，0.42-0.7ml/min或甚至多至0.7-1.04ml/min(1.5L/天)的范围内。

微控制器120可以包括时钟124来控制泵50。例如，可以编程微控制器120以响应时钟124周期性地激活泵，从而将预定量的人造CSF从容器60泵入脑室V。预确定的量可以基于就每日的特定时间的平均或具体CSF输注速率，或可以对特定患者具体滴定。

如图1A和4中描绘的，输注导管30(其可以与流入导管40类似设计)连接容器60与泵50。具体而言，输注导管30的出口端34与泵50的入口接口54连接。

输注导管30的入口端32设置为与容器60连接，从而人造CSF通过入口端32吸入泵50。如上文所述，容器60可以在患者身体外部或以各种方式植入患者的皮肤下，用以接受另外的人造CSF。

单向阀70可以沿输注导管30或流入导管40设置以在系统100内提供人造CSF的单向流动。更具体地，单向阀70允许流体仅以一个方向流动：从容器至脑或脊髓。这防止有害蛋白从脑向容器的任意回流。单向阀70可以位于输注导管30或流入导管40内或其上，或更优选，刻意置于泵50内。

适于用于系统100的单向阀的实例显示在图5A-5C中。在每个实例中，流体可以在箭头94的方向上自由流动。然后，与箭头94相反方向的流体流动将迫使单向阀70关闭，从而防止回流。为了再次打开单向阀70，必需在箭头94的方向上提供足够的压力，从而确保流体仅在正确的方向上移动。

如图5A中所示，单向阀70可以包括与单向阀70串联的孔板72，用于说明的，鸭嘴阀74。两个孔板72和鸭嘴阀74可以安装在输注导管30，流入导管40或泵50的外罩内。箭头94的方向上的流动将打开鸭嘴阀74并且允许流体流过输注导管30和流入导管40。单向阀70备选地或此外可以包括多个其他流动限制元件，如多孔板，过滤元件，或任何其他离散的元件或可以提供能够获得本文中描述的流动速率的流动阻抗的元件的组合。

图5B描绘了单向阀70″的另一实施方案，其包括与伞形阀76串联的孔板72′。伞形阀76包括弹性膜78，其在压力下打开，以允许在箭头94′的方向上流动。

图5C描绘了单向阀70″′的另一实施方案，其包括置于阀座73中的弹簧支撑的球阀71。阀座73还用作限制流过组装物和控制流体流动方向的孔。箭头94″的方向上的流动将打开球阀71并允许流过由阀座73限定的孔。

在上述情形中，当患者为直立姿势时，可以选择孔以提供所需的流动速率。单向阀70将以已知方向，通常是直立的，来植入患者内，从而在孔72或73上提供人造CSF的已知压头。该压力将足以打开相关单向阀70并且当患者是垂直位置时，将建立流动。适当的孔径在0.03mm至0.4mm，优选0.1mm至0.2mm的范围内，对于孔，为了建立范围从0.5ml/小时至15ml/小时，优选1ml/小时至3ml/小时的平均小时流动速率，厚度范围从0.001mm至100mm，优选1mm至5mm。

可以在输注导管30的入口端32和流入导管40的出口端44之间包括细菌过滤器85以防止细菌通过系统100迁移至患者的脑，如图1A中描绘的。尽管单向阀70沿输注导管30或流入导管40设置，可以需要细菌过滤器85以进一步在泵50失灵的情况下防止细菌到达脑。细菌过滤器85可以结合在泵50的外罩中，并且可以包括紫外(″UV″)光模块84，其设置为照射人造CSF并且破坏输注导管30和流入导管40内通过的细菌。任选地，细菌过滤器85可以由设置或浸渍在系统100的一些或全部组件上或其内的抗生素或抗微生物涂层替代。

再次参考图2，系统100可以包括体外控制器400，其与可植入的组件150无线通讯。体外控制器400可以向可植入的组件150提供电力和/或控制可植入的组件，如泵50的激活。

可植入的组件150可以由电池供电，或备选地由超级电容或其他能量储存装置供电。在优选的实施方案中，电源/能源可以是可充电的。例如，电池90可以与设置为从体外控制器400的感应能量传送电路402接收能量的植入的感应充电电路92连接。

微控制器120可以与第一收发器，如射频(RF)无线收发器122连接。体外控制器400可以与第二收发器，如RF收发器422连接。RF无线收发器122和RF收发器422可以双向通讯信息，如泵的操作，CSF压力或ICP，和/或所需人造CSF输注速率。例如，微控制器120可以从体外控制器400接收与泵激活间隔，要泵的CSF的目标体积以及所学流动速率相关的程序指令。此外，体外控制器400可以从微控制器120接收与泵激活周期，测量的压力，和通过流入导管40泵入的人造CSF的实际体积相关的数据或信息。

体外控制器400优选包括协调和控制其各种组件和功能的处理器420。体外控制器400还可以包括电源424向体外控制器(并且可能还有可植入的组件150)提供电力，并且可以包括电池或插座。体外控制器400还可以包括存储器426以记录信息，如从可植入的组件150接收的信息或输送至可植入的组件的关于向脑输注人造CSF的具体算法。

为了患者或医生将信息输入系统100或为了系统100显示信息，体外控制器400优选包括输入/显示装置430和/或连接计算机434，如笔记本电脑的接口432。输入/显示装置430可以包括对于控制系统100的指示器或控制界面，并且显示关于系统的详细信息。体外控制器400任选地可以从计算机434无线传送或接收信息，如系统100是否正确行使功能，当前(和过去的)CSF压力，注射的人造CSF的体积，通过系统的人造CSF的当前的(和过去的)流动速率，和/或泵50当前是否激活。该信息可以以可视信息或指示器信号传达给患者或医生，如一旦泵50被激活则引起的光或听得见的信号。计算机434可以任选地为体外控制器400提供电力。

实施例1

在阿尔茨海默病的动物模型中的短期和长期CSF输注实验。

对于下述所有动物实验获得荷兰监督管理手续(Dutch regulatory instances)的项目批准。在72小时的时间表中研究CSF输注对Aβ水平的影响，因为稳态Aβ水平在数小时内到达。该实验在幼年(成斑前)的过表达Aβ的小鼠中进行，以避免不溶Aβ的感染对脑中可溶Aβ(斑块)的ELISA确定的干扰。在深度麻醉的立体定位手术中，将引导导管植入侧脑室中。手术后将小鼠分开圈养。至少恢复一周后，将注射器通过引导导管降低，其通过管道连接于含有人造CSF的外部泵。转环(旋转接合处)包括在导管中，以允许小鼠绕其笼子内自由走来走去。在第一组小鼠(～5只)中，通过缓慢增加输注速率同时记录痛苦的临床征象建立最大耐受输注速率。

饲养AD小鼠并且确定CSF输注对脑Aβ水平的短期影响。除了AD小鼠的CSF-输注组(以最大耐受的流动速率)，对照组用于对照手术和引导导管的存在对Aβ脑水平的影响。鉴于转基因小鼠之间Aβ水平的显著变化，每组中使用至少12只小鼠(n＝12只不输注的AD小鼠，n＝12只以最大流动速率CSF输注的AD小鼠)。以最大速度CSF输注继续72小时。之后立即将动物通过PBS灌注处死，接着解剖皮质和海马。ELISA用于确定皮质和海马中的Aβ40和Aβ42水平。

为了测试CSF输注的长期效果，通过手术和输注技术从12周龄(成斑前)开始用CSF输注AD小鼠，直到通过第一个斑块出现的年龄(24周龄)。为了控制长期CSF输注的效果，提供非-AD对照小鼠组。鉴于小鼠间认知表现的差异，每组使用至少16只小鼠(n＝16只不输注的AD小鼠，n＝16只CSF输注的AD小鼠，n＝16只不输注的对照小鼠，n＝16只CSF输注的对照小鼠)。24周龄时，在辨别学习的测试(CognitionWall自动回笼任务)，以及空间学习和记忆测试(Morris Water迷宫)中对小鼠测试认知表现。在认知测试的每个训练期之前，将小鼠从CSF输注泵释放，并且在训练后立即连接于泵。之后，通过灌注PBS处死动物，解剖皮质和海马。ELISA用于确定皮质和海马中的Aβ40和Aβ42水平。。

实施例2

青光眼动物模型中的颅内CSF输注：对视神经和视网膜神经节细胞变性的影响

原发性开角型青光眼大鼠模型用于研究脑室内输注人造脑脊液对青光眼的发展或进展的风险的影响。

对于下述所有动物实验获得荷兰监督管理手续(Dutch regulatory instances)的项目批准。在深度麻醉的立体定位手术中，将引导导管植入侧脑室中。将压力-监测探头(Data Sciences International)的尖端通过导管插入侧脑室以允许测量颅内压(ICP)。手术后将大鼠分开圈养。恢复至少一周后，将注射器通过引导导管降低，其通过管道连接于含有人造CSF的外部泵。转环(旋转接合处)包括在导管中，以允许大鼠绕其笼子内自由走来走去。在第一组大鼠(～5只)中，通过缓慢增加输注速率同时记录痛苦的临床征象建立最大耐受输注速率。在增加流动速率的同时，获得ICP的实时测量。

在确定了最大耐受流动速率后，将四组大鼠(n＝8只/组)联系，用于以不同流动速率(无、低、中等和最大流动)CSF输注1周的持续时间。为了计算跨筛板压力差(眼内压力减去颅内压)，每日使用回弹眼压剂(Tonolab)测量眼内压力以及颅内压。之后，将大鼠处死，并且解剖出眼和视神经并且固定用于染色和分析视神经和视网膜神经节细胞变性。