本发明涉及溶解在水中时会形成由钙离子和磷酸根离子过饱和的液体组合物的粉末制剂。该液体组合物可以用作口腔清洗剂用于预防和治疗可能因口腔粘膜组织的感染或创伤引起的口腔中的软组织的炎症，或用于预防或治疗口腔干燥或慢性唾液过少或由其引起的并发症。
背景技术：
人类唾液在口腔中起到许多作用，包括帮助预防和治愈口腔感染和牙齿的再矿物化。唾液由许多无机和有机组分构成，包含电解质、蛋白质、免疫球蛋白、酶、粘蛋白、脲以及氨。无机组分包含碳酸氢钠，其有助于唾液的缓冲能力。唾液还包含过饱和状态的钙离子和磷酸根离子，这允许维持牙齿矿物的完好性并促进软组织愈合。认为钙在预防口腔感染、保护口腔粘膜以及愈合口腔伤口方面起作用。磷酸盐帮助调节口腔内的ph平衡，保护牙齿并修复粘膜损伤。
关于口腔清洗剂的额外信息可以见于tung的us专利5,268,267；tung的u.s.专利号5,427,768；johansen等人的us专利号5,993,785；johansen等人的us专利号6,387,352；zahra等人的us专利公开号20090130232；ishibashi等人的us专利公开号20060159632、sampathkumar的us专利号4,716,035、turner的us专利号5,540,913；papasas等人，“aprospective，randomizedtrialforthepreventionofmucositisinpatientsundergoinghematopoieticstemcelltransplantation”、bonemarrowtransplantation(2003)，31:705-12；carl&emrich，“managementoforalmucositisduringlocalradiationandsystemicchemotherapy:astudyof98patients”，jprosthetdent(1991)，66:361-69；corral，lg等人，“antimicrobialactivityofsodiumbicarbonate”jfoodscience(1988)53；3:981-982。
weldon的us公开号2011/0086108转让给本发明的最初的受让人(invadopharmaceuticalsllc)。该专利公开了稳定的粉末，当其溶解在水中时，形成钙离子和磷酸根离子过饱和的常压的碳酸盐溶液，且还包含二氧化碳和碳酸氢钠的存在。所得到的溶液可以用作口腔清洗剂来预防和治疗可能因口腔粘膜组织的感染或创伤引起的口、喉以及口腔的软组织的炎症过程。
levin，“thebeneficialeffectsofasupersaturatedcalciumphosphaterinseontheoralcavityinxerostomiapatients”(2014年5月)，讨论了过饱和的磷酸钙清洗剂对口腔干燥患者的有益效果。过饱和的磷酸钙清洗剂中存在的磷酸钙和碳酸氢钠离子在愈合和保护口腔组织方面起着重要作用。过饱和的磷酸钙清洗剂并不治愈口腔干燥，而是在护理和治疗与口腔干燥患者相关的口干的多种症状和严重度的强有力的辅助剂。
技术实现要素：
本发明提供用于治疗口腔损伤、口腔炎症或口腔疼痛的组合物。本发明的应用涵盖甘油磷酸钙、乳酸葡萄糖酸钙或其混合物。
作为本发明的一个方面，粉末适用于制备用于治疗口腔损伤、口腔炎症和/或口腔疼痛的液体组合物。粉末包含甘油磷酸钙或乳酸葡萄糖酸钙；磷酸钠；以及氯化钠。例如，粉末可以包含粉末的至少约5％w/w且至多25％w/w的量的甘油磷酸钙，和/或粉末可以包含以粉末的至少约0.5％w/w且至多约10％w/w的量存在的无水磷酸氢二钠，和/或以粉末的至少约0.3％w/w且至多约6％w/w的量存在的无水磷酸二氢钠。在一些实施方案中，基于粉末中的固体组分的重量百分数计算，粉末包含至少20,000ppm的钙离子；至少60,000ppm的磷酸根离子。在一些实施方案中，粉末包含ph缓冲剂例如碳酸氢钠。由该粉末制备的液体组合物的ph为约6.5至约7.5。
作为本发明的另一方面，提供用于治疗具有口腔的个体的方法。该方法包括将本文描述的粉末与水混合以形成液体组合物；使液体组合物进入个体的口腔中，其中个体需要治疗口腔损伤、口腔炎症或口腔疼痛中的一种或多种；在口腔内移动组合物；以及从个体的口腔中排出组合物。
作为本发明的另一方面，提供用于预防或治疗口腔损伤、口腔炎症和/或口腔疼痛中的液体组合物。该液体组合物还可以用于预防或治疗口腔干燥或慢性唾液过少或由唾液过少引起的并发症。液体组合物是钙离子和磷酸根离子过饱和的。在一些实施方案中，液体组合物基本上不含可见的颗粒或沉淀物。在一些实施方案中，液体组合物是将本文描述的粉末与水混合的产物，包含约0.005:1至约0.1:1的粉末比水的重量比。
具体实施方式
本发明的公开基于对容易制造、储存以及用于治疗口腔损伤、口腔炎症和/或缓解口腔内的疼痛的产品的期望。提供用于通过向需要治疗的个体施用这样的组合物来治疗口腔损伤、口腔炎症和/或口腔疼痛的液体组合物。已知人类唾液通常是相对于钙和磷酸盐过饱和的。由包含明显高于唾液中通常存在的钙离子和磷酸根离子的浓度的粉末产生口腔清洗剂。所得到的液体组合物可以具有由正常的人类唾液中通常存在的约10、100或更多倍的过饱和的钙离子和磷酸根离子。
在一些实施方案中，本发明可以提供包含甘油磷酸钙或乳酸葡萄糖酸钙、磷酸二氢盐和磷酸氢二盐、一种或多种ph缓冲剂，特别是碳酸氢钠、氯化钠以及任选存在的木糖醇的混合物的粉末。粉末还可以包含二氧化硅和/或其他组分。当合适量的水添加到这样的粉末中时，例如以约0.018至约1的粉末比水的重量比，粉末会迅速溶解以产生相对于钙离子和磷酸根离子过饱和的液体组合物，且ph为约6.5至约7.5范围内，可选择地约7至约7.4。本发明还可以提供由这样的粉末制备的液体组合物。
本液体组合物或粉末还可以包含唾液中天然存在的溶质、止痛剂、风味剂、防腐剂、氟化物盐或氟离子、锶盐或锶离子和/或亲水性聚合物。本液体组合物或粉末还可以包含一种或多种防腐剂、止痛剂、抗组胺剂、皮质类固醇、抗微生物剂和/或抗真菌剂。粉末的各成分优选为食品级成分。
在一些实施方案中，甘油磷酸钙或乳酸葡萄糖酸钙或其混合物是粉末的至少约5％w/w、可选择地至少约6％w/w、可选择地至少约7％w/w、可选择地至少约8％w/w、可选择地至少约9％w/w、可选择地至少约10％w/w、可选择地至少约11％w/w、可选择地至少约12％w/w、可选择地至少约13％w/w、可选择地至少约14％w/w、可选择地至少约15％w/w。在一些实施方案中，甘油磷酸钙或乳酸葡萄糖酸钙或其混合物是粉末的至多约25％w/w、可选择地至多约24％w/w、可选择地至多约23％w/w、可选择地至多约22％w/w、可选择地至多约21％w/w、可选择地至多约20％w/w、可选择地至多约19％w/w、可选择地至多约18％w/w、可选择地至多约17％w/w、可选择地至多约16％w/w、可选择地至多约15％w/w。前述最大值和最小值可以合并形成范围，只要最小值小于最大值。
在一些实施方案中，甘油磷酸钙或乳酸葡萄糖酸钙以对应于至少1,000ppm、可选择地至少2,000ppm、可选择地至少5,000ppm、可选择地至少10,000ppm、可选择地至少15,000ppm、可选择地至少20,000ppm、可选择地至少或至多22,000ppm、可选择地至少或至多25,000ppm、可选择地至少或至多30,000ppm、可选择地至多40,000ppm的钙离子浓度的量存在于粉末中。钙离子浓度基于粉末中的固体组分的重量百分数来计算。前述最大值和最小值可以合并形成范围，只要最小值小于最大值。
合适的磷酸盐可以包含磷酸钠(例如无水磷酸氢二钠和无水磷酸二氢钠)、磷酸钾、柠檬酸钾以及其他。在一些实施方案中，磷酸盐以对应于至少5,000ppm、可选择地至少10,000ppm、可选择地至少20,000ppm、可选择地至少50,000ppm、可选择地至少60,000ppm、可选择地至少或至多65,000ppm、可选择地至少或至多70,000ppm、可选择地至少或至多75,000ppm、可选择地至少或至多80,000ppm、可选择地至多90,000ppm的磷酸根离子浓度的量存在于粉末中。磷酸根的离子浓度基于粉末中的固体组分的重量百分数计算。前述最大值和最小值可以合并形成范围，只要最小值小于最大值。
在一些实施方案中，无水磷酸氢二钠是粉末的至少约0.5％w/w、可选择地至少约0.7％w/w、可选择地至少约1％w/w、可选择地至少约1.1％w/w、可选择地至少约1.2％w/w、可选择地至少约2％w/w、可选择地至少约2.5％w/w、可选择地至少约4％w/w。在一些实施方案中，无水磷酸氢二钠是粉末的至多约10％w/w、可选择地至多约7.5％w/w、可选择地至多约6％w/w、可选择地至多约5％w/w、可选择地至多约4％w/w、可选择地至多约3.25％w/w、可选择地至多约3％w/w、可选择地至多约2.5％w/w、可选择地至多约2％w/w、可选择地至多约1.5％w/w。前述最大值和最小值可以合并形成范围，只要最小值小于最大值。
在一些实施方案中，无水磷酸二氢钠是粉末的至少约0.3％w/w、可选择地至少约0.5％w/w、可选择地至少约0.6％w/w、可选择地至少约0.7％w/w、可选择地至少约0.8％w/w、可选择地至少约0.9％w/w、可选择地至少约1％w/w、可选择地至少约1.5％w/w、可选择地至少约2％w/w、可选择地至少约2.5％w/w、可选择地至少约3％w/w。在一些实施方案中，无水磷酸二氢钠是粉末的至多约6％w/w、可选择地至多约5％w/w、可选择地至多约4％w/w、可选择地至多约3.5％w/w、可选择地至多约3％w/w、可选择地至多约2.5％w/w、可选择地至多约2％w/w、可选择地至多约1.5％w/w、可选择地至多约1％w/w、可选择地至多约0.9％w/w、可选择地至多约0.85％w/w。前述最大值和最小值可以合并形成范围，只要最小值小于最大值。
在一些实施方案中，粉末中包含碳酸氢钠或其他的ph缓冲剂。ph缓冲剂(优选碳酸氢钠)可以是粉末的至少约1％w/w、可选择地至少约1.5％w/w、可选择地至少约2％w/w、可选择地至少约2.5％w/w、可选择地至少约3％w/w、可选择地至少约3.5％w/w、可选择地至少约4％w/w、可选择地至少约4.5％w/w、可选择地至少约5％w/w、可选择地至少约5.5％w/w、可选择地至少约6％w/w。在一些实施方案中，碳酸氢钠可以是粉末的至多约9％w/w、可选择地至多约8.5％w/w、可选择地至多约8％w/w、可选择地至多约7.5％w/w、可选择地至多约7％w/w、可选择地至多约6.5％w/w、可选择地至多约6％w/w、可选择地至多约5.5％w/w、可选择地至多约5％w/w、可选择地至多约4.9％w/w、可选择地至多约4.5％w/w。前述最大值和最小值可以合并形成范围，只要最小值小于最大值。
合适的止痛剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、海克卡因、丁吡卡因、丙美卡因、丙胺卡因、丁氧普鲁卡因、甲哌卡因、丙氧卡因、达克罗宁、丙吗卡因、甲哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、罗哌卡因、地布卡因以及依替卡因及其混合物。
合适的防腐剂包括食品级防腐剂或防腐剂体系、例如山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、丙酸钙、亚硝酸钠、硝酸钠、亚硫酸盐(例如二氧化硫、亚硫酸氢钠以及亚硫酸氢钾)edta二钠、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、叔丁基对苯二酚(tbhq)以及没食子酸丙酯。
合适的抗组胺剂包括苯海拉明，其可以提供抗炎的益处。合适的皮质类固醇包括强的松。苯海拉明和/或强的松预期作为用于提供抗炎益处的优选成分。
合适的抗微生物剂包括氯己定和过氧化物化合物。合适的抗真菌剂包括制霉菌素和两性霉素。
合适的食品级亲水性聚合物可以包含聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、卡波姆或丙烯酸的其他聚合物，以及胶例如瓜尔胶。本组合物可以包含基于粉末总重量的0.1wt％至70wt％、可选择地0.5wt％至25wt％、可选择地1wt％至20wt％、可选择地5wt％至15wt％的亲水性聚合物。
本发明的公开还提供适用于治疗口腔损伤、口腔炎症和/或口腔疼痛的液体组合物的制备方法。合适的组合物如下制备。粉末与合适量的水组合或混合以实现期望的稠度。例如，538mg的粉末(或其他的量)可以与30ml(30g)或40ml(40g)或其他合适量的水混合。优选的粉末比水的重量比包含约0.005:1至约0.1:1、可选择地0.01:1至约0.05:1、可选择地约0.015:1至约0.02:1。本发明的公开提供的液体组合物在前述粉末比水的重量比处基本上不含可见的颗粒或沉淀物。水可以是蒸馏水、自来水、瓶装水、或来自其他来源的水。粉末可以封装在包装物中例如管、囊或其他容器。包装物可以基本上是水分不可渗透的，例如箔包。
本发明的公开还提供用于治疗口腔创伤、口腔粘膜炎或炎症、口腔疼痛、口腔干燥、慢性唾液过少或由其引起的并发症的方法。该方法包括向需要治疗的个体施用如本文描述的液体组合物，例如，液体口腔清洗剂。在一些实施方案中，因口腔感染引起的口腔炎症、损伤或疼痛包括但不限于念珠菌病(candidiasis)、念珠菌病(moniliasis)、潜伏性病毒的再活化以及继发感染、败血症状及其组合。在一些实施方案中，炎症是与口腔粘膜炎、红斑、sjogren综合征及其组合相关的广泛的综合征的一部分。本方面还可以用于治疗与免疫损伤患者包括骨髓移植患者和aids患者相关的或与化疗或放疗相关的口腔炎症。
在一些实施方案中，本发明的公开提供用于治疗作为药物副作用引起的口腔干燥和/或慢性唾液过少、脱水、涉及唾液腺的放疗或疾病的方法。具有口腔干燥副作用的药物包括抗组胺剂、抗抑郁剂、抗胆碱能药、减食欲剂、抗高血压药、抗精神病药物、抗帕金森病剂、利尿剂以及镇静剂。引起口腔干燥的疾病包括sjogren综合征、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、糖尿病、高血压症、囊性纤维化以及唾液腺的疾病。口腔干燥和/或慢性唾液过少的并发症包括蛀牙、龋齿、口腔念珠菌病、味觉障碍、口腔感觉迟钝以及其他。本方法可以用于预防和治疗吞咽困难和/或口腔炎。该方法包括向需要治疗的个体施用如本文描述的液体组合物，例如作为液体口腔清洗剂。
罹患口腔干燥的个体的唾液的ph通常是酸性的，具有6.4或更低的ph。变形链球菌在酸性环境中大量生长。在口干燥病患者中，看到升高的变形链球菌的水平并不罕见，通常超过500,000菌落形成单位(cfu)。升高的变形链球菌的水平提高了龋齿的风险。缓冲唾液的ph可以调节和/或将变形链球菌的水平降低至较低水平(例如小于500,000cfu)。缓冲唾液的ph还使得更少的糜烂性组织损伤。因此，在一些实施方案中，本发明的公开提供通过向这样的个体例如罹患口腔干燥和/或慢性唾液过少的个体施用如本文描述的液体组合物向需要这样的调节的个体的口腔调节平均唾液ph的方法。在一些实施方案中，平均唾液ph升高至至少0.3ph单位、可选择地至少0.5ph单位、可选择地至少0.7ph单位、可选择地至少1ph单位、可选择地至少1.2ph单位。在一些实施方案中，平均唾液ph升高至至少6、可选择地至少6.2、可选择地至少6.5、可选择地至少6.6、可选择地至少6.7、可选择地至少6.8、可选择地至少6.9、可选择地至少7、可选择地至少7.1。在一些实施方案中，本发明的公开提供通过向需要治疗的个体施用如本文描述的液体组合物平衡或减轻微生物菌落，例如变形链球菌的方法。例如，个体的口腔中的变形链球菌种群可以从大于500,000cfu/ml减少至小于500,000cfu/ml、可选择地小于350,000cfu/ml、可选择地小于200,000cfu/ml。
液体组合物设计成与口腔内的完好的和受损的组织均是生理上相容的，且将会减轻与口腔的粘膜组织和口腔的所有损伤类型相关的疼痛。组合物的ph和渗透压可以调节为与唾液相容，例如通过包含合适量的例如碳酸氢钠。碳酸氢钠辅助平衡口腔内的ph和缓冲口腔酸性。
在一些实施方案中，本发明的方法包括使液体组合物进入需要治疗的个体的口腔中，旋转或漱口液体组合物，且从个体的口腔中排出液体组合物。
液体组合物的ph和渗透压可以调节为与唾液相容。液体组合物的合适的ph范围包括5.5至7.8、可选择地6至7.5、可选择地6.6至7.1、可选择地6.8至7。
实施例
实施例1
此实施例描述了为探究过饱和的口腔清洗剂中时常看到的可见的颗粒或沉淀物的形成原因而进行的测试。表1提供了使用各种组分(包括商业化样品)进行的可见溶解度测试的描述，对每一种产物的量称重并在组分于水中混合后目测。出于期望评估看到的可见的颗粒或沉淀物的原因进行测试，因为避免颗粒或沉淀物能够提供视觉上更令人满意的产物，尽管这些颗粒或沉淀物不会对产物的功效造成任何问题。
为了评价溶解度，对组分称重并在室温下放入含有30ml自来水的离心管中。用手轻轻地搅动管(上下运动)30秒至1分钟。然后，目视评估分散液的浊度和悬浮液中的颗粒的存在或沉淀物的存在。还使用ph计mettlertoledosevenmulti并按照usp<791>法来评估ph。
仅有两份样品在悬浮液中产生的颗粒或产生沉淀物：商业化样品(测试12)和无水磷酸氢二钠与氯化钙二水合物的组合(测试7)。因而，测试证明了当无水磷酸氢二钠和氯化钙二水合物以这样的浓度组合时，其是相对不溶的。而且，当使用来自一个源(测试4)的氯化钠时，观察到略微不透明的液体，但采用来源于另一家供应商(测试13)的氯化钠试剂时则观察到透明溶液。
表1
这些观察显示出这些组分的大多数组合在30秒或1分钟内溶解于30ml的室温自来水中，但某些浓度下的组分的某些组合并没有足够地溶解。
实施例2
为了避免形成或存在由无水磷酸氢二钠与氯化钙二水合物的组合引起的可见的颗粒和沉淀物，评估了作为潜在替代物的其他成分。采用3种不同的钙源重复进行了可见溶解度测试。调节材料的量以便维持每一种不同的盐中一致的钙含量。表2显示了所制备的固体组合物、当这些组合物与30ml自来水于室温混合时的目视观察以及所得到的液体组合物的测量的ph。测试了两种不同来源的氯化钙二水合物。还评估了所有分散液的ph。发现两种来源的氯化钙，甘油磷酸钙和乳酸葡萄糖酸钙盐均是充分可溶的，所得到的ph在7.6至8.1之间。乳酸葡萄糖酸钙盐相对于其他评估的盐具有较低的钙含量，因而乳酸葡萄糖酸钙盐对于某些实施方案可能不是优选的。
表2
实施例3
表3至5提供了不同钙源的组合进行的测试的描述，每一张表描述了不同混合的钙和磷酸钠盐。发现两种钙盐均与那些浓度下的磷酸氢二钠是不相容的。还发现磷酸甘油盐导致液体组合物的较高的ph。
表3
表4
表5
实施例4
进行下面的实验以评估各制剂的可见溶解度和ph水平。在实施例4a、4b以及4c中，实际上未包含二氧化硅，因为其并不会影响其他组分的ph或溶解度，但其在预期的制剂中的量如表7-9中所示。实施例4d和4e不包含invado中的初始成分且二氧化硅(胶态二氧化硅)是共混物的一部分。所有批次通过使用刮刀手动干混各成分来制备。制剂的详细内容、实验的可见溶解度和ph可以见于下面以及表6至10中。
实施例4a制备为参照共混物，且组分和百分数显示在表6中。正如期望的，当此制剂与30ml水在室温下混合时产生沉淀。
通过将氯化钠的初始量减少100mg(从404.11mg减至304.11mg)，得到438.0mg而不是538.0mg的最终共混物的粉末制备实施例4b。组分及其含量显示在表7中。此制剂与30ml水在室温下混合时也产生沉淀。
表6
表7
通过用甘油磷酸钙盐替换初始制剂中使用的氯化钙二水合物盐且不具有磷酸氢二钠(表9)制备实施例4c。由于不具有磷酸氢二钠，所产生的分散液是浑浊的，但未观察到悬浮液中的颗粒和可见的沉淀物。
表8
通过向用于实施例4c使用的成分中添加无水磷酸氢二钠制备实施例4d(表10)。磷酸盐水平减少。此实验显示出甘油磷酸钙比氯化钙改进的与磷酸氢二钠的相容性，因为所产生的分散液是浑浊的，但未观察到悬浮液中的颗粒和可见的沉淀物。
表9
实施例4e呈现在表10中，且通过减少碳酸氢钠的比并增加磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的比(至它们的初始比，类似于实施例4a)制备实施例4e。所获得的ph更接近7.0。此制剂被认为是有希望的，因为磷酸盐和钙含量等同于初始的neutrasal制剂，且因为所产生的分散液是浑浊的，但未观察到悬浮液中的颗粒和可见的沉淀物。
表10
基于实施例4e的icp结果，通过与实施例4f相比减少两种磷酸钠盐的量并增加甘油磷酸钙的比来制备实施例4f(表11)。目的是获得每个包装比例为22,000至25,000ppm的钙离子和65,000至70,000ppm的磷酸根离子(以磷酸盐计)。
所获得的ph略高于实施例4e的7.23，当仍在6.5-7.5的可接受的范围内。所产生的分散液略微浑浊，但不如实施例4e。
表11
总之，发现磷酸氢二钠和氯化钙的组合的相对高的不溶解性产生可见的颗粒和沉淀物。出人意料地，使用甘油磷酸钙与磷酸氢二钠结合显示出改进的溶解性并导致重建的浑浊分散液，但未观察到可见的颗粒和可见的沉淀物。
使用甘油磷酸钙的前述实施例可见的其他优势是(1)增加的ph，这允许制剂中碳酸氢钠的减少；和(2)减少的批次到批次的变化性和对于氯化钙的处置问题。的确，氯化钙二水合物是极吸湿的。含水量取决于储存条件，还有制造中的环境条件和时长。湿度可以造成钙和磷酸盐分子反应并形成不溶性的ca3(po4)2(磷酸三钙)，由此在粉末与水混合时产生沉淀物。
实施例4f尤其与约22,000至约25,000ppm之间的钙离子含量、约65,000至约70,000ppm之间的磷酸根离子含量以及约6.5至约7.5之间的ph的目的一致。更具体地，其具有22,923ppm的计算的钙离子含量和69,944ppm(以磷酸盐计)的计算的磷酸根离子含量。两者均基于粉末中的固体组分的重量百分数来计算。
在前述实施方案和描述中，乳酸葡萄糖酸钙可以用于替代甘油磷酸钙，除了乳酸葡萄糖酸钙的量应该增加到甘油磷酸钙的量的约2.1倍，以获得在粉末或液体中基本上相同的钙含量。
关于说明书中描述的组合物，说明书意图还提供了使用所描述的方法中的那些组合物中的任一种的方法的描述。关于说明书中描述的制造方法，说明书意图还提供了本文描述的组合物中的任一种的制造的描述。
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通常，术语至少部分根据上下文中的用法来理解。例如，除非上下文另外表示，术语例如“和”、“或”，或“和/或”互换使用。此外，正如本文中使用的，至少部分取决于上下文，术语“一种或多种”可以用于描述任何单数意义的组分，或可以用于描述复数意义的特征、结构或特点的组合。类似地，除非上下文另外表示，术语例如“一个(a)”、“一个(an)”或“所述(the)”又可以理解为涵盖单数用法或涵盖复数用法。正如本文中使用的，短语“在一个实施方案中”不一定指同样的实施方案，且正如本文中使用的，短语“在另一个实施方案中”并不一定指不同的实施方案。例如，期望受保护的主题包括示例性的实施方案的整体或部分的组合。
范围可以由“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值来表达。当表达这样的范围时，另一方面包括一个特定的值和/或至准确的另一个特定的值。类似地，当值通过使用先行词“约”以近似值表示时，将理解特定的值形成另一方面且被本发明人公开。还将理解，本文存在许多公开的值，且每一个值除了该值本身外，在本文中也公开为“约”那个具体的值。例如，如果值“10”被公开，那么“约10”也被公开。
虽然已经显示和描述了本发明的特定的要素、实施方案以及应用，但是当然应理解，本发明并不限于此，原因是本领域技术人员尤其是根据前述教导可以做出改变而并不偏离本发明公开的范围。