一种阿哌沙班片及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿哌沙班片及其制备方法。

背景技术：

阿哌沙班，化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，结构式为：

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。欧洲药品管理局和美国FDA已经批准阿哌沙班片用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞(VTE)事件，用于非瓣膜性房颤患者预防卒中和血栓，以及用于成人患者深静脉血栓和肺栓塞的治疗和复发性深静脉血栓和肺栓塞的预防。阿哌沙班为白色至淡黄色结晶型粉末，非离子化合物，在生理pH1.2-6.8条件下，在水中的溶解度约为0.04mg/ml。

专利CN104788448A公开了一种阿哌沙班晶型(为方便叙述，以下称为晶型A)，A晶型与现有晶型相比较，具有更好的溶解性，并且在储存过程中不会发生晶型转变，能够保证不同批次产品的质量均一稳定，且其中特定杂质的含量更低，具有更高的安全性。

专利US6967208公开了一系列的凝血因子Xa抑制剂，其中包含了阿哌沙班，并且其说明阿哌沙班可以与可药用的媒介物、稀释剂或载体的药物组合物的形式给药。

专利CN102770126A公开了一种平均粒度小于等于89μm的阿哌沙班颗粒及药用辅料的组合物，公开了可以使用湿法或干法制粒工艺制备阿哌沙班颗粒进而制备阿哌沙班片剂。

专利CN102908324A公开了一种增加吸收，提高生物利用度的阿哌沙班制剂，采用现代固体分散技术，将阿哌沙班加入60℃熔融聚乙二醇6000中分散，固化冷却后粉碎，得到阿哌沙班固体分散体，其在大生产上对车间的要求较高，需要配置带搅拌的既可加热又具备冷却功能的设备以及减压干燥设备，生产难度较大。专利CN104095823A公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，该方法采用首先将阿哌沙班与水溶性材料混合粉碎，然后将混合物加入其它辅料直接压片，该方法制得的阿哌沙班片剂15min才能实现溶出度达到大于80％，溶出速度慢并且杂质含量高。

溶出度是口服固体制剂的关键质量因素，影响着药物在体内吸收、分布、代谢及排泄。保证溶出度均一性，是保证药物有效性和安全性的关键。而根据上述现有技术，晶型、粒度、处方中辅料的成分对阿哌沙班的溶出度都有显著的影响，甚至会产生交互的影响，因此，有必要开发一种溶出度均一稳定的阿哌沙班片。

技术实现要素：

本发明通过在对阿哌沙班A晶型(该晶型通过专利CN104788448A公开的方法进行制备)制备制剂的研究中，意外发现，当将阿哌沙班A晶型的D₉₀(90％的颗粒体积具有小于指定直径D的直径)控制在40-85μm时，所制得的阿哌沙班制剂溶出率变化非常小，溶出率几乎不受粒径的变化而改变，得到了溶出均一的阿哌沙班制剂。

本发明中所规定的粒径是指使用激光散射技术确定的粒径，D₉₀是指90％的颗粒体积具有小于指定直径D的直径，比如D₉₀为85μm表示90％的颗粒体积具有小于85μm的直径。

本发明提供一种阿哌沙班片，含有阿哌沙班原料和药用辅料，其中阿哌沙班原料以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.4±0.2°，22.2±0.2°，26.9±0.2°处有特征峰，所采用的阿哌沙班原料的粒径D₉₀为40-85μm。

所述的阿哌沙班原料以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.8±0.2°，13.9±0.2°，17.0±0.2°，18.4±0.2°，18.8±0.2°，21.1±0.2°，21.5±0.2°，22.2±0.2°，24.7±0.2°，26.9±0.2°，29.9±0.2°处有特征峰。

上述阿哌沙班片中，阿哌沙班原料的量为2.5mg或5mg。

所述的药用辅料包含填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂。

所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、果糖、山梨醇、蔗糖、淀粉或其组合。

所述的崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉或其组合。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或其组合。

所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或其组合。

优选为，所述的填充剂为乳糖和微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，各组分的重量百分比如下：阿哌沙班2.5％，无水乳糖45.0-47.5％，微晶纤维素45.0-47.5％，交联羧甲基纤维素钠3％-5％，硬脂酸镁0.8％-1.2％，十二烷基硫酸钠0.9％-1.1％。

上述阿哌沙班片中，各组分的重量百分比进一步优选为：阿哌沙班2.5％，无水乳糖46.25％，微晶纤维素46.25％，交联羧甲基纤维素钠3％，硬脂酸镁1.0％，十二烷基硫酸钠1.0％。

附图说明

图1：阿哌沙班A晶型的X-射线粉末衍射谱图；

图2：不同D₉₀的阿哌沙班制剂在含0.05％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸溶液中的溶出曲线比较

图3：不同D₉₀的阿哌沙班制剂在含0.05％十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线比较

图4：不同D₉₀的阿哌沙班制剂在含0.05％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线比较

图5：不同D₉₀的阿哌沙班制剂在含0.05％十二烷基硫酸钠的水中的溶出曲线比较

图6：不同D₉₀的阿哌沙班制剂在含0.05％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线比较(5mg阿哌沙班)

具体实施方式

以下所述对比例1-4、实施例1-6中均采用阿哌沙班A晶型。

对比例1

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为21μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

对比例2

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为29μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

实施例1

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为40μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

实施例2

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为52μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

实施例3

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为74μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

实施例4

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为85μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

对比例3

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为90μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

对比例4

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为103μm。

(2)取处方量辅料粉碎，过筛，备用。

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠加入混合机内混合均匀之后，加入硬脂酸镁(内加)混合均匀，制粒，得到混合颗粒；

(4)将硬脂酸镁(外加)与步骤(3)所得到的混合颗粒一起在混合机中混合均匀；

(5)将步骤(4)所制得的颗粒压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

测试例1溶出度检测

检测方法分别以900ml含0.05％十二烷基硫酸钠(SLS)的0.1N盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、水和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。采用中国药典2015年版四部0931第二法桨法。转速为50rpm，分别于5、10、15、30、45、60min取样测定。

对照品溶液取阿哌沙班对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成标准储备溶液，再用溶出介质稀释制成每1ml中约含阿哌沙班0.005mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。

检测结果如下表所示，溶出度曲线图见附图2、3、4、5。

表1

表2

表3

表4

由附图2-5分别可以看出，对比例1和2的溶出曲线均存在明显差异，对比例3和对比例4的溶出曲线也存在明显差异，而实施例1-4的溶出曲线之间没有明显差异。这说明当阿哌沙班的粒度D₉₀小于40μm或大于85μm时，粒度变化会引起溶出均一性变差。而阿哌沙班的粒度D₉₀在40μm～85μm范围内变化时，不会导致溶出均一性变差。

根据表1-表4的溶出度检测结果还可以发现，在四种不同的溶出介质中，当阿哌沙班的粒度D₉₀小于40μm(对比例1、2)时，对比例1和对比例2在5分钟和10分钟溶出度的RSD值分别超过15％和10％。当阿哌沙班的粒度D₉₀大于85μm时(对比例3、4)时，其溶出度在15分钟及后续的个别时间点的RSD值超过10％，均一性变差。而当阿哌沙班粒度D₉₀为40-85μm时，其溶出度RSD较好并且随粒径的变化较小。

综上所述，本发明意外的发现，当粒度D₉₀小于40μm时，粒度变化会引起溶出曲线的明显变化，并且，在此范围内，5分钟和10钟溶出度的RSD值超过10％(片与片之间的差异较大)；当粒度D₉₀大于85μm时，粒度变化也会引起溶出曲线的明显变化，并且，在此范围内，15分钟及后续个别时间点的溶出度的RSD值超过10％(片与片之间的差异变大)；当阿哌沙班粒度D₉₀为40-85μm时，此范围内粒度变化不会引起溶出曲线的变化，而且各个时间点溶出度的RSD均小于10％(片与片之间的差异小)。

实施例5

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为52μm。

(2)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸镁及微粉硅胶加入混合机内混合均匀；

(3)压片；

(4)包衣，包衣增重2％-4％。

实施例6

制备步骤：

(1)取处方量阿哌沙班，粉碎过筛，并测得其D₉₀为85μm。

(2)取甘露醇粉碎，过筛，其他辅料过筛备用；

(3)将处方量阿哌沙班、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮(内加)、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶(内加)加入混合机内混合均匀，混合均匀，加入润湿剂制粒，干燥，得颗粒；

(4)将步骤(3)所得颗粒、交联聚维酮(外加)、微粉硅胶(外加)一起加入到混合机中混合均匀；

(5)压片；

(6)包衣，包衣增重2％-4％。

测试例2溶出度检测

检测方法以900ml含0.05％十二烷基硫酸钠(SLS)的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。采用中国药典2015年版四部0931第二法桨法。转速为50rpm，分别于5、10、15、30、45、60min取样测定。

对照品溶液取阿哌沙班对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成标准储备溶液，再用溶出介质稀释制成每1ml中约含阿哌沙班0.005mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。

检测结果如表5所示，溶出度曲线图见附图6。

以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。