技术领域
本发明涉及一种大黄口腔含片及其制备方法，以甘肃礼县大黄（生大黄）为主组方，属于中药制剂技术领域。
背景技术：
口腔疾病通宵会对人们的生活质量产生一定的影响，包括有：牙周疾病、溃疡、出血等。牙周病是指损坏牙龈及牙齿支持组织的炎症或感染性疾病。它是由经常粘着在牙颈部及龈沟内的牙菌斑中的细菌引起的。菌斑微生物及其产生的毒素长期作用于牙龈，引起机体免疫应答反应。早期是牙龈的炎症反应，即 牙龈炎。当炎症扩散到深部牙周组织，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解，破坏等变化，此即为 牙周炎。 牙龈炎为牙周炎的初始阶段，但并非所有的牙龈炎均会发展成牙周炎，这就需要早期进行治疗。另外，口腔溃疡是口腔最常发生的疾病之一，导致发生口腔溃疡的原因较多，最常见的是复发性口腔溃疡（也称复发性口疮），其次为各种创伤（如不合适的假牙、牙的残根残冠锐利边缘的刺激等）导致的创伤性口腔溃疡，还有一些特殊感染（如结核、梅毒等）和口腔黏膜癌变也会导致口腔溃疡的发生。
牙周疾病的治疗方法包括有：1、沽治：控制菌斑，去除局部刺激物，用沽刮术去除牙石。；（2）药物：牙周袋及根面药物处理，刮除龈下牙石后，对内壁的病理性肉芽用探针蘸腐蚀性药物（如碘酚）进入牙周袋达到治疗效果；（3）手术：手术清除牙周袋，牙周袋不深者可将牙周袋切除，深牙周袋可采用内壁刮除术、切除新附着术、翻辨术等；（4）固定松牙，形成牙周夹板，注意控制菌魔，拔除不能保留的病牙。
CN103638279A公开了一种治疗牙周病的中药，由下列重量配比的药材制成的中药制剂：知母10-15份，谷精草12-15份，蝉蜕10-15份，大黄8-10份，申姜20-25份，马鞭草15-20份，五香藤20-25份，骨碎补20-25份，桑葚干10-12份，乌贼骨15-20份。CN103830565A公开了一种用于治疗牙周病的中药，其特征在于，由以下重量配比的药材制备而成：玉竹12～15份、山萸肉5～6份、补骨脂8～10份、千斤拔8～10份、生牡蛎20～25份、丝瓜25～30份、生地8～10份、当归4～5份、丹皮8～10份、升麻4～5份、生甘草4～5份、竹叶椒根0～6份、牛蒡子0～8份。制法为：称取上述药材置入容器内，加8倍量水，煎煮1.5小时，过滤；滤渣加6倍量水，煎煮1小时，过滤；合并滤液，浓缩，干燥，装入胶囊壳。CN102579793A公开了一种治疗口腔溃疡的中药组合物，其组成原料的重量份为：生黄芪28-32g、粉青黛8-12g、蒲公英28-32g、麦冬28-32g、北沙参28-32g、玄参28-32g、淮山药28-32g、生地18-22g、白术28-32g、茵陈18-22g、黄芩28-32g、枳壳23-28g、甘草13-18g、黄连28-32g、桔梗18-22g，共研细末，用开水冲服。
技术实现要素：
本发明的目的是：提供一种主要以甘肃礼县大黄为主组方的中药组合物，其可以用于治疗口腔相关疾病，主要是治疗牙周炎，牙龈炎、牙龈出血，口腔溃疡等。
技术方案是：
第一方面：
一种主要含有大黄的中药组合物，包括有按重量份计的如下组分：大黄50～70份、黄芩20～35份、苦参10～15份、重楼10～15份、冰片1～3份、生地5～15份、金银花15～25份、硼砂0.05～0.1份。
所述的中药组合物，组分重量是大黄60份、黄芩25份、苦参12份、重楼12份、冰片20份、生地10份、金银花20份、硼砂0.05份。
第二方面：
由所述的中药组合物制备得到的中药提取物。
第三方面：
所述的中药提取物的制备方法，包括如下步骤：将大黄、黄芩、苦参、重楼、冰片、生地、金银花混合后加水煎煮2次，每次加水重量是中药组合物总重量的6倍，煎煮时间1小时，将两次煎液合并滤除药渣后再减压浓缩为稠膏，得到中药提取物。
第四方面：
包含有上述中药提取物的药剂。
所述的药剂，是指口含片。
第五方面：
所述的药剂的制备方法，包括如下步骤：按重量份计，将中药提取物40～50份与稀释剂20～30份混合均匀，干燥后得到颗粒物；将矫味剂70～80份、、粘合剂5～10份混合后，加入至颗粒物中，再加入润滑剂4～8份，混合均匀，直接压片后即得。
所述矫味剂选自枸橼酸、安赛蜜、薄荷醇、甜菊苷、甘草甜素、阿司帕坦、 三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精中的一种或多种。
所述的稀释剂选自稀释剂选自乳糖、糖粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、糊精、麦芽糖或者大豆多糖中的一种或几种的混合物；更优选的是：乳糖、糊精、大豆多糖按照重量比2：3：1的混合物。再优选的是，大豆多糖是指采用交联改性的大豆多糖。
所述的粘合剂自聚维酮K30乙醇溶液、羟丙甲基纤维素、明胶、单糖浆、乙醇或卡波姆中的一种或几种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中一种或多种。
第六方面：
中药组合物在制备用于治疗牙周炎、牙龈炎、牙龈出血或者口腔溃疡药物中的应用。
大黄，苦，寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经，其泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，现代医学发现使用大黄还可以起到消炎的作用，在动物的身上进行了实验，效果非常都不错。大黄中的大黄素主要是通过改变离子浓度及转运、抗氧化和自由基、影响炎症因子的分泌和酶活性、细胞凋亡等途径实现消炎、抗肿瘤的作用；大黄中的大黄酸是一种存在于大黄中的葸醌衍生物的单体，其药理用途十分广泛，它具有抗肿瘤、抗菌、降糖、调脂、消炎解毒；大黄酚具有抗菌活性,对人体有平喘、利胆、保肝、降压功效,并有一定抗菌、消炎作用;能缩短血液凝固时间、兴奋神经、麻痹肌肉，并具有止咳、利尿和抗癌作用。为使药。
黄芩、苦参为清热解毒药，性寒、味苦，具有清热燥湿、泻火解毒、消肿散结的功能；重楼性苦微寒，归肝经，功能清热解毒，消肿止痛；同为臣药；
冰片具有通诸窍、散郁火、去腐生肌、凉血止痛的功效，局部应用能迅速止痛，又可促进溃疡面愈合；生地味甘、苦，性寒，归心、肝、肺经，滋阴补血，与黄芩、苦参共同，可以滋阴生津的作用，同为佐药；
金银花，清热降火，调和诸药。全方药性平和，以养阴生津为主，针对阴虚火旺为主兼有湿邪、热邪的特点。
硼砂，甘，咸，凉。归肺、胃经。应用：1．咽喉肿痛，口舌生疮，目赤翳障。本品能清热解毒，消肿防腐，为喉科及眼科常用药且较多外用。若配伍冰片、玄明粉、朱砂同用，可治咽喉、口齿肿痛，如冰硼散（《外科正宗》）。。
有益效果
本发明提供的主要含有大黄的口腔含片，其可以用于治疗口腔相关疾病，主要是治疗牙周炎，牙龈炎、牙龈出血，口腔溃疡等，具有服用方便、治疗效果好的优点。
具体实施方式
本发明以甘肃礼县大黄为主组方，经过与其它各味中药的配伍，制备得到了应用于治疗治疗牙周炎，牙龈炎、牙龈出血，口腔溃疡的片剂。
实施例1
主要含有大黄的中药组合物，包括有按重量份计的如下组分：大黄50份、黄芩20份、苦参10份、重楼10份、冰片1份、生地5份、金银花15份、硼砂0.05份。
中药提取物的制备方法，包括如下步骤：将大黄、黄芩、苦参、重楼、冰片、生地、金银花混合后加水煎煮2次，每次加水重量是中药组合物总重量的6倍，煎煮时间1小时，将两次煎液合并滤除药渣后再减压浓缩为稠膏，再经过喷雾干燥后，得到中药提取物。
片剂的制备方法，包括如下步骤：按重量份计，将中药提取物40份与稀释剂20份混合均匀，干燥后得到颗粒物；将矫味剂（安赛蜜）70份、粘合剂（乳糖、糊精、大豆多糖按照重量比2：3：1的混合物）5份混合后，加入至颗粒物中，再加入润滑剂（硬脂酸镁）4份，混合均匀，直接压片后即得。
实施例2
主要含有大黄的中药组合物，包括有按重量份计的如下组分：大黄70份、黄芩35份、苦参15份、重楼15份、冰片3份、生地15份、金银花25份、硼砂0.1份。
中药提取物的制备方法，包括如下步骤：将大黄、黄芩、苦参、重楼、冰片、生地、金银花混合后加水煎煮2次，每次加水重量是中药组合物总重量的6倍，煎煮时间1小时，将两次煎液合并滤除药渣后再减压浓缩为稠膏，再经过喷雾干燥后，得到中药提取物。
片剂的制备方法，包括如下步骤：按重量份计，将中药提取物50份与稀释剂30份混合均匀，干燥后得到颗粒物；将矫味剂（安赛蜜）80份、粘合剂（乳糖、糊精、大豆多糖按照重量比2：3：1的混合物）10份混合后，加入至颗粒物中，再加入润滑剂（硬脂酸镁）8份，混合均匀，直接压片后即得。
实施例3
所述的中药组合物，组分重量是大黄60份、黄芩25份、苦参12份、重楼12份、冰片2份、生地10份、金银花20份、硼砂0.05份、硼砂0.05份。
中药提取物的制备方法，包括如下步骤：将大黄、黄芩、苦参、重楼、冰片、生地、金银花混合后加水煎煮2次，每次加水重量是中药组合物总重量的6倍，煎煮时间1小时，将两次煎液合并滤除药渣后再减压浓缩为稠膏，再经过喷雾干燥后，得到中药提取物。
片剂的制备方法，包括如下步骤：按重量份计，将中药提取物45份与稀释剂25份混合均匀，干燥后得到颗粒物；将矫味剂（安赛蜜）75份、粘合剂（乳糖、糊精、大豆多糖按照重量比2：3：1的混合物）8份混合后，加入至颗粒物中，再加入润滑剂（硬脂酸镁）5份，混合均匀，直接压片后即得。
实施例4
与实施例3的区别在于：所述的大豆多糖是指经过交联改性的。改性方法是：按重量份计，将大豆多糖15份溶解于水350份中，再加入4份六偏磷酸钠，并使用1wt%的盐酸溶液调节pH至4～5，再在7000rpm的转速下离心25min，取上清，再加入95vol.%的乙醇进行沉淀，再经过5000rpm的转速下离心15min，取沉淀，将沉淀溶解于水之后，进行冻干后得到改性大豆多糖。
所述的中药组合物，组分重量是大黄60份、黄芩25份、苦参12份、重楼12份、冰片2份、生地10份、金银花20份、硼砂0.05份。
中药提取物的制备方法，包括如下步骤：将大黄、黄芩、苦参、重楼、冰片、生地、金银花混合后加水煎煮2次，每次加水重量是中药组合物总重量的6倍，煎煮时间1小时，将两次煎液合并滤除药渣后再减压浓缩为稠膏，再经过喷雾干燥后，得到中药提取物。
片剂的制备方法，包括如下步骤：按重量份计，将中药提取物45份与稀释剂25份混合均匀，干燥后得到颗粒物；将矫味剂（安赛蜜）75份、粘合剂（乳糖、糊精、改性大豆多糖按照重量比2：3：1的混合物）8份混合后，加入至颗粒物中，再加入润滑剂（硬脂酸镁）5份，混合均匀，直接压片后即得。
中药组合物应用于牙周炎的治疗
1、实验方法
将健康雄性200～250g重的4月龄大鼠40只，分成4组每组10只，随机分为模型对照组及中药提取物治疗的治疗组（低、中、高剂量）。
用10％的水合氯醛0.3ml/100g腹腔注射麻醉，大鼠仰卧位固定，充分暴露视野，牙周刻度探针测量牙周健康时牙周探诊深度并记录(0.5mm)以备参考，口腔检查探针分离上颌第一磨牙颊颚侧牙龈约1mm,0.2mm的结扎丝经第一磨牙远中邻间隙进入，绕牙颈部一圈，近中旋紧，断端位于切牙与磨牙间的切牙间隙处，结扎丝尽量置于牙龈沟内，同法结扎对侧上颌第一磨牙。结扎当日起10％的高糖水替代饮水，每7天测一次牙周探诊深度直至第4周，牙周探诊深度与牙周健康时牙周探诊进行比较，差值大于1mm预计牙周炎模型已建立。
结扎4周后，肉眼观察可见大鼠牙龈红肿，探诊易出血并可探及牙周袋。每组随即选一只大鼠脊椎脱臼法处死，取双侧上颌骨，4％的多聚甲醛固定48小时，修整标本，仅保留磨牙区段颌骨及牙周组织，颊舌向摄X片，观察是否有牙槽骨吸收。去除软组织，苏木素标记15秒以清除显示釉牙骨质界。采集标本数码照片，牙周刻度探针最为测量标记，测量上颌第一磨牙颊颚侧6个定位点釉牙骨质界至相应牙槽塉顶的距离，取均值，明确炎症模型成功。模型对照组正常饲养，治疗组每日灌胃一次对应中药提取物20、40、80mg/kg（低、中、高剂量）。
2、检测方法
用药前撤出结扎先，测量各组临床指标作为基线标准，用药期间每隔5天测 量一次临床指标(0、5、10、15天)，直至实验结束(治疗15天)。
BOP标准：10％的水合氯醛腹腔注射麻醉，固定，牙周探针探至袋底或牙龈 沟底，去除探针后观察30秒看有无出血，在HE染色镜下观察牙龈情况。
采用免疫组化SP法测得IL-6灰度值。
实验测得各项平均数据如下表1:
表1：
从表中可以看出，本发明提供的中药提取物经过处理后，大鼠较模型组症状表现上明显减轻，而且治疗组的IL-6 灰度值都明显低于模型对照组，因此该中药组合物可以实现治疗牙周炎的目的。
对豚鼠牙龈炎模型的影响
1.实验材料
1.1药物与试剂
临床牙周袋厌氧菌分离培养方法：从临床牙周炎患者牙周 袋中用注射器取得菌斑，通过厌氧培养，得到牙菌斑总厌氧菌培 养液。
2.方法与结果
(统计方法：计量资料以X±S表示，方差齐者以方差分析和 成组t检验分析；方差不齐者以秩和检验分析。计数资料以X2检 验分析。等级资料以Ridit检验分析。)
2.1.对豚鼠牙龈炎模型的影响
2.1.1方法
造模：以正畸钢丝拴结豚鼠下颌切牙牙颈部，用探针将临床患者牙周袋菌斑的厌氧菌培养液接种入拴结豚鼠牙龈沟，连续5天造成急性牙龈炎模型。
取豚鼠60只，雌雄各半，体重425.6±16.5g，按体重随机分成6组，分别为空白对照组(ig蒸馏水10ml/kg)、模型对照组(ig蒸馏水10ml/kg)、牛黄清胃丸组(ig牛黄清胃丸3.8g/kg，为临床等效剂量的2倍)、中药提取物低、中、高剂量组(分别ig中药提取物2.0、4.0、8.0g /kg，分别相当于临床等效剂量的1、2、4倍)。除空白对照组外，其余动物造模，所有豚鼠于造模第1天每鼠按表1剂量给药，每天1次，连续5天，给药方法为：经口滴入，自然吞咽。观察指标：A、牙龈炎症观察。B、取切牙及周围组织浸泡液进行细菌学检查。C、取切牙及周围组织常规石腊切片，HE染色，观察牙龈病理变化：①牙龈组织结构正常(-)；②牙龈上皮覆盖完整，固有层少量血管扩张，散在少量炎症细胞浸润(+)；③牙龈上皮未见糜烂，固有层炎症细胞局灶性浸润，胶原纤维肿胀，血管扩张，充血(++)；④牙龈上皮溃疡形成，局部大量炎性坏死组织，胶原溶解，炎症累及粘膜全层(+++)。
表2 中药提取物对牙龈炎模型豚鼠切牙组织浸泡液细菌学的影响
经X2检验，与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01 。
表3 中药提取物对牙龈炎模型豚鼠切牙组织病理学的影响
经Ridit检验，与模型对照组比较，*P＜0.05
从上表中可以看出，本发明提供的中药组合物可以有效地治疗牙龈炎。
中药提取物用于溃疡治疗
1、材料
1.1实验动物：SD大鼠60只，雌雄各半，体重220-250克。
1.2供试品：实施例中得到的中药提取物喷雾干燥后的粉末。
1.3阳性药：云南白药(干粉)。
1.4实验药物：冰醋酸；水合氯醛。
1.5实验工具：内径0.4cm，长3cm的玻璃管，干燥器，棉花，棉签，游标卡尺，止血钳。
1.6仪器：德国拜尔2120型血球分析仪。
2、方法
2.1口腔溃疡造模：取建康SD大鼠50只雌雄各半，体重220-250g。用一内径0.4cm，长3cm的玻璃管(一端塞棉花，以防溶液漏出)，向管内注满80％冰醋酸，以塞棉花端于大鼠下唇黏膜表面垂直固定5秒，使局部有红晕，有水肿，24小时后观察，出现溃疡，并重度充血、水肿溃疡面直径＞3mm者，即模型成功建立。
溃疡积分标准如下：无充血、水肿溃疡面直径＜1mm记1分；轻度充血、水肿，溃疡面直径1-2mm记2分；中度充血、水肿，溃疡面直径2-3mm记3分；重度充血、水肿溃疡面直径＞3mm记4分。
2.2模型大鼠随机分组给药：模型组(10只，雌雄各半)不予给药，只正常饲养、阳性药组(10只，雌雄各半，0.1g云南白药/kg)、实施例中得到的中药提取物喷雾干燥后的粉末(0.1、0.05、0.025g/kg)大、中、小三个剂量组(每组10只，雌雄各半)。每日给药一次，口腔溃疡面喷药，连续给药三天，观察溃疡愈合情况，并详细做纪录。另设一组空白对照组(10只，雌雄各半)，不造模，不给药。
2.3检测指标：
2.3.1溃疡大鼠每日给药前记录溃疡愈合积分。
2.3.2溃疡大鼠连续给药3天后，于第4天记录溃疡愈合积分后，大鼠10％ 水合氯醛0.2ml/100g i.p麻醉，腹主动脉取血，EDTA抗凝，血球计数分类测定。
3、实验结果
中药提取物对口腔溃疡模型大鼠疡口愈合积分表(X±SD，n＝10)
与模型组比较，*：P＜0.05；**：P＜0.01。
从表中可以看出，本发明的中药组合物可以应用于口腔溃疡的治疗运用。
片剂制剂检查
检测项目参照(中国药典2005年版二部附录I A)中片剂项下的其它规定进行检查。
从表中可以看出，本发明提供的片剂具有较好的压片性能，实施例4通过对大豆多糖进行交联改性，可以较好地解决压片粘冲的问题并减小含片的脆碎度。