加奈索酮组合物及其制备和使用方法与流程

相关申请的交叉参考本申请要求2006年1月11日提交的美国临时申请60/758,171；2005年11月28日提交的美国临时申请60/740,174；和2005年11月28日提交的美国临时申请60/740,208的优先权，这些申请的全部内容纳入本文供所有目的的参考。发明领域本文描述了加奈索酮(ganaxolone)组合物(formulation)、含有所述组合物的剂型、制备加奈索酮组合物的方法和它们用于治疗癫痫相关性和其它中枢神经系统障碍的用途，所述组合物提供了增强的稳定性、增强的物理和化学性质，并能够提供增强的药动学性质，以在哺乳动物的药效学与副作用曲线之间获得最佳平衡。发明背景GABAA受体的正性调节剂被长期用于治疗中枢神经系统障碍，所述障碍包括癫痫、焦虑、睡眠障碍、异常肌肉张力包括痉挛、和酒精戒断综合征(Macdonald和Olsen,1994；Mehta和Ticku,1999；Mohler等，2001)。这些药理活性剂在医学上还可以用于诱导麻醉和遗忘(Chapouthier和Venault,2002；Rudolph和Antkowiak,2004)。典型的GABAA受体正性调节剂包括神经活性的甾体、苯并二氮杂非苯并二氮杂型苯并二氮杂位点激动剂、巴比妥、丙泊酚、氯美噻唑、和麻醉药如依托咪酯、丙泊酚、异氟烷和七氟烷(Trapani等,2000；Lambert等,2003；Hemmings等,2005；Johnston,2005；Rudolph和Antkowiak,2005)。γ-氨基丁酸(GABA)是神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA作用于几个标靶，包括GABAA受体。GABAA受体是离子型受体，它可以将氯离子运输通过神经元细胞膜，这会诱导超极化并分流兴奋输入，从而抑制神经元的兴奋能力。GABAA受体是异五聚物，通常由三种极不相同的亚基组成。GABAA受体的亚基组成是决定受体的药理学敏感性的主要因素(Mohler等,2001；Sieghart和Sperk,2002)。例如，对苯并二氮杂和非苯并二氮杂型苯并二氮杂位点激动剂的敏感性需要存在γ2亚基，如果α4或α6亚基取代了更常见的α1、α2和α3亚基，则不存在响应性。相比之下，作为GABAA受体正性调节剂的神经活性甾体不需要γ2，即使在受体包含α4和α6时也是敏感的(Lambert等,2003)。尽管包含δ亚基的GABAA受体不会响应苯并二氮杂或苯并二氮杂位点配体(Jones-Davis等,2005)，但是与包含更多γ2L亚基的受体相比，它们对神经甾体更敏感(Adkins等,2001；Brown等,2002；Wohlfarth等,2002)。神经甾体、尤其是加奈索酮在与苯并二氮杂不同的GABAA受体群上发挥作用。在脑中，苯并二氮杂敏感性GABAA受体的分布不同于神经活性甾体敏感性受体的分布(Sieghart和Sperk,2002)。此外，苯并二氮杂可以通过与神经活性甾体不同地影响受体门控而增强GABAA受体的生理学活性(Twyman和Macdonald,1992；Wohlfarth等,2002)。巴比妥作为部分激动剂优先作用于包含δ亚基的GABAA受体(Feng等,2002,2004)。然而，不像苯并二氮杂和神经甾体，巴比妥作用于GABAA受体以外的其它分子标靶，最主要的是电压依赖性钙通道(French-Mullen等,1993；Rudolph和Antkowiak,2005)。因此，作用于GABAA受体的主要药物类型分别具有不同的活性谱，而神经活性甾体在一套没有与其它任何类型重叠的标靶上发挥作用。此外，药理学研究显示，这些各种类型的药物会在药理学可区别的位置上与异聚GABAA受体络合物发生相互作用(Lambert等,2003)。具体而言，神经活性甾体在不同于苯并二氮杂或巴比妥作用位置的GABAA受体位置上发挥作用。苯并二氮杂与神经活性甾体的作用模式之间的另一个重要区别是，苯并二氮杂似乎更多地在突触GABAA受体上起作用，因此可以直接调节抑制GABAergic。相比之下，神经活性甾体可能更主要是在突触外或突触前GABAA受体上起作用，这些受体不会介导抑制突触传递，而是会产生补偿氯化物流以引发一般水平的神经元兴奋(Stell等,2003；Ferrant和Nusser,2005)。与其它类型的GABAA受体正性变构调节剂相比，神经活性甾体对于各种GABAA受体异构体(亚基组合)具有不同的选择模式。此外，神经活性甾体与其它GABAA受体调节剂的功能也不相同。例如，神经活性甾体的功效大于苯并二氮杂(Kokate等,1994)，它们以特异性方式改变GABAA受体的门控(Bianchi和Macdonald,2003)。已知神经活性甾体在它们影响GABAA受体的相同浓度范围内不能影响其它离子通道和受体系统，而其它GABAA受体调节剂却可以影响多种分子标靶。神经活性甾体与其它GABAA受体正性调节剂之间的另一个区别是，通常不会对神经活性甾体的抗惊厥作用产生耐受性(Kokate等,1998)，尤其是神经甾体加奈索酮(Reddy和Rogawski,2000)。人受试者的确会对加奈索酮的镇静作用产生耐受性(Monaghan等,1999)。相比之下，会迅速产生对苯并二氮杂的镇静活性的耐受性，对其抗惊厥活性的耐受性则发展得较慢。加奈索酮是一种神经甾体，也称为3α-羟基-3β-甲基-5α-孕-20-酮，是内生孕酮代谢物3α-羟基-5α-孕-20-酮(3α,5α-P，Allopregnanolone)的3β-甲基化合成类似物。它是新一类神经活性甾体的成员，通过与不同于苯并二氮杂和巴比妥结合位置的独特识别位置发生相互作用，在中枢神经系统中作为γ-氨基丁酸(GABAA)受体络合物的正性变构调节剂起作用(Carter等,1997)。加奈索酮在临床前模型中显示具有有效的抗惊厥、抗焦虑和抗偏头痛活性。加奈索酮还显示可以延长患有溶酶体脂质贮存症的小鼠的寿命，这是由于阻断了NPC1基因的小鼠同族物，NPC1基因是在人体内与NiemannPickC关联的基因座。此外，在临床上，加奈索酮被用于成人以治疗难治性复杂部分发作，在儿童中用于治疗难治型婴儿痉挛和其它类型的癫痫。适当的加奈索酮组合物也可以治疗睡眠相关的障碍。加奈索酮与其它神经甾体的不同之处在于3位的醇被封闭而不能氧化为酮。3-酮官能团可赋予显著的甾体活性，因此加奈索酮与能够在体内代谢成甾体活性化合物的内生神经甾体(3α,5α-P)是不同的。因此，加奈索酮不是甾体，在其制备和包装过程中不必像甾体那样小心地处理和保护。为神经甾体如加奈索酮配制特有的治疗有效剂型曾经极为困难。加奈索酮是微溶性药物，在口服施用后不能提供良好的血液水平。以前的加奈索酮剂型还在进食和空腹受试者之间显示出极大的暴露差异。基于这种困难，本领域需要改良的加奈索酮组合物和剂型。本文描述了固体剂量加奈索酮组合物，所述组合物解决了这个问题并提供了改良的药动学性质，保持了功效，同时减少了副作用并增强了受试者依从性。本文讨论的所有参考文献的全部内容纳入本文供所有目的的参考。发明概述本文描述了使用加奈索酮的组合物(composition)、药物组合物、治疗方法、配制方法、制备方法、制造方法、治疗策略、药动学策略。在一方面，本发明提供了包括至少200mg加奈索酮且总重小于800mg的加奈索酮固体口服剂型。加奈索酮组合物包括包含加奈索酮的粒子与小分子络合剂的组合，所述络合剂提供了额外的稳定性和优良的物理性质如冷冻/解冻稳定性、热稳定性和粒度稳定性。络合剂的类型提供这些益处是出人意料的，它们是不含磺酸或结合至小于2个饱和碳原子的磺酸盐部分(sulfonatemoiety)的小分子。向加奈索酮组合物中添加离子型分散调节剂，以使包含加奈索酮的粒子从固体剂型中重新分散，而不会充分附聚。本发明还提供了脉冲释放的加奈索酮口服剂型，其包括：(a)包括第一加奈索酮剂量的第一剂量单位，该剂量在所述剂型口服施用至患者后立即充分释放；(b)包括第二加奈索酮剂量的第二剂量单位，该剂量在所述剂型施用至患者约3-7小时后释放量。本文包括制备加奈索酮固体剂型、包括脉冲释放的加奈索酮口服剂型的方法。本发明制备了稳定的亚微米加奈索酮粒子，所述粒子具有特别有益的药学性质。本文所述的稳定加奈索酮粒子包括加奈索酮与络合剂的络合物。本文描述了影响稳定性和粒度的其它因素。一个方面是包括加奈索酮的组合物，其中加奈索酮具有至少一种下列性质：(a)大于90wt％的加奈索酮是亚微米粒子的形式；(b)至少约20wt％加奈索酮是无定形粉末的形式；(c)至少约50wt％加奈索酮是单一多晶型物的晶体粉末的形式；(d)至少约50wt％加奈索酮是半晶体粉末的形式；(e)加奈索酮是不规则形状的粒子的形式；(f)加奈索酮是不均匀形状的粒子的形式；(g)至少约80％加奈索酮具有相同的整体形状，同时具有一定的粒度分布；(h)加奈索酮是具有高斯粒度分布的粒子的形式；(i)加奈索酮是具有非高斯粒度分布的粒子的形式；(j)加奈索酮是粒子的形式，其中粒度分布是两种高斯粒度分布的总和；(k)加奈索酮是具有多模式粒度分布的粒子的形式；(l)加奈索酮是具有单模式粒度分布的粒子的形式；(m)加奈索酮是粒子的形式，其中至少约50wt％粒子的有效粒度小于500nm；(n)加奈索酮是粒子的形式，其中至少约60wt％(或至少约70％、至少约80％、至少约90％)粒子的有效粒度小于1000nm；(o)加奈索酮是粒子的形式，其中通过三段模式(three-slicemodel)描述粒度分布，其中一定重量百分比的粒子的有效粒度为约10nm至约300nm，一定重量百分比的粒子的有效粒度为约300nm至约600nm，一定重量百分比的粒子的有效粒度高于600nm，而且其中所述三段模式分别被确定为x％/y％/z％(例如40％/30％/30％)；(p)加奈索酮具有选自下列的三段分布：40％/30％/30％、50％/30％/20％、60％/30％/10％、40％/40％/20％、50％/40％/10％、70％/20％/10％、50％/45％/5％、70％/25％/5％、60％/35％/5％、80％/15％/5％、70％/30％/0％、60％/40％/0％、90％/10％/0％、和100％/0％/0％；(q)加奈索酮为粒子的形式，其中粒度分布的标准偏差除以体积加权平均(volume-weighedmeandiameter)直径小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、或小于约10％；(r)加奈索酮不是粒子的形式；(s)加奈索酮是用另一种材料包衣的粒子的形式；(t)加奈索酮包裹着至少一部分另一种材料；(u)加奈索酮被微囊化在另一种材料内；和(v)加奈索酮是粒子的形式，其中粒度分布通过激光散射法确定。在替代实施方案中，所述组合物中的加奈索酮具有至少两种上述性质；至少三种上述性质；至少四种上述性质；或至少五种上述性质。另一方面是包括加奈索酮的药物制剂，其中所述制剂具有至少一种下列特性：(a)所述加奈索酮选自上述包括加奈索酮的组合物之一；(b)所述制剂适合施用至哺乳动物；(c)所述加奈索酮适合施用至人；(d)所述加奈索酮适合施用至患有中枢神经系统疾病或病症的人患者；(e)所述制剂适合施用至小于2岁的人；(f)所述制剂适合施用至2-16岁的人；(g)所述制剂适合施用至成人；(h)所述制剂适合施用至青春期前的人；(i)所述制剂适合施用至青春期后的人；(j)所述制剂适合施用至年龄超过约65岁的人；(k)所述制剂包含药物学可接受的赋形剂；(l)所述制剂适合施用至具有癫痫发作或可能发生癫痫发作的患者；(m)所述制剂是药物学可接受的固体剂型的形式；(n)所述制剂是药物学可接受的非固体剂型的形式；(o)所述制剂是药物学可接受的混悬液的形式；(p)所述制剂还包括水；(q)所述制剂还包括药物学可接受的增粘剂；(r)所述制剂还包括分散剂；(s)所述制剂还包括药物学可接受的润湿剂；(t)所述制剂还包括甜味剂；(u)所述制剂还包括至少一种防腐剂；(v)所述制剂适合通过选自下列的途径施用至患者：口服、鼻内、静脉内、皮下、肌内、口腔、和透皮；(w)所述制剂是药物学可接受的固体口服剂型的形式；(x)所述制剂还包括pH-敏感型衣料；所述制剂还包括非pH敏感型衣料；(y)所述制剂被配制用于脉冲释放；(z)所述制剂还包括防腐剂；(aa)所述制剂包括非pH依赖型衣料；(ab)通过喷雾层化到球或珠子上来配制所述制剂；(ac)所述制剂包括加奈索酮结晶抑制剂；(ad)所述制剂是微囊化药物的形式；(ae)所述制剂是水分散体的形式，其中加奈索酮的浓度为约25-50mg/ml溶液；(af)可以通过振摇使所述制剂重新悬浮成同质混悬液；(ag)所述制剂包括处于赋形剂珠子上的加奈索酮；(ah)所述制剂中加奈索酮的量为约20wt％至约40wt％；所述制剂中加奈索酮的量为约40wt％至65wt％；(ai)所述制剂为药物学可接受的片剂或胶囊的形式；(aj)所述制剂为固体分散体的形式；(ak)所述制剂包括可以在患者体内立即释放的加奈索酮和在患者体内处于中速释放形式的加奈索酮；所述制剂包括可以在患者体内立即释放的加奈索酮；(al)所述制剂具有肠溶包衣；(am)所述制剂被配制成在患者的胃和小肠内释放大于约70％、约80％、或约90％加奈索酮剂量(按重量计)；(an)所述制剂被配制成在施用约6小时至约7小时后吸收约70％、约80％、或约90％加奈索酮粒子剂量(按重量计)；(ao)通过包括碾磨(milling)步骤的方法制备所述制剂；(ap)通过包括研磨(grinding)步骤的方法制备所述制剂；(aq)通过包括喷雾干燥步骤的方法制备所述制剂；(ar)通过包括超临界流体的方法制备所述制剂；(as)通过包括结晶步骤的方法制备所述制剂；(at)通过包括碾压(crushing)步骤的方法制备所述制剂；(au)通过包括粉碎(communition)步骤的方法制备所述制剂；(av)通过包括超临界流体快速膨胀步骤的方法制备所述制剂；(aw)通过包括超声步骤的方法制备所述制剂；(ax)通过包括沉淀步骤的方法制备所述制剂；(ay)通过包括流化床工艺的方法制备所述制剂；(az)通过包括Wurster塔的方法制备所述制剂；(ba)通过包括包衣步骤的方法制备所述制剂；(bb)通过包括超临界流体破裂步骤的方法制备所述制剂；(bc)通过包括微流化剂的方法制备所述制剂；(bd)通过包括高压匀化步骤的方法制备所述制剂；或(be)通过包括热熔步骤的方法制备所述制剂。在替代实施方案中，所述制剂具有至少两种上述性质；至少约三种上述性质；至少约四种上述性质；至少五种上述性质；或至少六种上述性质。另一方面是用于治疗患者体内的疾病或病症的方法，所述方法包括施用含有加奈索酮的药物制剂，其中所述方法包括至少一个下列步骤或特性：(a)向患者施用至少一种上述加奈索酮制剂；(b)所述疾病或病症是中枢神经系统疾病或病症；(c)所述疾病或病症是癫痫；(d)所述疾病或病症是GABA-ergic相关的疾病或病症；(e)所述疾病或病症是神经甾体疾病或病症；(f)施用加奈索酮以诱导镇定；(g)施用加奈索酮作为抗惊厥药；(h)施用加奈索酮作为催眠药；(i)加奈索酮的施用形式使得患者稳态血浆水平(Cmin)保持在约50ng/ml；(j)加奈索酮的施用形式使得患者稳态血浆水平(Cmin)保持在约25ng/ml；(k)加奈索酮的施用形式使得患者稳态血浆水平(Cmin)保持在约100ng/ml；(l)患者血浆中稳态加奈索酮Cmax/Cmin小于约2.5、小于约2.0、或小于约1.5；(m)患者血浆中稳态加奈索酮AUC进食/AUC空腹小于约3.0、2.0、小于约1.8、或小于约1.5；(n)按照需要，加奈索酮作为口服混悬液以约每6小时、约每8小时、约每12小时给予婴儿；(o)加奈索酮作为口服混悬液给予婴儿，以在8小时、12小时、或24小时内将加奈索酮血浆水平保持在约10-50ng/ml血浆(Cmin)；(p)所施用的加奈索酮包含速释成分，从而可在约0.5-2小时内获得Tmax；(q)所施用的加奈索酮包含缓释成分，从而在Tmax初始浓度水平下产生第二释放曲线，以获得约80％Tmax水平，获得约70％Tmax水平，获得约60％Tmax水平，或获得约50％Tmax水平。在优选实施方案中，将加奈索酮水平保持为在下一剂量前的血浆水平小于约50ng/ml，所述下一剂量可以以例如4小时、6小时、8小时、12小时或24小时的间隔施用；(r)所施用的加奈索酮包含pH依赖型释放成分，该成分产生的第二药物吸收峰为约80％Tmax水平，约70％Tmax水平，约60％Tmax水平，或50％Tmax水平，将加奈索酮水平保持为在下一剂量前的血浆水平小于约50ng/ml，所述下一剂量可以以例如4小时、6小时、8小时、12小时或24小时的间隔施用；(s)所述加奈索酮每天施用2次；(t)所述加奈索酮可减少患者的癫痫发作发生率；(u)所述加奈索酮的施用形式具有上升的动力溶出度；(v)所述加奈索酮的施用形式和剂量可在施用后约4-6小时内提供吸收(>70wt％)；(w)所述加奈索酮与至少一种其它抗癫痫药一起施用；(x)所述加奈索酮与至少一种其它抗惊厥药一起施用；(y)所述加奈索酮与抗焦虑药一起施用；(z)所述加奈索酮用于治疗婴儿痉挛；(aa)所述加奈索酮用于治疗癫痫持续状态；(ab)所述加奈索酮用于治疗部分发作；(ac)所述加奈索酮用于治疗代谢障碍；或(ad)所述加奈索酮用于治疗月经性癫痫。在替代实施方案中，所述方法具有至少两种上述步骤或特性；至少约三种上述步骤或特性；至少约四种上述步骤或特性；至少五种上述步骤或特性；或至少六种上述步骤或特性。在某些实施方案中，本发明涉及利用络合剂的稳定的加奈索酮粒子。在某些实施方案中，本发明涉及包含稳定的加奈索酮粒子的药物组合物，所述粒子包括加奈索酮络合物，其在36-38℃的SGF或SIF中贮存1-3小时后的D50与贮存前的D50之比小于约3:1。在其它实施方案中，本发明涉及碾磨药物的方法，所述方法包括：将药物活性剂(例如加奈索酮)、任选的合适量的西甲硅油、碾磨珠子和任选的药物学可接受的赋形剂放入碾磨机中；和将混合物碾磨合适的时间以获得亚微米粒子。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和西甲硅油的药物组合物，基于组合物的总重，西甲硅油的量为例如约0.0001％至约0.1％。本发明的另一方面涉及包括加奈索酮粒子和乙烯基聚合物的药物组合物，所述粒子的D50小于约500nm，其中与不含乙烯基聚合物的组合物相比，在施用所述组合物后，其Cmax和AUC(0-τ)下降。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物，所述组合物提高了空腹状态下的AUC(0-τ)。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物，所述组合物提高了空腹状态下的Cmax。在另一方面，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物，在将200至约500mg加奈索酮施用至空腹状态下的成年受试者后，所述组合物提供了约100至约300ng*h/mL的平均血浆AUC(0-24)。在另一方面，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物，在将200至约500mg加奈索酮施用至空腹状态下的成年受试者后，所述组合物提供了约20至约85ng/mL的平均血浆Cmax。在又一方面，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物，在将200至约500mg加奈索酮施用至进食状态下的成年受试者后，所述组合物提供了约300至约1200ng*h/mL的平均血浆AUC(0-24)。在其它方面，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物，在将200-500mg加奈索酮施用至进食状态下的成年受试者后，所述组合物提供了约60至约350ng/mL的平均血浆Cmax。在另一个实施方案中，本发明涉及包括活性剂(如加奈索酮)的药物粒子；将所述粒子碾磨足够的时间，以使粒子在碾磨后四周时的D50与碾磨结束时的D50之比为1.5:1或更小。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。所述组合物可以包括选自下列的至少一种赋形剂：亲水性聚合物、润湿剂、络合剂、离子型分散调节剂、水溶性间隔剂(spacer)、及其混合物。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和有效量络合剂的组合物，所述络合剂可以在初始粒子生长和到达终点后稳定粒子生长，其中在初始生长前所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约200nm，在到达终点后的D50为约100nm至约350nm。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和有效量离子型分散调节剂的组合物，所述调节剂可以减少粒子的附聚，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约350nm。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和络合剂的组合物，基于组合物的重量，络合剂的量为约0.1％至约5％w/w，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约350nm。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和离子型分散调节剂的组合物，基于组合物的重量，离子型分散调节剂的量为约1％至约50％w/w，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约350nm。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子、亲水性聚合物、和润湿剂的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子、亲水性聚合物、润湿剂、和络合剂的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子、亲水性聚合物、润湿剂、络合剂、和离子型分散调节剂的组合物。在某些实施方案中，本发明涉及一种组合物，所述组合物包括：基于组合物的总重，量为约10％至约80％w/w的含有加奈索酮的粒子；基于组合物的总重，量为约3％至约50％w/w的亲水性聚合物；基于组合物的总重，量为约0.05％至约2％w/w的润湿剂；基于组合物的总重，量为约0.1％至约5％w/w的络合剂；和基于组合物的总重，量为约1％至约50％w/w的离子型分散调节剂。在某些实施方案中，本发明涉及包括稳定的加奈索酮粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的固体制剂(例如粉剂、速释剂型、或控释剂型)，当以0.5-1mg加奈索酮/mL(任何合适的体积，例如15mL-1000mL)的浓度将所述制剂分散在模拟胃液(SGF)或模拟肠液(SIF)中，并在36°-38℃加热浴中放置1小时时，与在相同条件下将所述制剂分散在蒸馏水中时加奈索酮粒子的D50相比，所述稳定的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)增加0％至不超过约200％、不超过约150％、不超过约100％、或不超过约50％，其中分散在蒸馏水中的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm、约100nm至约500nm、或约100nm至约350nm。所述固体制剂可以是例如粉剂、片剂、胶囊等。在某些方面，所述固体制剂为包含稳定的加奈索酮粒子和至少一种赋形剂的片剂或胶囊的形式，当在36°-38℃使用II型溶出仪和75RPM搅拌速度，以0.5-1mg加奈索酮/mL的浓度将所述片剂或胶囊在SGF或SIF(任何合适的体积，例如15mL-1000mL)中分散1小时时，与在相同条件下将所述片剂或胶囊分散在蒸馏水中时加奈索酮粒子的D50相比，所述稳定的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)增加0％至不超过约200％、不超过约150％、不超过约100％、或不超过约50％，其中当所述片剂或胶囊分散在蒸馏水中时，所述加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm、约100nm至约500nm、或约100nm至约350nm。在其它方面，本发明涉及包括稳定的加奈索酮粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的固体制剂(例如粉剂、速释剂型、或控释剂型)，当在36°-38℃的温度下，以0.5-1mg加奈索酮/mL(任何合适的体积，例如15mL-1000mL)的浓度，将所述制剂在模拟胃液(SGF)中分散一小时、然后在模拟肠液(SIF)中再分散三小时时，所述稳定的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)小于约750nm。在其它方面，所述固体制剂为包含稳定的加奈索酮粒子和至少一种赋形剂的片剂或胶囊，当在36°-38℃使用II型溶出仪和75RPM搅拌速度，以0.5-1mg加奈索酮/mL(任何合适的体积，例如15mL-1000mL)的浓度，将所述片剂或胶囊在模拟胃液(SGF)中分散一小时、然后在模拟肠液(SIF)中再分散三小时时，所述稳定的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)小于约750nm。在某些实施方案中，通过使加奈索酮粒子与赋形剂接触来制备所述稳定的粒子，从而体积加权中值直径增加约20％至约300％，并达到终点，从而所述粒子是稳定的。终点可以是例如约1天至约20天。在其它方面，本发明涉及包括下列成分的口服固体剂型：(i)控释成分，其包括含有加奈索酮的第一部分粒子和控释材料；和(ii)速释成分，其包括含有加奈索酮的第二部分粒子，所述第一和第二部分加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm、约100nm至约450nm、或约100nm至约350nm。控释加奈索酮与速释加奈索酮之比可以为例如约4:1至约1:4、约3:2至约2:3、或约1:1。所述控释成分可以是任何形式，包括但不限于：(i)多个药物学可接受的珠子，其用第一部分加奈索酮粒子包衣，再覆盖以控释材料(任选地，包括如羟丙基甲基纤维素或者聚乙烯醇的材料的薄膜衣料可以在用加奈索酮粒子包衣前包括到珠子上)；(ii)包括分散在控释材料内的第一部分加奈索酮粒子的多个基质；(iii)包括分散在控释材料内的第一部分加奈索酮粒子的片剂；或(iv)包括第一部分加奈索酮粒子和控释材料的颗粒。所述速释成分可以是任何形式，包括但不限于：(i)用第二部分加奈索酮粒子包衣的多个药物学可接受的珠子；(ii)包括分散在赋形剂内的第二部分加奈索酮粒子的多个基质；(iii)包括分散在赋形剂内的第二部分加奈索酮粒子的片剂；或(v)包括第二部分加奈索酮粒子和赋形剂的颗粒。或者，所述速释成分可以以粉末形式包括在剂型内。在某些实施方案中，所述控释成分和所述速释成分被包含在胶囊内。在其它实施方案中，所述控释成分为片剂，所述速释成分被包裹到所述片剂上。在其它实施方案中，所述控释成分和所述速释成分为双层片。在其它实施方案中，所述控释成分包括多个药物学可接受的珠子，所述珠子用第一部分加奈索酮粒子包衣，再覆盖以控释材料，所述速释成分包括用第二部分加奈索酮粒子包衣的多个药物学可接受的珠子，所述控释成分和所述速释成分被包含在胶囊内。在另一方面，所述控释成分包括多个药物学可接受的珠子，所述珠子用第一部分加奈索酮粒子包衣，再覆盖以控释材料，所述速释成分包括含有分散在赋形剂内的第二部分加奈索酮粒子的片剂，所述控释成分和所述速释成分被包含在胶囊内。在另一个实施方案中，所述控释成分包括多个药物学可接受的珠子，所述珠子用第一部分加奈索酮粒子包衣，再覆盖以控释材料，所述速释成分包括含有第二部分加奈索酮粒子和赋形剂的颗粒，所述控释成分和所述速释成分被包含在胶囊内。在另一个实施方案中，所述控释成分包括多个药物学可接受的珠子，所述珠子用第一部分加奈索酮粒子包衣，再覆盖以控释材料，所述速释成分包括含有第二部分加奈索酮粒子和赋形剂的颗粒，所述控释成分以压制片的形式分散在速释成分内。在其它实施方案中，所述控释成分包括压制片，所述速释成分被压制包衣到所述控释片上。在某些实施方案中，本发明的剂型可以脉冲释放两个或多个加奈索酮剂量。所述剂型可以在施用后提供速释剂量，并在施用一定时间后提供至少一个额外剂量，所述时间选自：3-8小时、6-10小时、10-14小时、14-18小时、16-20小时和22-24小时。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和控释材料的口服固体剂型，所述加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，所述剂型可以提供加奈索酮的控释，以在施用后约8至约24小时内提供治疗效果。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和pH依赖型聚合物的口服固体剂型，所述加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，所述剂型在施用后约2至约12小时内提供加奈索酮的延迟释放。在某些方面，本发明涉及稳定的固体制剂(doseformulation)，所述制剂包括用含有加奈索酮的粒子包衣的多个基质和至少一种药物学可接受的赋形剂，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm、约100nm至约450nm、或约100nm至约350nm，在以0.5-1mg加奈索酮/mL的浓度将所述基质分散在SGF或SIF中，并置于36°-38℃的加热浴中不加搅拌测定1小时后，与在相同条件下在蒸馏水中分散后的D50相比，所述包衣基质的体积加权中值直径(D50)增加0％至小于200％。所述包衣珠子在分散前的体积加权中值直径(D50)可以为例如约0.1mm至约5.0mm。在其它方面，本发明涉及包括加奈索酮粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的速释口服固体剂型，所述加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm。在某些实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型(例如液体或固体剂型)，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，所述剂型的平均血浆进食AUC(0-τ)对空腹AUC(0-τ)比为约1:1至约4:1、约1.3:1至约4:1、或约1:1至约3:1。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型(例如液体或固体剂型)，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，所述剂型的平均血浆进食Cmax对空腹Cmax比为约1.5:1至约7:1、约2.5:1至约7:1、或约1.5:1至约4:1。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，当向空腹状态下的成年受试者口服施用200mg至500mg剂量的加奈索酮时，所述剂型的平均血浆AUC0-24小时为约100至约375ng*h/ml。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，当向空腹状态下的成年受试者口服施用200mg至500mg剂量的加奈索酮时，所述剂型的平均血浆Cmax为约25至约70ng/ml。在另一个实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，当向进食状态下的成年受试者口服施用200mg至500mg剂量的加奈索酮时，所述剂型的平均血浆AUC(0-48)小时为约400至约1200ng*h/ml。在其它实施方案中，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm，当向进食状态下的成年受试者口服施用200mg至500mg剂量的加奈索酮时，所述剂型的平均血浆Cmax为约60至约250ng/ml。在其它方面，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的药物剂型，所述粒子的体积加权中值直径为约50nm至约1000nm，当向进食或空腹状态下的成年受试者施用200mg至500mg剂量的加奈索酮时，所述剂型的稳态平均血浆Cmax/Cmin比不大于约4至1。在其它方面，本发明涉及包括含有加奈索酮的粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的液体药物剂型，所述粒子的体积加权中值直径为约50nm至约1000nm，在约10mg/kg的加奈索酮剂量下，所述剂型在婴儿(大于4个月但小于2岁)体内的稳态平均血浆Cmin值为约10-40ng/ml。在其它方面，本发明涉及包括加奈索酮的液体药物口服混悬液，在向空腹状态下的受试者给予200mg加奈索酮剂量时，所述混悬液的平均血浆Cmax为约30至45ng/mL，平均血浆AUC(0-24)为约160至约210ng*h/mL，或者在向空腹状态下的受试者给予200mg加奈索酮剂量时，所述混悬液的平均血浆Cmax为约37ng/mL，平均血浆AUC(0-24)为约185ng*h/mL。在某些实施方案中，本发明涉及包括稳定加奈索酮粒子和至少一种药物学可接受的赋形剂的口服液体剂型，所述粒子悬浮在药物学可接受的液体运载体中，其中所述稳定的加奈索酮粒子在室温下贮存10天后，其体积加权中值直径(D50)的变化不超过约15％，在室温下贮存10天后变化不超过12％，在室温下贮存10天后变化不超过10％，在室温下贮存10天后变化不超过8％，在室温下贮存20天后变化不超过15％，在室温下贮存40天后变化不超过15％，在室温下贮存60天后变化不超过15％，或在室温下贮存80天后变化不超过15％。在某些方面，所述稳定的加奈索酮粒子在贮存前的体积加权中值直径(D50)为约100nm至约450nm、或约100nm至约350nm。在某些实施方案中，本发明涉及口服液体剂型，其中当置于玻璃瓶中并在100℃油浴中加热20分钟时，所述稳定的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)的变化不超过约15％，当置于玻璃瓶中并在100℃油浴中加热4小时时变化不超过约15％，当置于玻璃瓶中并在100℃油浴中加热20分钟时变化不超过约10％，当置于玻璃瓶中并在100℃油浴中加热20分钟时变化不超过约5％，或者当置于玻璃瓶中并在100℃油浴中加热20分钟时变化不超过约3％。在其它实施方案中，本发明涉及口服液体剂型，当置于HDPE容器中并冷冻和解冻三次或更多次时，所述稳定的加奈索酮粒子的体积加权中值直径(D50)的变化不超过约25％，其中每个周期的冷冻时间为至少12小时。冷冻温度可以为任何合适的冷冻温度，例如约-80℃至约-20℃。本发明还涉及冷冻形式的液体剂型。在某些实施方案中，通过使加奈索酮粒子与赋形剂接触来制备所述口服液体剂型，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)增加约20％至约300％并到达终点，从而所述粒子是稳定的。在其它方面，本发明涉及包括加奈索酮或其药物学可接受的盐的药物粒子，所述粒子是稳定的，从而在室温和环境条件下贮存28天后，所述粒子的体积加权中值直径(D50)的增加不超过约50％，所述粒子在贮存前的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm；将所述粒子碾磨足够的时间以获得稳定性。在其它方面，在室温和环境条件下贮存28天后，所述粒子的体积加权中值直径(D50)的变化不超过约25％，在室温和环境条件下贮存28天后的变化不超过约15％，在室温和环境条件下贮存28天后的变化不超过约10％，或在室温和环境条件下贮存40天后的变化不超过约50％。本发明还涉及稳定药物粒子的粒子生长的方法，所述方法包括将加奈索酮碾磨至体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm并持续足够的时间，从而在室温和环境条件下贮存28天后，所述粒子的体积加权中值直径(D50)的变化不超过约50％，在室温和环境条件下贮存28天后的变化不超过约25％，在室温和环境条件下贮存28天后的变化不超过约15％，或在室温和环境条件下贮存28天后的变化不超过约10％。在其它实施方案中，本发明涉及包括粒子的药物组合物，所述粒子包括：(i)加奈索酮或其药物学可接受的盐；和(ii)痕量西甲硅油，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约1000nm。在某些实施方案中，基于粒子的重量，西甲硅油的量为约0.001％至约1％、或0.005％至约.02％w/w。在其它实施方案中，本发明涉及碾磨加奈索酮的方法，所述方法包括将加奈索酮、适量西甲硅油、碾磨珠子和任选药物学可接受的赋形剂添加到碾磨机中；和将混合物碾磨合适的时间以获得纳米级粒子。西甲硅油可以是乳液的形式，例如包含20％至50％西甲硅油。此外，基于加奈索酮的重量，碾磨浆中西甲硅油的量可以为例如约0.01％至约5％、约0.02％至约1％、或约0.04％至约0.6％w/w。本发明还涉及稳定药物粒子的方法，所述方法包括：制备含有加奈索酮或其药物学可接受的盐的粒子，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约450nm，使所述加奈索酮粒子与络合剂接触，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)增加约20％至约300％，并达到终点，从而所述粒子是稳定的。在其它实施方案中，在到达终点前，对络合的粒子进行超声波处理以将体积加权中值直径(D50)降低约10％至约60％。本发明还涉及制备药物粒子的方法，所述方法包括：制备含有加奈索酮或其药物学可接受的盐的粒子，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约450nm，和使乙烯基聚合物与所述加奈索酮粒子接触，从而所述粒子提供的Cmax下降约25％至80％。本发明还涉及制备药物粒子的方法，所述方法包括：制备含有加奈索酮或其药物学可接受的盐的粒子，所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约450nm，和使乙烯基聚合物与所述加奈索酮粒子接触，从而所述粒子提供的AUC下降约25％至80％。本发明还涉及制备本文公开的组合物的方法，所述组合物包括但不限于：加奈索酮粒子、液体制剂、和口服固体剂型(例如速释、缓释、延迟释放和脉冲释放)。本发明还涉及治疗受试者的方法，所述方法包括向受试者施用本文公开的任何组合物，所述组合物包括但不限于：加奈索酮粒子、液体制剂、和口服固体剂型(例如速释、缓释、延迟释放和脉冲释放)。在上面的实施方案中，本发明的加奈索酮组合物(例如液体或固体)包括选自下列的赋形剂：亲水性聚合物、润湿剂、络合剂、离子型分散调节剂、水溶性间隔剂、及其混合物。在某些实施方案中，所述赋形剂包括络合剂。络合剂可以是含有苯酚部分、芳香酯部分或芳香酸部分的物质。具体的络合剂选自：尼泊金酯、有机酸、羧酸、芳香酸、芳香酯、氨基酸的酸盐、邻氨基苯甲酸甲酯、焦亚硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、生育酚、生育酚的水溶性和脂溶性衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和氢亚硫酸盐(hydrogensulphites)、对氨基苯甲酸及其酯、2,6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基对苯二酚、二叔戊基对苯二酚、二叔丁基对苯二酚、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、焦儿茶酚、连苯三酚、没食子酸丙酯(propyl/gallate)、去甲二氢愈创木酸、磷酸、山梨酸和苯甲酸、酯(esters)、棕榈酸抗坏血酸酯、其衍生物和异构化合物、其药物学可接受的盐、及其混合物。在某些实施方案中，所述赋形剂包括亲水性聚合物。所述亲水性聚合物可以选自：纤维素聚合物、乙烯基聚合物及其混合物。具体的亲水性聚合物包括纤维素聚合物如纤维素醚(例如羟丙基甲基纤维素)或乙烯基聚合物如聚乙烯醇。在某些实施方案中，所述赋形剂包括润湿剂。所述润湿剂可以选自：十二烷基硫酸钠、多库酯(docusate)的药物学可接受的盐及其混合物。在某些实施方案中，所述赋形剂包括离子型分散调节剂。所述离子型分散调节剂可以是盐如有机盐或无机盐。无机盐可以选自：镁盐、钙盐、锂盐、钾盐、钠盐及其混合物，有机盐可以选自：柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、戊二酸盐、乳酸盐及其混合物。在某些实施方案中，所述赋形剂包括水溶性间隔剂。所述水溶性间隔剂可以是糖类(saccharide)或铵盐。糖类可以选自：果糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇及其混合物。在涉及固体制剂的实施方案中，基于固体制剂的重量，络合剂的量可以为约0.05％至约5％w/w；基于固体制剂的重量，亲水性聚合物的量可以为约3％至约50％w/w；基于固体制剂的重量，纤维素醚的量可以为约3％至约50％w/w；基于固体制剂的重量，聚乙烯醇的量可以为约0.1％至约5％w/w；基于固体制剂的重量，润湿剂的量可以为约0.01％至约10％w/w；基于固体制剂的重量，离子型分散调节剂的量可以为约1％至约50％w/w；基于固体制剂的重量，水溶性间隔剂的量可以为约2％至约60％w/w。所述重量百分比并非意味着限制。在涉及加奈索酮包衣珠子的实施方案中，基于成分的总重，控释材料可以以例如约3％至约25％、或约8％至约12％的量包裹到药物层化的珠子上。在某些固体制剂中，将所述加奈索酮粒子分散到液体中以形成混悬液，将所述混悬液喷雾包裹到多个基材上，或者与多个基材喷雾造粒。在其它实施方案中，将所述加奈索酮粒子分散到液体中以形成混悬液，将所述混悬液喷雾干燥以形成粉末，将该粉末包裹到多个基材上。所述混悬液可以包括例如5％至约35％、或约15％至约25％总固体。加奈索酮在固体中的浓度可以为例如约50％至约75％。在涉及利用基材的固体剂型的实施方案中，所述基材可以是例如惰性珠子，或者可以选自：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇及其混合物。在涉及缓释或迟释剂型的实施方案中，所述剂型可以是包括加奈索酮粒子和控释材料(例如疏水聚合物或pH依赖型材料)的颗粒，将所述颗粒压制成片剂或填充到胶囊中。在涉及缓释或迟释剂型的其它实施方案中，所述剂型可以是多个药物学可接受的珠子，所述珠子用加奈索酮粒子包衣，再覆盖以控释材料(例如疏水聚合物或pH依赖型材料)，将所述被覆盖的珠子压制成片剂或填充到胶囊中。在涉及液体剂型的实施方案中，可以将所述液体剂型包括在选自下列的至少一种赋形剂中：聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、西甲硅油、三氯半乳蔗糖和调味剂。例如，所述液体剂型可以包括约5％加奈索酮、约1％聚乙烯醇、约0.1％十二烷基硫酸钠、约0.1％尼泊金甲酯、约0.02％尼泊金丙酯、约0.9％苯甲酸钠、约0.12％柠檬酸、约0.06％柠檬酸钠、约0.01％西甲硅油、约0.02％三氯半乳蔗糖和调味剂。这些成分和数量百分比并非意味着限制。在某些实施方案中，本发明涉及口服液体剂型，其包括：稳定的加奈索酮粒子、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、西甲硅油、三氯半乳蔗糖、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠和调味剂，所述液体的pH为约3.8至约4.2。在某些实施方案中，本发明涉及口服液体剂型，其包括：约2.5％至约5％稳定的加奈索酮粒子、约2％至约5％羟丙基甲基纤维素、约0.1％至约0.03％十二烷基硫酸钠、约0.005％至约0.02％西甲硅油、约.01％至约.03％三氯半乳蔗糖、约0.05％至约0.1％尼泊金甲酯、约0.01％至约0.02％尼泊金丙酯、约0.05％至约0.1％苯甲酸钠、约0.1％至约0.15％柠檬酸、约.05至约.1％柠檬酸钠和约0.002％至约.004％调味剂，所述液体的pH为约3.8至约4.2，其中所有百分比均为相对于液体制剂总重的重量百分比。在某些实施方案中，本发明涉及口服液体剂型，其包括：稳定的加奈索酮粒子、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、西甲硅油、三氯半乳蔗糖、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠和调味剂，所述液体的pH为约3.8至约4.2，其中所有百分比均为相对于液体制剂总重的重量百分比。在某些实施方案中，本发明涉及口服液体剂型，其包括：约2.5％至约5％稳定的加奈索酮粒子、约2％至约5％羟丙基甲基纤维素、约0.5％至约1.5％聚乙烯醇、约0.1％至约.03％十二烷基硫酸钠、约0.005％至约0.02％西甲硅油、约0.01％至约0.03％三氯半乳蔗糖、约0.05％至约0.1％尼泊金甲酯、约0.01％至约0.02％尼泊金丙酯、约0.05％至约0.1％苯甲酸钠、约0.05％至约0.15％柠檬酸、约0.05至约0.1％柠檬酸钠和约0.002％至约0.004％调味剂，所述液体的pH为约3.8至约4.2，其中所有百分比均为相对于液体制剂总重的重量百分比。附图简述图1.加奈索酮-防腐剂粒子在环境温度下，用尼泊金酯防腐和用苯甲酸钠防腐的加奈索酮粒子的固化过程：在固化过程的早期阶段，粒度生长被1min超声波处理(低能量设置)部分地反转。图2.用尼泊金酯防腐和用苯甲酸钠防腐的加奈索酮粒子在环境温度下的固化：用尼泊金酯防腐的加奈索酮粒子在5-7天内变得完全稳定，而用苯甲酸钠防腐的粒子需要大约3周才能变得完全稳定(D50未经超声波处理)。图3.不含络合剂的加奈索酮粒子的稳定性图形(D50对时间)：碾磨停留时间小于2小时的不含络合剂的加奈索酮粒子的尺寸在几个月内逐步上升，而碾磨停留时间超过2小时的粒子在六个月内没有变化。图4.对于典型的碾磨操作，使用配有四个64mm聚氨酯搅拌盘的DYNO-MillKDL进行碾磨，将加奈索酮粒子的D50值测量为碾磨停留时间的函数。图5.在室温下，包含氯化钠的重新悬浮的固体剂型在SGF中的粒度分布(在1分钟低能量超声波处理后)：含有和不含络合剂(尼泊金甲酯)。发明详述现在将详述本文公开的参考组合物、制剂、和方法的实施方案。在下面的实施例部分中例示了实施方案的实例。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学技术的意义与本文所述发明所属领域的技术人员通常所理解的意义相同。本文引用的所有专利和出版物均纳入本文作为参考。一些定义在用于本文时，术语“包括”、“包含”、“含有”和“例如”(“如”)以其开放的非限制性意义使用。术语“约”与术语“大约”同义使用。正如本领域普通技术人员将理解的，“约”的确切边界将取决于组合物的成分。作为例示，使用术语“约”是指稍微超出所示值以外的值即加上或减去0.1％至10％也是安全有效的。因此稍微超出所示范围以外的组合物也包括在本发明权利要求书的范围内。“消泡剂”可以在这样的过程中减少起泡，所述过程可能导致水分散体凝结、最终形式内起泡、或通常不利于加工。示例性消泡剂包括硅乳液或失水山梨醇倍半油酸酯。“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸钠和生育酚。也可以使用一种或多种抗氧化剂的组合。“粘合剂”可以赋予粘结性，包括例如：藻酸及其盐；纤维素衍生物如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)、和微晶纤维素(例如PH101和PH102)；硅酸化的微晶纤维素(ProSolv)、微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸铝镁；多糖酸；斑脱土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉；预胶化淀粉；黄芪胶、糊精、糖，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、木糖醇(例如)和乳糖；天然或合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶、茄替胶、苎麻粘液、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10)、松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。也可以使用一种或多种粘合剂的组合。“生物利用度”指药物施用后在作用位置的可用程度。作为例示，加奈索酮制剂的生物利用度指递送进入所研究的人或动物全身循环的加奈索酮剂量的重量百分比。通常将静脉内施用时药物的总暴露(AUC(0-∞))定义为100％可生物利用的(F％)。“口服生物利用度”指与静脉内注射相比，药物组合物在口服时加奈索酮吸收进入全身循环的程度。通过许多因素确定活性成分施用后在靶位置的可用程度和时间，所述因素包括剂型和各种性质，例如药物的溶解性和溶出度。“血清浓度”、“血浆浓度”或“血清或血浆浓度或水平”通常测量为在施用后吸收进入血流的mg、μg、或ng药物/ml、dl、或l血清或血浆。在用于本文时，可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml测量。要理解由于代谢可变性和/或可能与其它治疗药发生相互作用，受试者之间的加奈索酮血浆浓度可能变化很大。根据本发明的一个方面，不同受试者之间的加奈索酮血浆浓度可能变化。同样，不同受试者之间的值如在最大浓度点处血浆中活性剂的最大测量浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、或血浆浓度-时间曲线下总面积(AUC(0-∞))可能不同。“AUC(0-τ)”或“暴露”是从0-τ时测量的活性剂浓度(通常为血浆浓度)对时间(τ)图形的曲线下面积。AUC(0-τ)也用于定义药物在给定时间段内的暴露。由于可变性，构成“治疗有效量”加奈索酮所必需的量在不同受试者之间可能变化。“载体材料”包括制药领域常用的任何赋形剂，应当基于与加奈索酮的相容性和期望剂型的释放曲线性质来选择。示例性载体材料包括例如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学相容的载体材料”包括但不限于：阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢钾、纤维素和纤维素结合物、硬脂酰乳酸糖钠、角叉菜胶、甘油一酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEd(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.(LippincottWilliams&Wilkins1999)。在用于本文时，“常规加奈索酮制剂”指以前施用至受试者的加奈索酮制剂。这些制剂包括用β-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精配制的加奈索酮制剂。由于公开数据主要使用加奈索酮/β-环糊精1:1络合物，所以该制剂是与本文所述加奈索酮制剂比较的优选标准。术语“固化”指达到终点为止的足够时间，从而在其后由约72小时分隔的连续测量中，D50不变或基本上不变，例如在固化期后72小时内变化不超过测量仪器精确度的±5％。优选固化时间为1-20天、2-15天或3-10天。“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质、造粒法或共混法来控制药物的扩散和同质性的材料。在一些实施方案中，这些试剂还促进衣料或溶蚀基质的效力。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如：亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)、和基于碳水化合物的分散剂如纤维素，例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL、和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如Pharmacoat603、HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、和HPMCK100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、非晶纤维素、微晶纤维素、硅酸化的微晶纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。其它分散剂包括：硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines(例如Tetronic也称为Poloxamine它是源自环氧丙烷与环氧乙烷依次加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇，例如分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的聚乙二醇、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原酸胶、糖、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂如纤维素或三乙基纤维素也可以用作分散剂。在脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。术语“络合物”或“加奈索酮络合物”指包括加奈索酮的分子和/或粒子与任选其它分子缔合，从而导致更稳定的加奈索酮粒子或一些其它合意的效果。在一些情况下，络合剂最初增加粒度(D50)，然后为制剂提供稳定性或其它有益的贡献。在某些实施方案中，通过添加络合剂制备的加奈索酮络合物需要固化时间。“络合剂”是当在适当的条件下添加到小粒子组合物(D50为约75至约400nm)中时将作为稳定剂起作用的分子。如果需要灭菌，添加络合剂还能在冷冻/解冻周期和沸腾时提供额外的悬浮稳定性。络合剂包括MW为550以下的小化合物，它们在包含多于一个饱和碳原子的烷基链末端不含磺酸或磺酸/无机盐抗衡基团，所述饱和碳原子与携带磺酸部分的碳原子结合。络合剂包括但不限于：酚和酚盐、芳香酸和酯、羧酸及其盐和酯、无机酸和碱以及氨基酸及其酯和盐。一些实例包括但不限于：苯酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钾、尼泊金甲酯钠、BHT、山梨酸、抗坏血酸、对氨基苯甲酸、苯甲酸抗坏血酸、邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸、皮考啉酸及其烷基酯、和苯甲酸钠。在用于本文时，“控释”或“改良释放”指这样的剂型，其中选择相对于时间的释药特性和/或溶出位置的条件，以实现常规速释剂型不能提供的治疗或便利目标。控释剂型包括缓释、延长释放、脉冲释放和延迟释放形式。控释剂型可以在延长的时间内提供药物的治疗有效水平，从而相对于速释形式提供更长的治疗期。在用于本文时，“延迟释放”指这样的剂型，其施用后在延迟的任何时间和/或在比速释剂型可能实现的胃肠道位置更远的任何其它位置释放药物。肠溶包衣的剂型是延迟释放剂型的实例。“稀释剂”可以提高组合物的体积以利于压缩，或者可以产生足够的体积以均匀掺混胶囊填充物。这些化合物包括例如：乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素如磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物；磷酸三钙；磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉、可压性糖，例如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、基于蔗糖的稀释剂、糖果糖；硫酸二氢钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；水解的谷类固体、直链淀粉；粉末化纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇；氯化钠；纤维醇、斑脱土等。也可以使用一种或多种稀释剂的组合。术语“崩解”是当与胃肠液或分散剂接触时，所述剂型发生分散。“崩解试剂或崩解剂”利于制剂的破裂或崩解。崩解剂的实例包括：淀粉如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National1551或或淀粉羟乙酸钠如或纤维素如木质产物、微晶纤维素如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲基纤维素、交联的淀粉如淀粉羟乙酸钠、交联的聚合物如交联聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠、粘土如HV(硅酸铝镁)、树胶如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、Karaya、果胶、或黄芪胶、淀粉羟乙酸钠斑脱土、天然海绵、表面活性剂、树脂如阳离子交换树脂、柑橘果肉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。“药物吸收”或“吸收”通常指药物穿越屏障从其施用位置移动进入血管或作用位置的过程，例如药物从胃肠道移动进入门静脉或淋巴系统。“有效粒度”与“D50”互换使用。“D50”指50％粒子低于给定的度量值，同时有50％粒子高于给定的度量值。D50可以用于描述不同的参数(体积、长度、数目、面积…等)。在用于本文时，“有效粒度”或D50指通过激光/光散射法或等价方法测量的体积加权中值直径，其中50％体积比的粒子具有更小的直径，而50％体积比的粒子具有较大的直径。体积加权的D50还涉及在给定尺寸以下的粒子的重量百分比。例如D50为500nm指50％颗粒物的直径小于500nm，50％颗粒物的直径大于500nm。通过本领域技术人员公知的常规粒度测量技术确定有效粒度。这些技术包括例如：沉降域流动分馏、光子关联光谱、光散射(例如用MicrotracUPA150)、激光衍射和圆盘离心。对于本文所述的组合物、制剂和方法，有效粒度是使用激光/光散射仪器和方法如HoribaLA-910或HoribaLA-950确定的体积中值直径。同样，“D90”指体积加权的直径，其中90％体积比的粒子具有更小的直径，而10％体积比的粒子具有更大的直径，“D10”指体积加权的直径，其中10％体积比的粒子具有较小的直径，而90％体积比的粒子具有较大的直径。有时候，在使用约40瓦超声波能量在室温(15℃至30℃)下超声波处理1分钟或更短时间后表达D50值是有用的。这种低能量和短时间能够破坏极为松散的聚集物，通常将不会对组合物在受试者体内的性能产生负面影响。“肠溶衣”指在胃内基本上保持完整但在小肠和/或结肠内溶解并释放药物的材料。通常，肠溶衣包括聚合材料，该材料防止在胃的低pH环境下释放，但在较高pH下，通常为pH5-7、但至少高于3.0、超过或高于5、或甚至更具体在pH约5.5至约7下电解或增溶，从而在小肠和/或结肠内充分溶解以在其中释放活性剂。在一些实施方案中，肠溶衣在小肠内释放大于50％包衣加奈索酮。在其它实施方案中，肠溶衣在小肠中段例如空肠内释放大部分(大于40％)包衣的加奈索酮。加奈索酮的“肠溶包衣”制剂用于指一些或大部分加奈索酮经肠溶包衣，以确保至少一些药物在进入小肠后而不是在胃的酸性环境内释放。在一些实施方案中，约40％至约60％包衣加奈索酮粒子在小肠中段释放，以使与胆酸的相互作用最小化并使食物的影响最小化。在一些实施方案中，所述肠溶包衣制剂在小肠内释放大于80％加奈索酮。肠溶衣材料应该是无毒的，而且主要溶于肠液，但在胃液中基本上不溶。实例包括：聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，以商品名Enteric购自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯代三甲铵甲基丙烯酸乙酯共聚物等，以及包括一种或多种上述肠溶聚合物的组合。其它实例包括天然树脂如虫胶、SANDARAC、柯巴树胶、和包括一种或多种上述聚合物的组合。肠溶聚合物的其它实例包括携带羧基的合成树脂。甲基丙烯酸:丙烯酸乙酯共聚物可以商品名“L”购得，例如来自Degussa的L30-D55。“溶蚀促进剂”包括控制具体材料在胃肠液内的溶蚀的材料。溶蚀促进剂对于本领域技术人员通常是已知的。示例性溶蚀促进剂包括例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽、和氨基酸。本发明还可以使用一种或多种溶蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合。“填充剂”包括化合物如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。可用于本文所述的加奈索酮制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括天然和人造试剂，例如阿拉伯糖浆、乙酰泛舒钾、阿利坦、茴香、苹果、阿斯巴坦、香蕉、巴伐利亚乳酪、浆果、黑葡萄干、咸味奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳酪、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、橙汁、柑橘乳酪、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、环拉酸盐、环拉酸盐、右旋糖、桉树、丁子香酚、果糖、果汁、姜、甘草酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、柚子、蜂蜜、异麦芽糖、柠檬、酸橙、柠檬乳酪、甘草酸单铵麦芽酚、甘露醇、枫、药葵、薄荷醇、薄荷乳酪、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷乳酪、粉、悬钩子、根啤酒、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、荷兰薄荷、荷兰薄荷乳酪、草莓、草莓乳酪、甜菊素、三氯半乳蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴坦、乙酰泛舒钾、甘露醇、talin、sylitol、三氯半乳蔗糖、山梨醇、瑞士乳酪、塔格糖、橘子、祝马丁、tuttifruitti、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇、或这些调味成分的任意组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉叶、橙-乳酪、香草-薄荷、及其混合物。术语“研磨介质”指用于碾磨以通过物理手段降低组合物粒度的材料。对于碾磨操作，优选的研磨介质是钇稳定的氧化锆、玻璃或塑料树脂的球形球。“胃肠液”是受试者胃肠道的液体或受试者的唾液或其等价物。“胃或胃分泌物的等价物”指与胃分泌物具有相似内容物和/或pH的体外液体，例如根据USP规定，使用约0.1NHCl水溶液制备的模拟胃液(SGF)，其中包含约0.03MNaCl，pH为约1.2。此外，“肠分泌物的等价物”是与肠分泌物具有相似内容物和/或pH的体外液体，例如根据USP规定制备的模拟肠液(SIF)是磷酸盐水溶液缓冲体系，pH为6.7-6.9。“离子型分散调节剂”定义为当添加到小粒子组合物中时将改变至少一种下列性质的有机或无机分子：粘度、在除去溶剂的过程中稳定粒子所需的某些成分的量和/或在重新分散于SGF和SIF中时稳定固体剂型或共混物所需的某些成分的量，如实施例28所述。离子型分散调节剂在烷基碳链末端不含磺酸或磺酸/无机盐基团，所述烷基碳链包含与携带磺酸部分的碳原子结合的至少一个饱和碳原子。“速释”指这样的剂型，在施用后2小时内，更具体为在添加到常用模拟胃液中1小时以内，所述剂型释放至少80％药物。通常以认为可以治疗患者的量和500-1000mL体积的SGF，在溶出仪(最常用II型)内检测速释组合物。“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如：硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃如矿物油、或氢化植物油如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅如SyloidTM、淀粉如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等。“碾磨室空体积”是在添加研磨介质后可用于碾磨浆的碾磨室内的开放体积。碾磨室空体积涉及研磨介质的量(体积％)和当球形珠子互相堆叠时开放空间的体积(研磨介质空体积)。对于0.2-0.4mm球形碾磨介质，被研磨珠子占据的约36-42％体积即为研磨介质空体积。碾磨室空体积(mL)＝碾磨室总体积(mL)–研磨介质体积(mL)+研磨介质空体积(mL)。“碾磨停留时间”是在总碾磨时间中，粒子在碾磨室内停留以获得期望粒子的时间。碾磨停留时间(MRT)定义为：MRT(分钟)＝碾磨室空体积(mL)×总碾磨时间(分钟)/碾磨浆体积(ml)。术语“碾磨浆”指包含要降低粒度的药物和用于促进碾磨过程的其它成分的混悬液。碾磨浆组合物通常不是最终的制剂组合物。术语“碾磨介质”指碾磨浆成分减去活性药物成分。术语“经碾磨的浆”指已经通过碾磨降为小粒子混悬液的碾磨浆。对于液体混悬液，最优选的碾磨浆是符合粒度而且能用水和适当的成分稀释以获得最终制剂的组合物。对于固体剂型，优选的碾磨浆是能够用最少的操作获得最终固体剂型的组合物。“药效学”指决定着观察到的生物学响应与作用位置的药物浓度的关系的因素。除非另有说明，“粒度”指测得的粒子分布，通常表示为“体积加权的中值”尺寸。本文所述的加奈索酮制剂粒度的测量使用HoribaLA-910或HoribaLA-950激光散射仪，样品室内包含约120ml蒸馏水，再循环模式设置为4，搅拌设备为1。如果在超声波处理后测量粒度，则超声波能量设置为“低”(40瓦)，超声波处理时间为1分钟。这种低超声波设置和短持续时间可以有效地破坏极为松散的聚集物，而且通常将不会影响制剂性能。对于加奈索酮，相对折光指数设置为115-010，添加样品以使钨(蓝)光透光率值为约75％。当测量加奈索酮的液体分散体时，可以如下测量粒度：用塑料吸管将液体组合物直接添加到样品室内，或稀释成约0.5mg加奈索酮/ml并通过塑料吸管添加到样品室内。当测量其中所有粒子均可溶于水的加奈索酮固体组合物时，将固体分散在至少15ml蒸馏水中，手工搅拌，然后通过塑料吸管添加到样品室中。固体组合物包含不溶于水的赋形剂时，可以通过用5微米过滤器过滤除去它们，或者在混悬液不能过滤的情况下，可以通过减去无加奈索酮的不溶性成分的信号确定粒度。这描述于本文件的方法部分。“药动学”指确定药物在作用位置达到和维持适当浓度的因素。“增塑剂”指用于软化微囊材料、薄膜衣料或压缩药物共混物以使它们较不易碎的化合物。合适的增塑剂包括例如：聚乙二醇如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、和PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。在一些实施方案中，增塑剂还可以作为分散剂或润湿剂起作用。“防腐剂”是抑制微生物生长的化合物，通常被添加到分散体中以防止微生物生长。使用如USP和EU方法论中所述通过抗微生物效力检测所需的防腐剂量来检测适当的防腐剂水平。防腐剂包括但不限于：山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯如尼泊金丁酯、醇如乙醇或苯甲醇、酚化合物如苯酚、或季铵化合物如苯扎氯铵。“脉冲释放”剂型是在单次施用后能够提供多于一个血浆峰浓度的剂型。“脉冲释放”制剂可以在同一剂型内包含速释、缓释、和/或迟释制剂的组合。“药动学参数”是描述药物体内特性随时间变化的参数，包括例如药物血浆浓度。药动学参数包括Cmax、Tmax、和AUC0-τ(分别如上所述)。“增溶剂”包括化合物如：三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、纤维素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200至600、四氢呋喃聚乙二醇醚、transcutol、丙二醇和二甲基异山梨醇、miglyol、丙三醇、甘油等。“喷雾干燥”是可以从组合物中除去溶剂以获得该组合物的成分的干燥形式的方法。通过喷嘴将组合物喷洒到包含真空或空气或惰性气体流的加热环境中，来实现干燥。喷雾干燥可以产生药物的无定形粉末或颗粒，两者都可以由本领域技术人员转化为固体剂型。“喷雾层化”指这样的程序：通过喷嘴将包含各成分的溶液或混悬液喷洒到包含粒子的流化床中，使所述粒子被包含所述溶液或混悬液组合物的薄膜包衣，同时通过加热气流除去溶剂。喷雾层化通常涉及将惰性核芯包衣，所述惰性核芯通常由糖和淀粉或纤维素或其组合组成。这些核芯的尺寸通常为20至35目。喷雾层化主要用于将衣料(修饰(finish)或肠溶)应用到固体制剂以及含药球形珠子上，以用于胶囊或片剂制剂。“稳定的”指在限定初始时间(例如在碾磨或固化期(1至3周)后)并在室温下贮存高至4个月后，D50基本上不变(超过50％)。例如，在四个月的贮存期内，本文所述作为含水剂型中的稳定加奈索酮粒子的有效粒度增加将不会超过50％，优选在两年的贮存期内有效粒度增加不会超过50％。同样，在室温下(15°至25℃)下贮存高至4个月后，本文所述固体口服剂型中的稳定加奈索酮粒子在分散时(分散方法描述于下面实施例部分)的有效粒度增加将不会超过50％。在一些实施方案中，在室温下(15°至25℃)贮存高至4个月后，与指定初始时间的杂质水平相比，本文所述的制剂将不会产生单个水平超过约0.1wt％的未知加奈索酮降解杂质。“稳定剂”包括在一段时间内保持制剂的合意性质的试剂，包括但不限于可以在实验室环境下检验的机械、化学和温度应力。这些性质包括稳定的粒度或同质性，从而使浓度与标识的效能一致并保持纯度。上面列出了一些而非全部性质。在用于本文时，“稳态”是施用的药量等于在一个给药间隔内消除的药量，从而导致稳定或恒定的血浆药物暴露。在用于本文时，“受试者”指任何哺乳动物。受试者包括需要加奈索酮治疗的个体(患者)和不需要加奈索酮治疗的个体(例如正常健康志愿者)。人是优选的受试者和患者。“助悬剂”或“分散剂”包括化合物如：聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇如分子量为约3350至约4000，或约7000至约5400的聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL、和HPC-L)、纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(例如HPMC2910、Pharmacoat603、HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、和HPMCK100M)、羟乙基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶包括黄原酸胶、糖、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、硅酸铝镁、4-(1,1,3,3-四甲西甲硅油丁基)-苯酚与环氧乙烯和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆、pluronics等。HPMC与PVA的组合尤其有用。在用于本文时，“缓释”指与常规形式如溶液或速释固体剂型中的药物相比，使得每日给药频率减少至少一次的剂型。“表面活性剂”包括化合物如：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如西托醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如市售如Tween和Tween(ICISpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs和(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊、superione、和triton)、泊洛沙姆(例如Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如Tetronic也称为Poloxamine它是源自环氧丙烷与环氧乙烷依次加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic(T-1508，一种poloxamine)(BASFWyandotteCorporation)、Tritons它是一种烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)；Crodestas它是蔗糖硬脂酸酯与蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称为或Surfactant(OlinChemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas(Croda,Inc.)；和SA90HCO，它是C18H37CH2C(O)N(CH3)--CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；正癸基β-D-麦芽糖吡喃糖苷；正十二烷基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖吡喃糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷；正庚基β-D-硫代葡糖苷；正己基β-D-葡萄糖吡喃糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正壬基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷；辛基β-D-硫代葡萄糖吡喃糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶解酵素、乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无机共聚物。上述表面活性剂是市售的，或者可以通过本领域已知的技术制备。许多表面活性剂详细描述于由AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain联合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(ThePharmaceuticalPress,2000)中，该文献明确纳入本文作为参考。“治疗有效量”或“有效量”是用于获得药理学效果的药物的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效的量。加奈索酮的“有效量”是获得期望的药理学效果或治疗改善而没有有害副作用所需的量。加奈索酮的有效量将由本领域技术人员根据具体患者和疾病来选择。要理解由于加奈索酮代谢的可变性、受试者的年龄、体重、整体状况、所治疗的病症、所治疗病症的严重性以及处方医师的判断，不同受试者之间的“有效量”或“治疗有效量”可能变化。“进行治疗”或“治疗”指对病症或疾病的任何治疗，例如：防止病症或疾病在受试者体内发生，所述受试者可能倾向于患有所述病症或疾病，但还没有被诊断患有所述病症或疾病；抑制所述病症或疾病，例如阻止所述病症或疾病的发展，缓解所述病症或疾病，使得所述病症或疾病减弱，缓解由所述病症或疾病引起的病症，或减少所述疾病或病症的症状。“增粘剂”是通常添加到颗粒分散体中以提高粘度并防止或减缓粒子沉降的试剂。在固体剂型中，偶尔使用增粘剂以在水渗透所述固体剂型时形成凝胶基质，并能够延迟药物活性成分的释放。增粘剂包括但不限于下列试剂：甲基纤维素、黄芪胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。“润湿剂”包括表面活性剂，其用于增强药物在组合物中的分散或在组合物施用到受试者体内后增强药物的分散。润湿剂还可以作为稳定剂起作用。润湿剂的实例包括化合物如油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、Tween80、维生素ETPGS、铵盐等。I.加奈索酮制剂和组合物加奈索酮微溶于水和其它药物学可接受的溶剂。由于其低水溶性，本领域需要可以提供增强的加奈索酮生物利用度和治疗功效的加奈索酮制剂。然而，已知提高活性剂的生物利用度同时也可能导致副作用增加。与本领域已知的常规加奈索酮制剂相比，本文所述的某些加奈索酮组合物和制剂提供了增强的药动学(PK)和药效学(PD)曲线和/或使得副作用最小化。具体而言，由于提高了PK/PD性质，本文所述的某些加奈索酮制剂提供了增强的治疗益处，所述PK/PD性质提高包括：加奈索酮在空腹或进食状态下的暴露增加，加奈索酮在稳态时的维持得到改善，与下一剂量前的稳态水平(Cmin)相比，加奈索酮的最大血浆水平(Cmax)下降。本文所述的某些加奈索酮组合物和制剂还提供了下列优点：施用加奈索酮的进食/空腹暴露和/或Cmax比下降，每个剂量的加奈索酮暴露期延长，在给药间隔内获得有效暴露所需的稳态血浆Cmax水平下降，下一剂量前的稳态血浆水平为约20至50ng/ml，在稳态时，口服含水组合物的Cmax/Cmin比小于4，口服给药的固体剂型的Cmax/Cmin比小于3。本文所述的某些加奈索酮制剂的稳态血浆水平为约50ng/ml或约100ng/ml至约10ng/ml。与常规加奈索酮制剂相比，本文所述的某些制剂减少了加奈索酮副作用的危险，所述副作用包括共济失调、镇静和嗜睡。在某些实施方案中，可以看到相对于常规加奈索酮制剂，使用快速剂量改善了性能。在其它实施方案中，在稳态时可以看到本文所述加奈索酮制剂的最大益处。本文所述的加奈索酮制剂可以通过常规施用途径施用至受试者。本文包括加奈索酮口服固体剂型和口服含水混悬液。本文提供了改良释放、控释、和脉冲释放加奈索酮剂型。要理解由于血浆中加奈索酮的Tmax下降且Cmax水平上升，本文所述只包括加奈索酮制剂、或加奈索酮制剂与另一种药物联用的任何剂型均能提供至少一种或多种上述增强的药动学性质和最小的副作用。II.加奈索酮粒子本文所述的加奈索酮制剂包括稳定的加奈索酮粒子，所述粒子作为晶体形式、无定形形式、半晶体形式、半无定形形式或其混合物存在。在一些实施方案中，所述加奈索酮制剂包括平均有效粒度高至约10微米的加奈索酮无定形形式。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂包括无定形形式的加奈索酮，所述无定形形式用赋形剂基质包衣或包囊，其中所述基质的有效粒度高至300微米。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂包括非无定形形式的加奈索酮，其中包括有效重均粒度(effectiveaverageparticlesizebyweight)小于约500nm的加奈索酮粒子。在其它实施方案中，当按照上述技术测量时，所述加奈索酮粒子的有效重均粒度小于约400nm，有效重均粒度小于约300nm，有效重均粒度小于约200nm，或有效重均粒度小于约100nm。在另一个实施方案中，所述加奈索酮粒子具有一定的粒度分布，其中加奈索酮粒子的有效重均粒度小于约400nm，粒度分布的标准偏差小于约100nm。在其它实施方案中，所述加奈索酮粒子的重量粒度为500nm，即小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm、或小于约100nm，其中至少20％、至少约15％或至少约10％总粒子的粒度大于1微米。在一个实施方案中，所述加奈索酮粒子的粒度为300nm左右且具有一定的分布，其中90wt％粒子的有效重量粒度(effectiveparticlesizebyweight)为约100nm至800nm。在另一个实施方案中，所述加奈索酮粒子的粒度为100nm左右且具有一定的分布，其中90wt％粒子的有效重量粒度为约50nm至250nm。在其它实施方案中，本文所述的加奈索酮组合物包括重量粒度小于500nm的稳定加奈索酮粒子和重量粒度大于500nm的加奈索酮粒子。在这些实施方案中，所述制剂具有一定的粒度分布，其中约10％至约100wt％加奈索酮粒子为约100nm至约300nm，约0％至约90wt％加奈索酮粒子为约300nm至约600nm，约0％至约30wt％加奈索酮粒子大于约600nm。在一个实施方案中，所述制剂具有一定的粒度分布，其中约20wt％加奈索酮粒子为约100nm至约300nm，约40wt％加奈索酮粒子为约300nm至约600nm，约30wt％加奈索酮粒子大于约600nm。在另一个实施方案中，所述制剂具有一定的粒度分布，其中约30wt％加奈索酮粒子为约100nm至约300nm，约40wt％加奈索酮粒子为约300nm至约600nm，约30wt％加奈索酮粒子大于约600nm。在另一个实施方案中，所述制剂具有一定的粒度分布，其中约50wt％加奈索酮粒子为约100nm至约300nm，约40wt％加奈索酮粒子为约300nm至约800nm，约10wt％加奈索酮粒子大于约800nm。III.微溶药物的小粒度的益处加奈索酮粒子的粒度是重要的因素，它可以影响生物利用度、共混均匀性、沉降、和流动性。通常，较小粒度的药物可以通过提高表面积和动态溶出速率来提高具有极弱水溶性的可渗透药物的药物吸收速率。加奈索酮的粒度也可以影响药物制剂的悬浮或共混性质。例如，较小的粒子比较不易沉降，因此能形成更好的混悬液。在各种实施方案中，在水分散体中或作为干粉末(可以作为用于混悬液的粉末直接施用，或者用于固体剂型中)的加奈索酮制剂可以包括非无定形形式的加奈索酮和相容的赋形剂，有效重量粒度小于约500nm、或小于约400nm、或小于约300nm、或小于约200nm、或小于约100nm。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂包括无定形形式的加奈索酮和相容的赋形剂，有效重均粒度高至约10微米。微溶药物的粒度范围的影响能够被吸收的可渗透水不溶性药物(在pH7时水溶性<1mg/ml)的量与其粒度有关。在各种实施方案中，可以获得D50小于约100-500nm的稳定加奈索酮粒子。当进一步降低粒度时，动态溶出速率作为药物表面积的函数上升。通常，药物粒度减半，则粒子表面积翻倍。当充分碾磨(延长的碾磨停留时间)微溶性药物(在pH7至7.4时水溶性<1mg/ml)时，可以获得100nm左右的小粒子。这些粒子的平均值为中值的25-30％，标准偏差小于D50值的50％左右，D90为D50值的1.5至1.75倍左右。在D50值左右具有紧密分布的上述极小粒子(50-200nm)可以导致高的最大血浆水平，但由于粒子溶出损失，可能在延长释放时偶然导致较低的总暴露(AUC0-τ)。在一些情况下，期望排除小粒子制剂通常涉及的高Cmax。对于具有高体内清除率的化合物，还期望延长吸收相，以使受试者所需的给药频率最小化。本发明的一方面是在添加络合剂后形成加奈索酮络合物，任何所得聚集物都能实现这个目的，因为聚集物的表面积通常远远大于该尺寸的单一粒子。此外，在剂型分散于胃肠液中的情况下(模拟或体内施用)，在胃肠运输过程中能够充分解离的松散聚集物可以提供延长的药物吸收相，这种情况是合意的。对于每种化合物，必须确定这些松散和紧密聚集物的影响，但能够以少量能量(在水中以40瓦超声波处理1分钟或更短的时间)快速反转的松散聚集物通常将不会影响药物的暴露性能，能够延长释药持续时间，并能使受试者体内的血浆Cmax水平最小化。对于包含稳定加奈索酮粒子的组合物，期望进行或未进行超声波处理的D50为100至500nm，而且不超过约15％加奈索酮粒子的尺寸大于1微米。有时期望获得比单独碾磨所得的粒度更宽的稳定粒子分布，以优化给药后所得的最大水平和总体暴露。在各种实施方案中，在加奈索酮制剂(液体和固体)中添加络合剂，所述络合剂不仅可以稳定粒子生长，而且可以提供更宽的粒子范围，以提高给定剂量下的加奈索酮暴露。这种扩展的粒度范围对于口服施用后主要在肝内代谢的化合物尤其合意。在一个实施方案中，加奈索酮分散体的粒度为300nm左右，均值为800nm左右，D90为600nm左右，标准偏差为1.8微米左右，大约7-8％粒子大于1微米。IV.剂型本文所述的加奈索酮组合物可以配制成通过任何常规手段施用至受试者，所述手段包括但不限：口服、非胃肠道(例如静脉内、皮下、或肌内)、口腔、鼻内或透皮给药途径。此外，本文所述的加奈索酮药物组合物可以配制成任何合适的剂型，包括但不限于：含水口服分散体、含水口服混悬液、固体剂型，包括口服固体剂型、气雾剂、控释制剂、速熔制剂、泡腾制剂、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、冻干制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、迟释制剂、速释制剂、改良释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、以及速释和控释的混合制剂。在一些实施方案中，加奈索酮制剂在施用后约30分钟至约8小时内提供治疗有效量的加奈索酮，从而在期望时可以例如每天一次、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一个实施方案中，将加奈索酮粒子配制成控释或脉冲固体剂型供b.i.d.施用。在其它实施方案中，将加奈索酮粒子分散在水分散体中供b.i.d.施用。一般来说，期望以能够有效实现血浆水平的量施用加奈索酮，所述血浆水平与体内发现有效的浓度(例如稳态时为50至100ng/ml)是相称的，并持续一段时间以获得有效的治疗效果。通过崩解曲线描绘剂型的特征可以通过崩解曲线描绘上面讨论的各种释放制剂的特征。通过所选实验条件描绘曲线特征。因此可以在预选的仪器类型、浆速、分散介质的温度、体积和pH下产生崩解曲线。可以获得几种崩解曲线。例如，可以在接近胃的pH水平下(约pH1.2)测量第一崩解曲线；可以在接近肠中某个位置的pH水平下或在接近肠中多个位置的几个pH水平下测量第二崩解曲线(约6.0至约7.5，更具体为约6.5至7.0)。可以使用蒸馏水测量另一种崩解曲线。还可以通过药动学参数如Cmax、Tmax、和AUC(0-τ)描绘制剂的释放特征。本发明的一个实施方案提供了作为控释或脉冲释放剂型的固体口服剂型，从而在施用约2小时后从剂型中释放约30-60wt％加奈索酮粒子，在施用约7小时后从剂型中释放约90wt％加奈索酮粒子。在另一个实施方案中，将宽重量尺寸分布的加奈索酮粒子分散在水分散体中，其中包括具有各种有效粒度的加奈索酮粒子，从而较小的粒子提供加奈索酮的快速吸收，而较大的粒子提供加奈索酮的延迟吸收。在另一个实施方案中，所述固体剂型是速释剂型，从而在施用后释放>80％加奈索酮粒子。口服固体剂型在一些实施方案中，本发明的固体剂型可以是下列形式：片剂(包括悬浮片、速熔片、咬碎崩解片(bite-disintegrationtablet)、速崩片、泡腾片、或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌包装的粉剂、可分配的粉剂、或泡腾粉剂)、胶囊(包括软或硬胶囊，例如用动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“喷撒胶囊”(sprinklecapsules))、固体分散体、固体溶液、可生物溶蚀的剂型、控释制剂、脉冲释放剂型、多颗粒制剂型、小丸、颗粒剂或气雾剂。在其它实施方案中，所述药物制剂是粉剂的形式。在还其它实施方案中，所述药物制剂是片剂的形式，包括但不限于速熔片。此外，本发明的药物制剂可以作为单个胶囊或在多个胶囊剂型内施用。在一些实施方案中，所述药物制剂在两个、三个或四个胶囊或片剂中施用。在一些实施方案中，通过将加奈索酮粒子与一种或多种药物学赋形剂混合以形成松散(bulk)共混组合物来制备固体剂型如片剂、泡腾片和胶囊。当指示这些松散共混组合物为“同质的”时，意思是说加奈索酮粒子均匀分散在整个组合物中，从而所述组合物可以方便地等分成有效的单位剂型，如片剂、丸剂、和胶囊。所述个体单位剂量还可以包括薄膜衣料，该薄膜衣料在口服消化时或在接触稀释液时崩解。可以通过常规制药技术制备这些加奈索酮制剂。固体剂型的制备用于制备固体剂型的常规制药技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压片，(3)碾磨，(4)干法造粒或无水造粒，(5)湿法造粒，或(6)熔合，参见例如Lachman等,TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅式包衣、熔化造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣)、切线包衣(tangentialcoating)、顶部喷雾、制片、挤出等。制剂成分本文所述的固体药物剂型可以包括本文所述的加奈索酮组合物和一种或多种药物学可接受的添加剂，例如：相容的载体、粘合剂、络合剂、离子型分散调节剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、促渗剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种组分。在其它方面，使用标准包衣程序如Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition(2000)中所述的那些，在所述加奈索酮制剂外提供薄膜包衣。在一个实施方案中，将一些或所有加奈索酮粒子包衣。在另一个实施方案中，将一些或所有加奈索酮粒子微包囊。在另一个实施方案中，将一些或所有加奈索酮用无定形材料包衣和/或用惰性赋形剂微囊化。在另一个实施方案中，加奈索酮粒子没有微囊化也没有包衣。用于本文所述固体剂型的合适载体包括但不限于：阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化西甲硅油、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油一酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。用于本文所述固体剂型的合适填充剂包括但不限于：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素(例如PH101、PH102、PH105等)、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。因为加奈索酮不溶于水且相对可渗透，所以在溶出速率与生物利用度之间表现出强烈相关性。因此，为了增加体内药物吸收，优化在生物学基质内的溶出速率很重要。为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放加奈索酮，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压制所述制剂形式时。当水分吸收到剂型中时，崩解剂通过膨胀或毛细管作用帮助破裂剂型基质。在本发明的一些实施方案中，所述加奈索酮固体制剂包含大于约1w％崩解剂。在本发明的各种实施方案中，所述加奈索酮固体制剂包含约1w％至约11w％或约2wt％至约8wt％崩解剂。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂包含大于约2w％崩解剂。在一些实施方案中，在相似的总重量百分比下，组合崩解剂提供了比单一崩解剂更好的分散特性。用于本文所述固体剂型的合适崩解剂包括但不限于：天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National1551或或淀粉羟乙酸钠如或纤维素如木质产品、微晶纤维素如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的羧甲基纤维素、交联的淀粉如淀粉羟乙酸钠、交联的聚合物如交联聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠、粘土如HV(硅酸铝镁)、树胶如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、Karaya、果胶、或黄芪胶、淀粉羟乙酸钠、斑脱土、天然海绵、表面活性剂、树脂如阳离子交换树脂、柑橘果肉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。在一个实施方案中，Ac-Di-Sol是崩解剂。在直接压片时，Ac-Di-Sol的用量可以根据1-3％的典型使用水平变化。当添加到颗粒中时，使用百分比通常与直接压制制剂相同。通常添加到湿颗粒和干颗粒以及共混物中。在胶囊制剂中，Ac-Di-Sol的用量通常为3-6％。要减少胶囊内的粒子间接触，就需要提高崩解剂的水平。与半自动或手工填充机器相反，由于形成药塞并将其成功转移到胶囊或HPMC壳内需要更大的压缩力，所以在自动分药型设备上填充的胶囊更致密且具有更硬的结构。粘合剂赋予固体口服制剂以粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们帮助形成可以填充到软或硬壳胶囊内的药塞，在片剂制剂中，粘合剂保证片剂在压缩后维持完整并帮助确保压缩或填充步骤前的共混均匀性。适合用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于：羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如HypromelloseUSPPharmacoat-603)、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(AqoateHS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)、和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、斑脱土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄芪胶、糊精、糖如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如)、乳糖、天然或合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶、茄替胶、苎麻粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(如CL、CL、XL-10、和K-12)、松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中，粘合剂使用水平为20-70％。片剂制剂中粘合剂的使用水平取决于是否直接压片、湿法造粒、辊筒压缩、或使用其它赋形剂如本身可以作为中度粘合剂(moderatebinder)使用的填充剂。本领域的熟练配方师能够确定制剂的粘合剂水平，但片剂制剂中的粘合剂使用水平通常高至70％。用于本文所述的固体剂型的合适润滑剂包括但不限于：硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM、PEG4000、PEG5000、PEG6000、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠等。用于本文所述固体剂型的合适稀释剂包括但不限于：糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。水不溶性稀释剂是药物制剂中常用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、微纤维素(例如密度为约0.45g/cm3，例如Avicel、粉末化纤维素)和滑石。用于本文所述固体剂型的合适润湿剂包括例如：油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS等。润湿剂包括表面活性剂。用于本文所述固体剂型的合适表面活性剂包括例如：多库酯及其药物学可接受的盐、十二烷基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物如(BASF)等。用于本文所述固体剂型的合适助悬剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇如分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约18000的聚乙二醇、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、藻酸钠、树胶如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原酸胶、糖、纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。用于本文所述固体剂型的合适抗氧化剂包括例如：丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸钠、维生素ETPGS、抗坏血酸、山梨酸和生育酚。应该理解本文所述固体剂型中所用的添加剂之间存在许多重叠。因此，上列添加剂应该被认为仅仅是示例，而非限制本发明固体剂型中能够包括的添加剂类型。本领域技术人员可以根据期望的具体性质方便地确定这些添加剂的量。在其它实施方案中，将一层或多层药物制剂增塑。作为例示，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可以为包衣组合物的约0.01％至约50wt％(w/w)。增塑剂包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、丙三醇、乙酰化的甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。压制片压制片是通过压缩上述松散共混加奈索酮制剂而制成的固体剂型。在各种实施方案中，设计成在口中溶解的压制片将包括一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片将包括围绕着最终压制片的薄膜。在一些实施方案中，薄膜衣能够提供加奈索酮制剂的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜衣有助于患者依从性(例如包衣或糖衣)。包括的薄膜衣通常占片剂重量的约1％至约3％。用于迟释的薄膜衣通常占片剂重量的2-6％或占喷雾层化珠子重量的7-15％。在其它实施方案中，压制片包括一种或多种赋形剂。胶囊制剂可以通过例如将上述松散共混加奈索酮制剂置于胶囊中来制备胶囊。在一些实施方案中，加奈索酮制剂(无水混悬剂和溶液)被置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，加奈索酮制剂被置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊如包括HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，加奈索酮制剂被置于喷撒胶囊中，其中胶囊可以整个吞咽，或者可以在食用前将胶囊打开并将内容物喷撒到食物上。在本发明的一些实施方案中，将治疗剂量分成多个(例如二、三或四个)胶囊。在一些实施方案中，以胶囊形式递送加奈索酮制剂的整个剂量。例如，胶囊可以包括约100mg至约600mg加奈索酮。在一些实施方案中，胶囊可以包括约100至约500mg加奈索酮。在其它实施方案中，胶囊可以包括约300mg至约400mg加奈索酮。另一种有用的胶囊具有包括限速膜材料的壳并填充有加奈索酮粒子，所述膜材料包括上述任何包衣材料。这种结构的特别优点在于可以独立于加奈索酮粒子来制备胶囊，从而可以使用可能负面影响药物的加工条件来制备胶囊。优选实施方案是这样的胶囊，其具有用多孔或pH敏感型聚合物通过热成形工艺制成的壳。尤其优选的实施方案是不对称膜形式的胶囊壳，即膜的一个表面较薄，而膜的大多数厚度是由高度可渗透的多孔材料组成的。用于制备不对称膜胶囊的优选方法包括溶剂交换转相，其中将聚合物溶液涂布到胶囊形模具上，通过用可混溶的非溶剂代替原溶剂诱导其相分离。不对称膜的实例公开于欧洲专利说明书0357369B1。可以使用另一种有用的胶囊即“膨胀塞装置”。可以将加奈索酮粒子加入半个不溶性胶囊装置内，用水凝胶塞在一端密封。这种水凝胶塞在水性环境中膨胀，在膨胀预定的时间后离开胶囊，从而打开通孔，加奈索酮可以通过该通孔离开胶囊并被递送到水性环境中。优选的水凝胶堵塞胶囊是这样的胶囊，它们基本上不会从剂型中释放加奈索酮，直至剂型离开胃并在小肠中停留约15分钟或更长时间，优选约30分钟或更长时间，从而确保在胃内释放最少的加奈索酮。这类水凝胶堵塞胶囊描述于专利申请WO90/19168，该申请纳入本文作为参考。可以通过将加奈索酮装载到半个不溶性胶囊壳中来制备加奈索酮膨胀塞装置，所述壳可以由多种材料制成，所述材料包括但不限于：聚乙烯、聚丙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚四氟乙烯、尼龙、聚甲醛、聚酯、乙酸纤维素、和硝基纤维素。然后用由水凝胶形成材料制成的圆柱塞“堵住”胶囊壳的开放端，所述水凝胶形成材料包括但不限于通过与异氰酸酯或不饱和环醚基团反应而交联的均聚或共聚(环氧烷)，如PCT申请WO90/09168中所述。选择水凝胶“塞子”的组成和长度，以使加奈索酮在胃内的释放最小化，减少胃肠副作用的发生率和/或降低其严重性。最后用置于包含加奈索酮的一半不溶性胶囊的水凝胶堵塞端的一半水溶性材料如明胶胶囊密封塞住的一半胶囊。在“膨胀塞装置”的实施方案中，用pH敏感型肠溶聚合物或聚合物混合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物包裹密封的装置。肠溶聚合物包衣的重量通常将为未包衣密封胶囊重量的2-20wt％，优选4-15wt％。当口服消化这种优选的“肠溶衣膨胀塞装置”时，肠溶衣可以防止加奈索酮在胃内释放。在剂型通过胃进入十二指肠超过约15分钟后，优选超过约30分钟后，肠溶衣在十二指肠内迅速溶解，例如在约15分钟内，触发水凝胶塞的膨胀，水凝胶塞离开，所含的加奈索酮被释放到胃肠道内。未填充的原型“膨胀塞装置”可以以商品名PulsincapTM获自SchererDDSLimited,Clydebank,Scotland。在一个实施方案中，将包括干燥加奈索酮粒子的加奈索酮制剂填充到胶囊内。用于制备加奈索酮粒子的示例过程是碾磨/蒸发工艺。使用本领域技术人员已知的标准参数，将包括10-30总wt％加奈索酮、1-10总wt％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603)、0.05-0.5总wt％十二烷基硫酸钠、0.001-0..05总wt％西甲硅油乳液(30％水乳液)、0.5-5蔗糖和0.1-2％NaCl水溶液的加奈索酮粒子混悬液喷撒到喷雾造粒机中。每个wt％均基于混悬液的总重。在真空下，在70-90℃的温度下蒸发水。基于固体粒子的总重，所得加奈索酮粒子包括约50-80wt％加奈索酮。可以添加其它赋形剂如硬脂酸镁、甘露醇和崩解剂以提供流动性和再分散性。粒子的中值粒度(D50)通常为约50nm至约1000nm，更具体为约100nm至约500nm。在一个实施方案中，所述胶囊是膨胀塞装置。在另一个实施方案中，所述膨胀塞装置还用乙酸邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物包衣。在另一个实施方案中，所述胶囊为0号明胶胶囊。在另一个实施方案中，将包括干燥加奈索酮络合物颗粒的加奈索酮络合物制剂填充到胶囊内。使用本领域技术人员已知的标准参数，将包括10-30wt％加奈索酮、1-10wt％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603)、0.05-0.5wt％十二烷基硫酸钠、0.015-0.2wt％尼泊金酯如尼泊金甲酯、0.001-0.05wt％西甲硅油乳液(30％水乳液)、0.5-5％蔗糖和0.1-2％NaCl水溶液的加奈索酮络合物粒子混悬液泵入喷雾造粒机中。加奈索酮络合物粒子混悬液的每个wt％均基于混悬液的总重。在真空下，在70-90℃的温度下蒸发水。基于固体的总重，所得加奈索酮络合物颗粒包括约50-80wt％加奈索酮。可以添加其它赋形剂如硬脂酸镁、甘露醇和崩解剂以提供流动性和再分散性。分散固体(在SGF或SIF中)的中值粒度(D50)通常为约50nm至约1000nm，更具体为约100nm至约500nm。在一个实施方案中，所述胶囊是膨胀塞装置。在另一个实施方案中，所述膨胀塞装置还用乙酸邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物包衣。在另一个实施方案中，将喷雾层化的加奈索酮粒子或喷雾层化的加奈索酮络合物粒子填充到胶囊中。用于制备喷雾层化的加奈索酮或加奈索酮络合物粒子的示例方法是流化床喷雾工艺。使用Wurster塔插入物(insert)，以50-60℃的入口温度和30-50℃的空气温度，将上述加奈索酮混悬液或加奈索酮络合物混悬液喷洒到糖或微晶纤维素(MCC)珠子(20-35目)上。基于混悬液固体内容物的总重，15-20wt％总固含量混悬液包含45-80wt％加奈索酮、10-25wt％羟甲基丙基纤维素、0.25-2wt％SLS、10-18wt％蔗糖、0.01-0.3wt％西甲硅油乳液(30％乳液)和0.3-10％NaCl，通过1.2mm喷嘴，以10mL/min的流速和1.5bar的压力将其喷洒(底部喷雾)到珠子上，直至与初始珠子重量相比获得400-700％wt％的层为止。基于粒子的总重，所得喷雾层化加奈索酮粒子或加奈索酮络合物粒子包括约30-70wt％加奈索酮。在一个实施方案中，所述胶囊是0号软明胶胶囊。在一个实施方案中，所述胶囊是膨胀塞装置。在另一个实施方案中，所述膨胀塞装置还用乙酸邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物包衣。在一些实施方案中，所述胶囊包括至少250mg(或至少300mg或至少400mg)加奈索酮且总重小于800mg(或小于700mg)。所述胶囊可以包括多个含有加奈索酮的珠子，例如喷雾层化的珠子。在一些实施方案中，所述珠子包含12-25wt％加奈索酮。在一些实施方案中，用衣料将一些或所有包含加奈索酮的珠子包衣，衣料占珠子总重的6-15％(或8-12％)。优化工作通常涉及降低负载水平，使珠子占最终珠子重量的30-60％。作为含有加奈索酮的珠子的替代或补充，所述胶囊可以包含颗粒化的加奈索酮组合物，其中所述颗粒化的组合物包括加奈索酮，或加奈索酮和离子型分散调节剂。在一些实施方案中，所述组合物还包括络合剂和无机盐或有机盐。例如，在一些实施方案中，所述颗粒化组合物包括0.3-20wt％(或1-10wt％或1-5wt％)无机盐或有机盐。这些颗粒通常还包含5-30％粘合剂、2-25％水溶性间隔剂和润湿剂(0.5-2％)。所述胶囊可以是脉冲释放的加奈索酮口服剂型，其包括：(a)包括第一加奈索酮剂量的第一剂量单位，在将所述剂型口服施用至患者后，所述第一加奈索酮制剂立即充分释放；(b)包括第二加奈索酮剂量的第二剂量单位，在将所述剂型至患者约3-7小时后释放所述第二加奈索酮剂量。对于包含珠子的脉冲释放胶囊，可以用占珠子总重6-15％(或8-12％)的衣料将珠子包衣。在一些实施方案中，所述衣料在pH1-2时不溶，在pH大于5.5时可溶。在某些实施方案中，所述脉冲释放胶囊按重量计包括30-50％第一加奈索酮剂量和50-70％第二加奈索酮剂量。这种脉冲释放胶囊可以包含多个珠子，其中一些珠子是速释珠子，其它珠子使用例如衣料配制成用于改良释放，通常为施用3-10小时后释放。在其它实施方案中，所述脉冲释放胶囊包含配制成用于改良释放的多个珠子和用于速释的加奈索酮粉末，例如喷雾造粒的加奈索酮。包含包衣加奈索酮粒子的制剂在一些实施方案中，将加奈索酮制剂、例如上述胶囊制剂中存在的喷雾层化加奈索酮粒子或喷雾层化的加奈索酮络合物粒子包衣。可以用改良释放衣料如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物的肠溶衣将加奈索酮粒子包衣。在一个实施方案中，基于喷雾层化粒子的重量，肠溶衣的含量可以为约0.5-15wt％，更具体为约8-12wt％。在一个实施方案中，可以将用肠溶衣包衣的喷雾层化加奈索酮粒子或喷雾层化加奈索酮络合物粒子填充到改良释放的胶囊中，其中将肠溶包衣的加奈索酮珠子和速释加奈索酮珠子两者填充到软明胶胶囊中。可以将其它合适的赋形剂与包衣粒子一起填充到胶囊中。在另一个实施方案中，可以将用肠溶衣包衣的喷雾层化加奈索酮粒子或喷雾层化的加奈索酮络合物粒子和没有用肠溶衣包衣的那些粒子以适当的比率包裹到合适的速释胶囊中。未包衣的粒子在施用后立即释放加奈索酮，而包衣的粒子只有在到达肠后才会释放加奈索酮。通过控制包衣和未包衣粒子的比率，可以获得合意的脉冲释放曲线。在一些实施方案中，未包衣与包衣粒子之间的比率为20/80、30/70、40/60或50/50w/w，以获得合意的释放。喷雾层化的片剂剂型在一些实施方案中，可以将上述喷雾层化的加奈索酮粒子或喷雾层化的加奈索酮络合物粒子和常用药物学赋形剂一起压制成片剂。可以使用用于形成包衣的任何适当的设备来制备肠溶包衣片剂，例如使用wurster塔的流化床包衣、在包衣锅或旋转式包衣机进行粉末层化；通过双重压缩技术进行干包衣；通过薄膜包衣技术进行片剂包衣等。参见例如U.S.Pat.No.5,322,655；Remington'sPharmaceuticalSciencesHandbook:Chapter90"CoatingofPharmaceuticalDosageForms",1990。在各种实施方案中，将上述喷雾层化的加奈索酮粒子或喷雾层化的加奈索酮络合物粒子与一种或多种赋形剂干混并压制成团块如片剂，使其硬度足够提供这样的药物组合物，该药物组合物在口服施用后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟以内充分崩解，从而将加奈索酮制剂释放到胃肠液中。在其它实施方案中，将上述具有肠溶衣的喷雾层化加奈索酮粒子或喷雾层化加奈索酮络合物粒子与一种或多种赋形剂干混并压制成团块如片剂。在一个实施方案中，片剂中的肠溶包衣粒子在胃内基本上不释放加奈索酮，例如释放小于15wt％，但在肠内释放几乎所有的加奈索酮(肠溶包衣)，例如大于80wt％。在其它实施方案中，脉冲释放加奈索酮制剂包括没有肠溶衣的第一剂量单位和具有肠溶衣的第二剂量单位，第一剂量单位包括：由含有加奈索酮的颗粒制成的制剂，所述颗粒通过喷雾干燥或喷雾造粒程序制成，或由含有加奈索酮络合物的颗粒制成的制剂，所述颗粒通过喷雾干燥或喷雾造粒程度制成，第二剂量单位包括喷雾层化加奈索酮粒子或喷雾层化加奈索酮络合物粒子。在一个实施方案中，将所述第一剂量单位和第二剂量单位湿混或干混并压制成团块以制备脉冲释放的片剂。在一个实施方案中，未包衣粒子与包衣粒子之间的重量比为约1:4-4:1。在另一个实施方案中，将粘合剂、润滑剂和崩解剂与喷雾层化的加奈索酮或加奈索酮络合物喷雾层化珠子共混(湿混或干混)，以制备可压的共混物。独立压制第一和第二剂量单位，然后将它们压制到一起以形成双层片。在另一个实施方案中，所述第一剂量单位是覆盖包衣(overcoat)的形式并完全盖住了所述第二剂量单位。微囊化的制剂在本发明的一个方面，剂型可以包括微囊化的加奈索酮制剂。在一些实施方案中，微囊化材料中包含一种或多种其它相容的材料。示例性材料包括但不限于：络合剂、离子型分散调节剂、pH调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂、和运载材料如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、和稀释剂。可以用于本文所述的微囊的材料包括与加奈索酮相容的材料，这些材料将加奈索酮与其它不相容的材料充分隔离。与本发明的加奈索酮相容的材料是延迟加奈索酮的体内释放的材料。用于延迟加奈索酮制剂的释放的示例性微囊材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)如或NissoHPC、低取代羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)如Seppifilm-LC、MetoloseSR、OpadryYS、PrimaFlo、BenecelMP824、和BenecelMP843、甲基纤维素聚合物如乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物如E461、聚乙烯醇(PVA)如OpadryAMB、羟乙基纤维素如羧甲基纤维素(CMC)和羧甲基纤维素的盐如聚乙烯醇与聚乙二醇共聚物如Kollicoat甘油一酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食用淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物EPO、L30D-55、FS30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D、和NE40D、乙酸邻苯二甲酸纤维素、sepifilms如HPMC与硬脂酸的混合物、环糊精、尼泊金酯、氯化钠、和这些材料的混合物。在其它实施方案中，可以将增塑剂如聚乙二醇如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、和PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸、和三醋精掺入微囊材料中。在其它实施方案中，用于延迟药物组合物的释放的微囊化材料来自USP或国家处方集(NF)。在其它实施方案中，所述微囊化材料为Klucel。在其它实施方案中，所述微囊化材料为methocel。可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制微囊化的加奈索酮。这些已知方法包括例如：喷雾干燥工艺、转盘式溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却方法、通过流化床喷雾造粒、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液-气或固-气界面聚合、加压挤出、或喷洒溶剂提取浴。除此以外，也可以使用几种化学技术，如络合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、在液体介质中界面聚合、原位聚合、液内干燥、和在液体介质内反溶剂化。此外，也可以使用其它方法如辊筒压缩、挤出/滚圆、凝聚、或纳米粒包衣。转盘法允许：1)由于更高的进料速率和在进料溶液中使用更高的固体载量而提高产率，2)产生更圆的粒子，3)产生了更均匀的包衣，和4)限制了工艺过程中的喷嘴堵塞。通过流化床喷雾造粒对于中试放大(scale-up)通常更方便。在各种实施方案中，用于喷雾造粒包囊工艺的材料以浓缩形式被乳化或分散到芯材中，例如10-60％固体。在一个实施方案中，将微囊化材料乳化直至获得约1-3μm液滴为止。一旦获得加奈索酮和包囊材料的分散体，就将乳液作为液滴供应到喷雾造粒机的加热室内。在一些实施方案中，将液滴喷洒到室内或从转盘中甩出。然后微球在加热室内被加热并落到室底，在室底收获它们。辊筒压缩涉及使用压力将单一粉末或粉末的共混混合物干法造粒，以形成致密压缩物(随后将压缩物碾磨到期望的粒度)，这种方法提供了另一种替代。这是一种简单的工艺，易于使用而且不涉及使用溶剂来造粒。因此，辊筒压缩不会将敏感的活性药物成分暴露于水分和干燥。通过在相容成分的颗粒化基质中稀释并隔离这些成分，辊筒压缩还使得活性药物的稳定性有所提高并且掩盖了气味。辊筒还使得粉末的密度和流动性得到提高。挤出/滚圆是另一种方法，它涉及将活性药物成分湿法制成团块，然后将湿团块通过穿孔的盘子挤出以产生圆柱形短棒。然后将这些棒放入快速旋转的滚圆机中，以将圆柱形棒成形为均匀的球。然后使用流化床干燥器将球干燥，然后使用配有Wurster插入物和喷嘴的流化床，用功能衣料将其包衣。凝聚涉及将材料如活性药物成分微囊化，并涉及三部分工艺：形成粒子或液滴，形成凝聚壁，和分离胶囊。这种方法可以制备粒度非常小的微囊(10-70微米)。在一个实施方案中，在配制成上述形式之一前将加奈索酮粒子微囊化。在另一个实施方案中，在使用标准包衣程序如Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition(2000)中所述的那些进一步配制前，将一些或大多数加奈索酮粒子包衣。包衣或增塑的制剂在其它实施方案中，用一层或多层将固体加奈索酮制剂增塑(包衣)。作为例示，增塑剂通常是高沸点固体或液体。合适的增塑剂的添加量可以为包衣组合物的约0.01％至约50％(w/w)。增塑剂包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化的甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。在其它实施方案中，将包括本文所述加奈索酮制剂的粉末配制成包括一种或多种药物学赋形剂和调味剂。可以通过例如将加奈索酮制剂与任选的药物学赋形剂混合以形成松散共混组合物来制备这样的粉末。其它实施方案还包括助悬剂和/或润湿剂。将这种松散共混物均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。术语“均匀”指在包装工艺过程中基本上保持了松散共混物的同质性。在一些实施方案中，至少约75％至约85％加奈索酮的有效重量粒度小于500nm至约100nm。在其它实施方案中，所述加奈索酮包括至少90％有效重量粒度小于500nm至约100nm的加奈索酮粒子。泡腾粉末在其它实施方案中，还根据本发明制备了泡腾粉末。使用泡腾盐将药物分散在水中供口服施用。泡腾盐是在干混合物中包含药物的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将本发明的盐添加到水中时，酸与碱反应以释放二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如：碳酸氢钠或碳酸氢钠与碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可以使用能够释放二氧化碳的任何酸-碱组合代替碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述成分适合药用并得到约6.0或更高的pH。制备本发明泡腾颗粒的方法使用三种基本工艺：湿法造粒、干法造粒和熔合。使用熔合法制备大多数商业泡腾粉末。要注意尽管这些方法将用于制备颗粒，但还可以根据制备片剂的已知技术将本发明泡腾盐的制剂制备成片剂。湿法和干法造粒湿法造粒是最古老的造粒方法之一。在制备片剂的湿法造粒工艺中，个体步骤包括：将成分碾磨并筛分，干粉末混合，湿法制成团块，造粒，干燥，最后研磨。在各种实施方案中，在湿法造粒后将加奈索酮组合物添加到药物制剂的其它赋形剂中。干法造粒涉及将粉末混合物压缩成粗糙的片剂或“嵌入”重型旋转式压片机中。然后通过研磨操作，一般通过经过振荡造粒机，将嵌入物破碎成颗粒。个体步骤包括：混合粉末，压缩(嵌入)和研磨(嵌入物破碎(reduction)或造粒)。在所有步骤中都不涉及湿粘合剂或水分。在一些实施方案中，将加奈索酮制剂与药物制剂中的其它赋形剂干法造粒。在其它实施方案中，在干法造粒后将加奈索酮制剂添加到药物制剂的其它赋形剂中。固体分散体在其它实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂是固体分散体。制备这些固体分散体的方法在本领域中是已知的，包括但不限于例如U.S.Pat.Nos.4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269、和U.S.Pub.Appl2004/0013734，这些文献分别明确纳入本文作为参考。在一些实施方案中，本发明的固体分散体包括无定形和非无定形加奈索酮两者，并且与常规加奈索酮制剂相比生物利用度得到提高。在其它实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂是固体溶液。固体溶液将一种物质与活性剂和其它赋形剂合并，从而加热混合物会使药物溶解，然后将所得组合物冷却以提供固体共混物，可以进一步配制所述共混物或将其直接添加到胶囊中或压制成片剂。制备这些固体溶液的方法在本领域中是已知的，包括但不限于例如U.S.Pat.Nos.4,151,273、5,281,420、和6,083,518，这些文献分别明确纳入本文作为参考。改良释放形式，包括控释和迟释还可以进一步配制本文所述包括加奈索酮制剂的药物固体口服剂型，以提供加奈索酮的改良释放或控释。在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以配制成迟释剂型如肠溶包衣的迟释口服剂型，即本文所述药物组合物的口服剂型利用肠溶衣以影响在胃肠道的小肠内的释放。肠溶包衣剂型可以是包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠子或粒子(它们本身是包衣或未包衣的)的压缩片、模制片、或挤出片/模具(包衣或未包衣)。肠溶包衣口服剂型也可以是包含固体载体或组合物的小丸、珠子或颗粒(它们本身是包衣或未包衣的)的胶囊(包衣或未包衣)。肠溶衣也可以用于制备其它控释剂型，包括延长释放和脉冲释放剂型。在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的加奈索酮制剂。可以使用本领域已知的各种制剂施用包括本文所述加奈索酮制剂的脉冲剂型。例如，这些制剂包括但不限于U.S.Pat.Nos.5,011,692、5,017,381、5,229,135、和5,840,329所述的那些，这些文献分别明确纳入本文作为参考。适合用于加奈索酮制剂的其它剂型描述于例如U.S.Pat.Nos.4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284，所有文献明确纳入本文作为参考。在一个实施方案中，所述控释剂型是包括至少两组粒子的脉冲释放固体口服剂型，每组粒子均包含本文所述的加奈索酮制剂。第一组粒子在受试者消化后提供加奈索酮的充分速释剂量。第一组粒子可以是未包衣或包括衣料和/或密封剂。第二组粒子包括包衣粒子，按所述制剂中加奈索酮总剂量的重量计，它们占约2％至约75％、优选约2.5％至约70％、更优选约40％至约70％，并混有一种或多种粘合剂。衣料包括药物学可接受的成分，其量足以在消化后和释放第二剂量前提供约2小时至约7小时的延迟。合适的衣料包括一种或多种可差别降解的衣料，只作为举例，所述衣料为例如pH敏感型衣料(肠溶衣)如丙烯酸树脂(例如EPO、L30D-55、FS30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、和NE30D、NE)，它们单独使用或与纤维素衍生物如乙基纤维素或具有可变厚度的非肠溶衣共混以提供加奈索酮制剂的差别释放。本领域普通技术人员已知的许多其它类型的控释体系都适合用于本文所述的加奈索酮制剂。这些递送系统的实例包括例如基于聚合物的体系，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸内酯；多孔基质、非聚合物基系统如脂质，包括固醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡衣料，可生物溶解的剂型，使用常规粘合剂的压缩片等。参见例如Liberman等,PharmaceuticalDosageForms,2Ed.,Vol.1,pp.209-214(1990)；Singh等,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.751-753(2002)；U.S.Pat.Nos.4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983，这些文献分别明确纳入本文作为参考。在另一个实施方案中，改良释放的制剂可以包括下列成分的组合：(a)压缩片芯，其包括微溶于水的活性剂、药物学可接受的水膨胀性聚合物和渗透剂；和(b)外部包衣层，其完全覆盖片芯并包括pH敏感型衣料。可以将任选密封衣料应用到压缩片芯上，可以将包括肠溶衣的任选包衣层应用到外部包衣层下面作为内部衣料，或作为覆盖外部包衣层的覆盖层。可以使用平面片剂模具压制片芯。在一个实施方案中，所述活性成分为加奈索酮。这种剂型中的渗透剂是任何无毒药物学可接受的水溶性化合物，它们将在水中充分溶解并提高片芯内的渗透压。合适的渗透剂包括：简单的糖和盐如氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、硫酸锂、尿素、纤维醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、右旋糖、琥珀酸镁、磷酸氢钾等。用于片芯的优选渗透剂是简单的糖如无水乳糖，基于未包衣压缩片的重量，其范围为0-50wt％。水膨胀性聚合物可以是任何药物学可接受的聚合物，它们在水的存在下膨胀并扩展以缓慢释放加奈索酮。这些聚合物包括：聚环氧乙烷、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。在优选实施方案中，水膨胀性聚合物将为聚环氧乙烷(以商品名PolyoxWSRCoagulant或PolyoxWSRN80获自UnionCarbideCorporation)。在足够的浓度下，这些材料在水或其它溶剂系统中形成粘性凝胶，以控制加奈索酮的释放。基于未包括压缩片的重量，这一般将需要浓度为约0-50wt％的药物学可接受的水膨胀性聚合物。外部包衣包括pH敏感型衣料，该衣料作为肠溶聚合物起作用，因为它直到pH条件超过胃区域的pH时才会开始溶解。所述pH敏感型衣料与上述材料的类型相同。基于包衣片芯的重量，所述pH敏感型衣料的含量为约0.5-15wt％，更具体为约8-12wt％。某些控释制剂可以在施用后最初三小时内释放制剂中小于约20wt％的加奈索酮，超过约60％加奈索酮在3-10小时内释放。其它控释加奈索酮制剂可以在施用后最初三小时内释放小于约50％加奈索酮，在3-10小时内释放约50％加奈索酮。肠溶衣料应该应用足够厚度的肠溶衣，从而肠溶衣不会在pH低于约5的胃肠液内放置1小时后明显溶解，而是在pH约5或以上溶解。在本发明的实践中，预期具有pH依赖性溶解曲线的任何阴离子聚合物都可以用作肠溶衣，以将药物递送到胃肠道下部。在一些实施方案中，用于本发明的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，所述聚合物及其相容的聚合物和它们的一些性质包括但不限于：虫胶：也称为纯化虫胶，一种获自昆虫树脂性分泌物的精炼产物。这种衣料在pH>7的介质中溶解；丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物的性能(主要是它们在生物学液体中的溶解度)可以随着取代程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸氨共聚物。在有机溶剂、水分散体或干粉末中，Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(RohmPharma)可以用作增溶剂。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶，但可以渗透，主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶于胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃，而溶于肠；OpadryEnteric也不溶于胃而溶于肠。纤维素衍生物：合适的纤维素衍生物的实例为：乙基纤维素；纤维素偏乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以基于取代程度和类型而变化。乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)溶于pH>6。Aquateric(FMC)是基于水的系统，是喷雾干燥的CAP准乳胶，粒度<1μm。Aquateric中的其它成分可以包括pluronics、Tweens和乙酰化的甘油一酯。其它合适的纤维素衍生物包括：乙酸偏苯三酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如AQOAT(ShinEtsu))。性能可以基于取代程度和类型而变化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级是合适的。性能可以基于取代程度和类型而变化。例如，合适级别的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素包括但不限于：AS-LG(LF)(在pH5溶解)、AS-MG(MF)(在pH5.5溶解)和AS-HG(HF)(在更高的pH下溶解)。这些聚合物作为颗粒或作为细粉提供用于水分散体；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)：PVAP溶于pH>5，更不易渗透水蒸汽和胃液。在一些实施方案中，包衣可以、并通常包含增塑剂和可能的其它包衣赋形剂如着色剂、滑石、和/或硬脂酸镁，这在本领域中是公知的。合适的增塑剂包括：柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化的甘油一酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、和邻苯二甲酸二丁酯。尤其是，阴离子羧酸丙烯酸聚合物通常将包含10-25wt％增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规包衣技术如喷雾或锅式包衣来应用衣料。衣料厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到在肠道内达到期望的局部递送位置为止。除了增塑剂外，还可以将着色剂、消粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(如蜡或PEG)添加到衣料中，以增溶或分散包衣材料，并改善衣料性能和包衣产品。特别有用的甲基丙烯酸共聚物是由RohmPharma,Germany制造的Eudragit尤其是和Eudragit在Eudragit中，游离羧基与酯基的比率为约1:1。此外，已知该共聚物不溶于pH低于5.5、通常为1.5-5.5的胃肠液，即胃肠道上部液体中通常存在的pH，但在pH高于5.5时易于溶解或部分可溶，即小肠内存在的pH值。在一些实施方案中，材料包括虫胶、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、及其混合物。在其它实施方案中，材料包括系列E、L、RL、RS、NE、L、L300、S、100-55、乙酸邻苯二甲酸纤维素、Aquateric、乙酸偏苯三酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、和Cotteric。液体制剂在一些实施方案中，用于口服施用至受试者的加奈索酮药物制剂包括本文所述的加奈索酮粒子和至少一种分散剂或助悬剂。所述加奈索酮制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，在与水共混后可以获得充分均匀的混悬液。如本文所述，水分散体可以包括由多种有效粒度组成的无定形和非无定形加奈索酮粒子，从而具有较小有效粒度的加奈索酮粒子吸收得更迅速，而具有较大有效粒度的加奈索酮粒子吸收得较慢。在某些实施方案中，所述水分散体或混悬液是速释制剂。在另一个实施方案中，配制包括无定形加奈索酮粒子的水分散体，从而在施用后约3小时内吸收约50％加奈索酮粒子，在施用后约10小时内吸收约90％加奈索酮粒子。在其它实施方案中，向水分散体中添加络合剂，导致更多含有加奈索酮的粒子延长药物吸收相，从而50-80％粒子在最初3小时内吸收，约90％在约10小时内吸收。当混悬液主要同质时所述混悬液即为“充分均匀的”，也就是说当在整个混悬液的任何点上，混悬液均由大约相同浓度的加奈索酮组成时。优选的实施方案是这样的：在振摇后，在加奈索酮含水口服制剂的各个点测量时，可以提供基本相同的浓度(差值在15％以内)。特别优选含水混悬液和分散体，它们在振摇2小时后测量时可以保持同质性(变异不超过15％)。应该通过与确定整个组合物的同质性一致的采样方法确定同质性。在一个实施方案中，通过将物理搅拌持续小于1分钟，可以将含水混悬液再悬浮成同质的混悬液。在另一个实施方案中，通过将物理搅拌持续小于45秒，可以将含水混悬液再悬浮成同质的混悬液。在另一个实施方案中，通过将物理搅拌持续小于30秒，可以将含水混悬液再悬浮成同质的混悬液。在另一个实施方案中，不必使用搅拌来保持同质的水分散体。在一些实施方案中，用于本文所述水分散体的加奈索酮粉末包括有效重量粒度小于500nm的稳定加奈索酮粒子和有效重量粒度大于500nm的加奈索酮粒子。在这些实施方案中，所述制剂具有一定的粒度分布，其中约10％至约100wt％加奈索酮粒子为约75nm至约500nm，约0％至约90wt％加奈索酮粒子为约150nm至约400nm，约0％至约30wt％加奈索酮粒子大于约600nm。本文所述的加奈索酮粒子可以是无定形的、半无定形的、晶体、半晶体、或其混合物。在一个实施方案中，本文所述的含水混悬液或分散体包括加奈索酮粒子和加奈索酮络合物，其浓度为约20mg/ml至约150mg/ml混悬液。在另一个实施方案中，本文所述的含水口服分散体包括加奈索酮粒子和加奈索酮络合物粒子，其浓度为约25mg/ml至约75mg/ml溶液。在另一个实施方案中，本文所述的含水口服分散体包括加奈索酮粒子和加奈索酮络合物，其浓度为约50mg/ml混悬液。对于将加奈索酮施用至婴儿(小于2岁)、年龄小于10岁的儿童和不能吞咽或消化固体口服剂型的任何患者组，本文所述的水分散体尤其有益。用于口服施用的液体加奈索酮制剂可以是含水混悬液，选自但不限于药物学可接受的含水口服分散体、乳液、溶液和糖浆。参见例如Singh等,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2ndEd.,pp.754-757(2002)。除了加奈索酮粒子外，所述液体剂型还可以包括添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增粘剂；(f)至少一种甜味剂；(g)至少一种调味剂；(h)络合剂；和(i)离子型分散调节剂。在一些实施方案中，所述水分散体还可以包括结晶抑制剂。用于含水混悬液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉如National1551或或淀粉羟乙酸钠如或纤维素如木质产物、微晶纤维素如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲基纤维素；交联的淀粉如淀粉羟乙酸钠；交联的聚合物如交联聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐如藻酸或藻酸的盐如藻酸钠；粘土如HV(硅酸铝镁)；树胶如琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、Karaya、果胶、或黄芪胶；淀粉羟乙酸钠；斑脱土；天然海绵；表面活性剂；树脂如阳离子交换树脂；柑橘果肉；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。在一些实施方案中，适合用于本文所述含水混悬液和分散体的分散剂是本领域已知的，包括例如：亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷(PVP；商业上称为)、和基于碳水化合物的分散剂如纤维素，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL、和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、和HPMCK100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯共聚物例如S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines(例如Tetronic也称为Poloxamine它是源自环氧丙烷与环氧乙烷依次加成至乙二胺的四官能嵌段共聚物(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))。在其它实施方案中，分散剂选自：亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷(PVP)、羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如HPC、HPC-SL、和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、和HPMCK100M和USP2910(Shin-Etsu))、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆(例如Pluronics和它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines(例如Tetronic也称为Poloxamine)。适合用于本文所述含水混悬液和分散体的润湿剂(包括表面活性剂)是本领域已知的，包括但不限于：乙酰醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如市售例如Tween和Tween(ICISpecialtyChemicals))、和聚乙二醇(例如Carbowaxs和和Carpool(UnionCarbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS、牛磺胆酸钠、西甲硅油、磷脂酰胆碱等。用于本文所述含水混悬液或分散体的合适防腐剂包括例如：山梨酸钾、尼泊金酯(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯如尼泊金丁酯、醇如乙醇或苯甲醇、酚化合物如苯酚、或季铵化合物如苯扎氯铵。在用于本文时，防腐剂在剂型中的添加浓度足以抑制微生物生长。在一个实施方案中，含水液体分散体可以包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，尼泊金甲酯的浓度为所述水分散体重量的约0.01％至约0.3wt％，尼泊金丙酯的浓度为所述水分散体总重的.005％至0.03wt％。在另一个实施方案中，含水液体分散体可以包括约0.05至约0.1wt％尼泊金甲酯和.01-.02wt％尼泊金丙酯。用于本文所述含水混悬液或分散体的合适增粘剂包括但不限于：甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。增粘剂的浓度将取决于所选的试剂和期望的粘度。适合用于本文所述含水混悬液或分散体的天然和人造甜味剂的实例包括例如：阿拉伯糖浆、乙酰泛舒钾、阿利坦、茴香、苹果、阿斯巴坦、香蕉、巴伐利亚乳酪、浆果、黑葡萄干、咸味奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃乳酪、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、橙汁、柑橘乳酪、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、环拉酸盐、环拉酸盐、右旋糖、桉叶、丁子香酚、果糖、果汁、姜、甘草酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、柚子、蜂蜜、异麦芽糖、柠檬、酸橙、柠檬乳酪、甘草酸单铵麦芽酚、甘露醇、枫、药葵、薄荷醇、薄荷乳酪、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷乳酪、粉、悬钩子、根啤酒、朗姆酒、糖精、黄樟油精、山梨醇、荷兰薄荷、荷兰薄荷乳酪、草莓、草莓乳酪、甜菊素、三氯半乳蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴坦、乙酰泛舒钾、甘露醇、talin、三氯半乳蔗糖、山梨醇、瑞士乳酪、塔格糖、橘子、祝马丁、tuttifruitti、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇、或这些调味成分的任意组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉叶、橙-乳酪、香草-薄荷、及其混合物。在一个实施方案中，所述含水液体分散体可以包括浓度为约0.0001％至约10.0wt％的甜味剂或调味剂。在另一个实施方案中，所述含水液体分散体可以包括浓度为约0.0005％至约5.0wt％的甜味剂或调味剂。在另一个实施方案中，所述含水液体分散体可以包括浓度为约.0001％至0.1wt％、约0.001％至约0.01wt％、或0.0005％至0.004％的甜味剂或调味剂。除了上述添加剂外，所述液体加奈索酮制剂还可以包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。乳液在一些实施方案中，本文所述的加奈索酮药物制剂可以是自乳化递药系统(SEDDS)。乳液是通常以液滴形式将一种不混溶的相分散于另一相中。通常，通过剧烈的机械分散产生乳液。与乳液或微乳相反，SEDDS在添加到过量水中时自发形成乳液，无需任何外界机械分散或搅拌。SEDDS的优点是只需要轻微混合来将液滴分散到整个溶液中。此外，可以就在施用前添加水或水相，这保证了不稳定或疏水活性成分的稳定性。因此，SEDDS为口服和非胃肠道递送疏水活性成分提供了有效的递送系统。SEDDS可以改善疏水活性成分的生物利用度。制备自乳化剂型的方法是本领域已知的，包括但不限于例如U.S.Pat.Nos.5,858,401、6,667,048、和6,960,563，这些文献分别明确纳入本文作为参考。示例性乳化剂是：乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。鼻内制剂鼻内制剂是本领域已知的，描述于例如U.S.Pat.Nos.4,476,116、5,116,817和6,391,452，这些文献分别明确纳入本文作为参考。使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂，将根据这些技术和本领域公知的其它技术制备的加奈索酮制剂制成在盐水中的溶液。参见例如Ansel,H.C.等,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SixthEd.(1995)。优选用合适的无毒药物学可接受成分制备这些组合物和制剂。这些成分对于鼻用剂型制备领域的技术人员是已知的，其中一些可以在本领域的标准参考文献REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY,21stedition,2005中找到。对合适载体的选择高度依赖于期望的鼻用剂型的确切性质，例如溶液、混悬液、油膏或凝胶。除活性成分外，鼻用剂型通常包含大量水。还可以存在少量其它成分如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂、络合剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应该与鼻分泌物是等张的。口腔制剂可以使用本领域已知的各种制剂施用包括本文所述加奈索酮制剂的口腔制剂。例如，这些制剂包括但不限于U.S.Pat.Nos.4,229,447、4,596,795、4,755,386、和5,739,136，这些文献分别明确纳入本文作为参考。此外，本文所述的口腔剂型还可以包括可生物溶蚀(可水解)的聚合物载体，所述聚合物载体还可以将剂型粘附到口腔粘膜上。将口腔剂型构造成在预定时间段内逐步降解，其中基本上全程提供加奈索酮的递送。本领域技术人员将理解，口腔递药避免了口服给药遇到的缺点，例如药物吸收缓慢、活性成分被胃肠道内存在的液体降解和/或肝内首过失活。对于可生物溶蚀(可水解)的聚合物载体，将理解事实上可以使用任何这样的载体，只要所述载体不会损害期望的释药曲线，而且与加奈索酮和口腔剂量单位中可能存在的任何其它成分是相容的。通常，聚合物载体包括可以粘附到口腔粘膜湿表面上的亲水(水溶性和水膨胀性)聚合物。可用于本文的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如“卡波姆”(可以获自B.F.Goodrich，是一种这样的聚合物)。可以添加到本文所述口腔剂型中的其它成分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。透皮制剂可以使用本领域描述过的各种装置施用本文所述的透皮制剂。例如，这些装置包括但不限于U.S.Pat.Nos.3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144，这些文献的全部内容分别明确纳入本文作为参考。在一些实施方案中，与本文所述加奈索酮制剂一起使用的透皮递药装置可以包括能源、辐射频率、或用于在角质层内产生“通道”或“孔道”的皮肤微电极的简短电流，以促进加奈索酮制剂的递送，这些方法是本领域已知的，描述于例如U.S.Pat.Nos.6,611,706、6,708,060、和6,711,435，这些文献的全部内容分别明确纳入本文作为参考。在其它实施方案中，所述透皮递药系统可以包括将角质层穿孔的手段，例如微切割、应用超声波能量、或水压穿孔，以促进加奈索酮制剂的递送，这些方法是本领域已知的，描述于例如U.S.Pat.Nos.6,142,939和6,527,716，这些文献的全部内容分别明确纳入本文作为参考。本文方法中所述的孔道深度通常为约20-50微米，不会延伸到神经分布或血管区域内。本文所述的透皮剂型可以包括本领域常用的某些药物学可接受的赋形剂。通常，本文所述的透皮制剂包括至少三种成分：(1)加奈索酮或加奈索酮络合物制剂；(2)促渗剂；和(3)含水佐剂。此外，透皮制剂可以包括其它成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏基质和油膏基质等。在一些实施方案中，所述透皮制剂还可以包括纺织或无纺背衬材料，以促进药物吸收并防止透皮制剂脱离皮肤。在其它实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或超饱和状态以促进扩散到皮肤内。可注射的制剂适合肌内、皮下、或静脉内施用的加奈索酮制剂可以包括生理学可接受的无菌含水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液、和用于重组为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括：水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、樟脑等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。此外，可以使用水溶性β-环糊精(例如β-磺丁基-环糊精和2-羟丙基β-环糊精)将加奈索酮溶解成>1mg/ml的浓度。在分散体的情况下，通过例如使用衣料如卵磷脂、通过保持所需的粒度、和通过使用表面活性剂，可以保持恰当的流动性。适合皮下注射的加奈索酮制剂还可以包含添加剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分配剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂如尼泊金酯、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的生长。可能还期望包括等张剂如糖、氯化钠等。通过使用吸收延迟剂如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射药物形式的药物吸收。设计成通过皮下或肌内注射来延长释放的加奈索酮混悬液制剂可以避免首过代谢，并且将需要较低剂量的加奈索酮来保持约50ng/ml的血浆水平。在这些制剂中，可以使用加奈索酮粒子的粒度和加奈索酮粒子的粒度范围，通过控制在脂肪或肌肉内的溶出速率来控制药物释放。V.无菌加奈索酮制剂本文所述的一些加奈索酮制剂可以经过无菌过滤。这种处理排除了加热灭菌的需要，加热灭菌可能损害或降解加奈索酮并导致有效粒度增大。无菌过滤可能是困难的，因为要求组合物的粒度要小。然而，这种方法合适并通常用于包括纳米粒子的分散体。当滤膜孔径小于或等于约0.2微米(200nm)时，过滤是将均匀溶液灭菌的有效方法，因为0.2微米的过滤器足以除去几乎所有细菌。无菌过滤一般不用于灭菌微米级加奈索酮常规混悬液，因为加奈索酮粒子太大而不能通过膜孔。因为本文所述的一些加奈索酮络合物制剂可以经过高压灭菌，而且所述制剂可能具有极小的加奈索酮有效平均粒度，所以一些经灭菌的加奈索酮制剂适合非胃肠道施用。此外，无菌加奈索酮制剂在治疗免疫损害患者、婴儿或青少年患者、具有头部创伤的患者和老年人时特别有用。VI.联合疗法本文所述的组合物和方法也可以与对所治疗的病症特别有用的其它公知治疗试剂联用。通常，在其中使用联合疗法的实施方案中，本文所述的组合物与其它药物不必在同一药物组合物中施用，因为不同的物理和化学特性，它们可能必须通过不同的途径施用。对施用模式和在同一药物组合物中施用的可能性的确定完全处于熟练临床医师的知识范围内。可以根据本领域已知的已有方案开始初始给药，然后基于观察到的效果，熟练的临床医师可以修改剂量、施用模式和施用时间。对所用化合物的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对患者状况以及适当治疗方案的判断。所述化合物可以同时施用(例如同时、基本上同时或处于同一治疗方案内)或依次施用，这取决于所述增殖性疾病的性质、患者的状况、和所用化合物的实际选择。在评价所治疗的疾病和患者状况后，对治疗方案中的施用顺序、每种治疗药的重复施用次数的确定完全处于熟练医师的知识范围内。要理解可以根据各种因素修改给药方案以治疗、预防或改善期望得到缓解的病症。这些因素包括受试者所患的障碍、以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况。因此，实际使用的给药方案可以广泛变化，因此可能偏离本文所列的给药方案。构成本文所述联合疗法的药物可以是合并的剂型或处于独立的剂型内以期基本上同时施用。构成联合疗法的药物也可以依次施用，其中通过称为两步给药的方案施用任一治疗化合物。两步给药方案可能需要依次给予活性剂或间隔(spaced-apart)给予独立的活性剂。多次给药步骤之间的时间间隔可能为几分钟到几小时，这取决于每种药物的性质，例如药物的效能、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线。靶分子浓度的生理变化也可以确定最佳给药间隔。在一些实施方案中，所述加奈索酮制剂与至少一种其它抗惊厥药一起施用。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂与至少一种其它抗癫痫药一起施用。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂与至少一种其它抗焦虑药一起施用。在其它实施方案中，所述加奈索酮制剂与至少一种其它抗抑郁药一起施用。VII.加奈索酮制剂的药动学曲线本文所述加奈索酮制剂和剂型的药动学曲线提供约10ng/ml至约100ng/ml的稳态Cmin加奈索酮血浆水平。在一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂在下一剂量前提供的稳态血浆水平(Cmin)为约25ng/ml至约100ng/ml。在另一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂提供的稳态血浆水平(Cmin)为约40ng/ml至约75ng/ml。在另一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂提供的稳态血浆水平(Cmin)为约50ng/ml。除了改善稳态药动学外，本发明的加奈索酮制剂还可以提供加奈索酮的控释，从而对于口服施用的分散体，加奈索酮稳态血浆水平Cmax/Cmin比小于或等于4，对于固体剂型为3或更小。在一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂提供了加奈索酮的控释，从而加奈索酮稳态血浆水平Cmax/Cmin比为约1.5至3.5。在另一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂提供了加奈索酮的控释，从而加奈索酮稳态血浆水平Cmax/Cmin比为约3.0。VIIa.提高的加奈索酮暴露在一个具体方面，与在相同剂量和相同条件下施用的现有常规加奈索酮制剂相比，本文所述的加奈索酮制剂和剂型提高了空腹状态下的暴露。如前所述，提高加奈索酮的血浆水平可能导致不合意的副作用。因此，期望降低加奈索酮的剂量，同时能够获得与用更大剂量的常规加奈索酮制剂获得的治疗效果相同或比其更好的治疗效果。使用本文所述的加奈索酮制剂可以实现这种更低的剂量，因为与常规加奈索酮制剂相比，用本发明的加奈索酮制剂观察到了更大的暴露。与常规加奈索酮制剂相比，对于具体的治疗参数(例如AUC0-∞或AUC0-τ)，本文所述的加奈索酮制剂在空腹状态下的暴露为至少约100％至约500％，优选约150％至约300％，其中τ大于或等于24小时。在一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是水分散体，与常规加奈索酮制剂相比，其在空腹状态下的生物利用度为约150％至约300％。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是口服固体剂型，与常规加奈索酮制剂相比，其在空腹状态下的暴露为约150％至约400％。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是鼻内剂型，与相似口服剂量的常规制剂相比，其具有增强的药效。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是口腔剂型，与常规加奈索酮制剂相比，其暴露为约200％至约800％。例如，Monaghan等曾公开，向处于高脂肪进食状态下的人受试者施用的常规加奈索酮制剂具有这样的药动学曲线，从而在900mg至1500mg的剂量下，AUC(0-∞)血浆值为约1,564±566(ng/h/ml)至约2826±316(ng/h/ml)。作为对比，与在空腹状态下、以相同的剂量和相同的条件施用的常规加奈索酮制剂的AUC(0-∞)血浆值相比，施用剂量为900mg至1500mg的本文所述加奈索酮制剂的AUC(0-∞)血浆值高出至少50％。VIIIb.降低加奈索酮的Cmax/Cmin血浆比与在相同剂量和相同条件下施用的常规加奈索酮制剂相比，本文所述的加奈索酮制剂可以降低加奈索酮稳态Cmax/Cmin血浆比。例如，Monaghan等曾公开，常规加奈索酮制剂具有这样的药动学曲线，从而在14天内给予的多剂量常规加奈索酮制剂得到的加奈索酮Cmax/Cmin血浆比为13.8(50mg)、4.4(200mg)、和6.7(500mg)。作为对比，对于本发明的一些实施方案，本文所述加奈索酮制剂的稳态Cmax/Cmin血浆比小于4。在一个实施方案中，本文所述加奈索酮制剂的稳态Cmax/Cmin血浆比为约1.5至3.5。在另一个实施方案中，本文所述加奈索酮制剂的稳态Cmax/Cmin血浆比为约2.5。在一些实施方案中，透皮加奈索酮制剂的稳态Cmax/Cmin血浆比小于1.5。VIIIc.控制的暴露曲线在某些实施方案中，约40％加奈索酮在施用后约3小时内从剂型中释放出来，约95％加奈索酮在施用后约10小时内从剂型中释放出来。在另一个实施方案中，约30％加奈索酮在施用后约3小时内从剂型中释放出来，约90％加奈索酮在施用后约10小时内从剂型中释放出来。在另一个实施方案中，约80％加奈索酮在施用后约2小时内从剂型中释放出来，约90％加奈索酮在施用后约10小时内从剂型中释放出来。VIIId.减少与施用加奈索酮相关的进食/空腹效果在本领域中公知，如果药物观察到阳性进食/空腹效果，则通常涉及所施用的活性剂剂量，从而较低剂量的活性剂将具有较低的AUC(fed)/AUC(fasted)比，较高剂量的活性剂将具有较高的AUC(fed)/AUC(fasted)比。此外，已知能充分消除食物对治疗窗(起效水平vs.导致副作用的水平)的影响的剂型比没有这种作用的剂型更安全。因此能降低进食/空腹影响的剂型可以提供下降的副作用危险并减少副作用的潜能，从而提高受试者安全性和依从性。进食/空腹条件符合关于在进食和空腹状态下检测药物暴露的FDA指导原则。常规加奈索酮制剂具有大的进食/空腹影响，其方式不限于剂量依赖型。本文所述的加奈索酮制剂较少受到正施用制剂的受试者的进食或空腹状态的影响。与常规加奈索酮制剂相比，本文所述的加奈索酮制剂的全身暴露对于所消化的食物类型较不敏感。这意味着当以治疗有效剂量在进食和空腹状态下施用加奈索酮制剂时，加奈索酮的AUC(0-τ)值差异减少。因此，本文所述的加奈索酮制剂可以充分减少食物对加奈索酮药动学的影响。在一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是水分散体，当施用至两岁以下的人时，进食对空腹状态的加奈索酮AUC(0-∞)或AUC(0-τ)值之比小于约4。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是固体口服剂型，当施用至十二岁以上的人时，进食对空腹状态的加奈索酮AUC(0-τ)值之比小于约3。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是固体口服剂型，当施用至十二岁以上的人时，进食对空腹状态的加奈索酮AUC(0-τ)值之比小于约2。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是固体口服剂型，当施用至十二岁以上的人时，进食对空腹状态的加奈索酮AUC(0-τ)值之比小于约1.5。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是固体口服剂型，当施用至十二岁以上的人时，进食对空腹状态的加奈索酮AUC(0-τ)值之比为约3至约1.5。在另一个实施方案中，所述加奈索酮制剂是固体口服剂型，当施用至十二岁以上的人时，进食对空腹状态的加奈索酮AUC(0-τ)值之比为约2。VIII.剂量根据良好医学实践(GoodMedicalPractice)施用和给予本文所述的加奈索酮制剂，同时考虑个体患者的临床状况、施用位置和方法、给药时间表、和医学从业者已知的其它因素。在治疗人时，本文所述的加奈索酮剂型递送的加奈索酮制剂在稳态下可以在血浆中保持至少20ng/ml的治疗有效量的加奈索酮，或通常为至少50ng/ml，同时减少与升高的加奈索酮Cmax血浆水平相关的副作用。在本发明的各种其它实施方案中，通过固体剂型施用至受试者以获得加奈索酮治疗有效浓度的加奈索酮的量通常为约50mg至约800mg或约300mg至约700mg。在一个实施方案中，在固体剂型中以约250mg至约650mg的浓度施用加奈索酮制剂。在另一个实施方案中，在固体剂型中以约300-400mg的浓度施用加奈索酮制剂。在另一方面，所述固体口服剂型可以每天施用两次(b.i.d)。在另一方面，所述固体口服剂型是b.i.d.施用的控释剂型，可以提供加奈索酮的脉冲释放，从而降低加奈索酮血浆Cmax以避免有害作用，同时减少进食/空腹影响并保持总暴露(AUC(0-∞))。根据本文所述方法的施用包括本文所述加奈索酮制剂的口服含水混悬液或分散体，其治疗有效浓度通常为约20mg/ml至约150mg/ml最终浓度。在一个实施方案中，加奈索酮制剂作为含水口服混悬液施用，浓度为约25mg/ml至约100mg/ml最终浓度。在另一个实施方案中，加奈索酮制剂作为含水口服混悬液施用，浓度为约50mg/ml最终浓度。包括本文所述加奈索酮制剂的含水口服混悬液可以作为每日单个剂量施用，或在24内多次给予。在一方面，所述含水口服混悬液可以每天施用三次(t.i.d)。在另一方面，所述含水口服混悬液可以每天施用两次(b.i.d.)。本发明构思的组合物在施用后约30分钟至约8小时内提供治疗有效量的加奈索酮，从而可以在期望时每天施用一次、每天施用两次、每天施用三次等。在其它实施方案中，按重量计，大于约95％；或大于约90％；或大于约80％；或大于约70％加奈索酮剂量在施用后8小时内被吸收到血流内。在其它实施方案中，所述药物制剂提供了释放曲线，对于加奈索酮速释剂型，使用实施例29所述的方法，约804％(或约70％或约90％)加奈索酮在SGF中在约1小时内从剂型中释放出来，对于迟释加奈索酮剂型，约60％(或优选70％或80％)加奈索酮在SGF中在约3小时内从组合物中释放出来。IX.制备包括亚微米粒子的加奈索酮制剂的方法本文所述的加奈索酮制剂可以包括D50小于约500nm的加奈索酮粒子。初始加奈索酮组合物可以主要是晶体、主要是无定形的、或其混合物。可以通过使用本领域已知用于获得小于500nm粒度的任何方法来制备这些加奈索酮粒子，所述方法包括例如碾磨、匀化、超临界流体破碎(supercriticalfluidfracture)或沉淀技术。示例方法描述于U.S.Pat.Nos.4,540,602和5,145,684，这些文献分别明确纳入本文作为参考。制备包括纳米粒子的组合物的方法还描述于U.S.Pat.Nos.5,518,187；5,718,388；5,862,999；5,665,331；5,662,883；5,560,932；5,543,133；5,534,270；5,510,118；5,470,583和U.S.Pub.Appl.2004/0067251，这些文献分别明确纳入本文作为参考。A.碾磨以获得包括亚微米粒子的加奈索酮分散体碾磨工艺可以是干法工艺如干法辊筒碾磨工艺，或湿工艺即湿法研磨。在一些实施方案中，根据U.S.Pat.Nos.4,540,602、5,145,684、6,976,647和EPO498,482所述的湿法研磨工艺实践本发明，这些文献的内容纳入本文作为参考。因此，湿法研磨工艺可以结合液体分散介质和分散剂或润湿剂如这些专利公开中所述的那些使用。有用的液体分散介质包括水、红花油、含水盐溶液、乙醇、正丁醇、己烷、二醇等。分散剂和/或润湿剂可以选自已知有机和无机药物学赋形剂如U.S.Pat.Nos.4,540,602和5,145,684中所述的那些，基于制剂的总重，按重量计的用量可以为2.0-70％、优选3-50％、最优选5-25％。用于粒度降低步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选球形或颗粒形，例如珠子。然而，预期其它非球形形式的研磨介质也可以用于实践本发明。研磨介质优选具有高至约500微米的平均粒度。在本发明的其它实施方案中，研磨介质粒子的平均粒度优选小于约500微米，小于约100微米，小于约75微米，小于约50微米，小于约25微米，小于约5微米，小于约3mm，小于约2mm，小于约1mm，小于约0.25mm，或小于约0.05mm。对于细研磨，研磨介质粒子的尺寸优选为约0.05至约0.6mm，更优选约0.1至约0.4mm。与在相同条件下使用较大尺寸的研磨介质相比，较小尺寸的研磨介质将得到更小尺寸的药物粒子。在选择材料时，通常优选具有较高密度的研磨介质如玻璃(2.6g/cm3)、硅酸锆(3.7g/cm3)、和氧化锆(5.4g/cm3)来进行更有效的碾磨。相信氧化锆如用镁氧稳定的95％氧化锆、硅酸锆和玻璃研磨介质所提供的粒子的污染水平对于制备治疗或诊断组合物是可接受的。然而，相信其它介质如不锈钢、氧化钛、玛瑙、玻璃、氧化铝、和用钇稳定的约95％氧化锆也是有用的。此外，预期密度通常为约1至约2g/cm3的聚合物介质也是有用的。如果使用聚合物研磨介质，则研磨介质可以包括基本上由聚合树脂组成的粒子。或者，研磨介质可以包括具有核芯的粒子，核芯上附着有一层聚合树脂。聚合树脂优选密度为0.8-3.0g/cm3。较高密度的树脂是优选的，因为相信它们可以更有效地降低粒度。通常，适合用于本文的聚合树脂在化学和物理上是惰性的，基本上不含金属、溶剂和单体、而且具有足够的硬度和脆性，以使它们避免在研磨过程中被碎裂或压碎。合适的聚合树脂包括但不限于：交联的聚苯乙烯如与二乙烯苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、聚缩醛如DelrinTM、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨酯、聚酰胺、聚(四氟乙烯)如TeflonTM、和其它氟聚合物、高密度聚乙烯、聚丙烯、纤维素醚和酯如乙酸纤维素、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸羟乙酯、含硅聚合物如聚硅氧烷等。所述聚合树脂可以是可生物降解的。示例性可生物降解聚合物包括：聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯与乙交酯的共聚物、聚酐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(碳酸亚氨酯)、聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰基羟基脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)、和聚(磷腈)。在可生物降解聚合物的情况下，来自介质本身的污染物可以在体内有益地代谢成生物学可接受的产物，该产物可以从体内消除。芯材优选选自已知在制作成球或粒子时可以用作研磨介质的材料。合适的芯材包括但不限于：氧化锆(例如用镁氧或钇稳定的95％氧化锆)、硅酸锆、玻璃、不锈钢、氧化钛、氧化铝、铁酸盐等。优选的芯材密度大于约2.5g/cm3。相信选择高密度芯材有利于有效地降低粒度。相信核芯上聚合物衣料的有用厚度为约1至约500微米，尽管在一些应用中也可以使用处于该范围以外的其它厚度。聚合物衣料的厚度优选小于核芯的直径。可以通过本领域已知的技术，用聚合树脂将核芯包衣。合适的技术包括喷雾包衣、流化床包衣和熔化包衣。可以任选提供粘合促进层或栓系层(tielayers)以改善芯材与树脂衣料之间的粘合。通过对芯材进行粘合促进处理，例如使核芯表面粗糙化、电晕放电(coronadischarge)处理等，可以提高聚合物衣料对芯材的粘合。在一些实施方案中，可以将加奈索酮制备成亚微米粒子尺寸，例如小于约500nm。在某些实施方案中，可以将粒子制备成重量有效粒度小于约400nm。在某些实施方案中，可以根据本发明制备重量有效粒度小于300nm的粒子。在其它实施方案中，可以根据本发明制备重量有效粒度小于200nm和约100nm的粒子。研磨可以在任何合适的研磨机中进行。合适的研磨机包括：空气喷射磨、辊筒磨、球磨、超微磨、振荡磨、行星磨、沙磨和珠磨。当需要小粒子时，优选高能介质磨。研磨机可以包含旋转柄。研磨介质、加奈索酮、任选的液体分散介质、和分散剂、润湿剂或研磨容器内存在的其它粒子稳定剂的优选比例可以在广泛限度内变化，并取决于例如研磨介质的尺寸和密度、所选研磨机的类型、碾磨时间等。可以以连续、间歇或半间歇模式进行研磨。在高能介质磨中，用研磨介质填满研磨室容积的80-95％可能是合意的。另一方面，在辊筒磨中，通常期望研磨容器中高至一半为空气，剩余容积包括研磨介质和液体分散介质(如果存在)。这允许在辊筒容器内产生瀑布效应，从而能够有效研磨。然而，当在湿法研磨过程中出现起泡问题时，可以用液体分散介质完全填满容器，或者可以向液体分散体中添加消泡剂。研磨时间可以广泛变化，主要取决于具体药物或成像剂、所选的机械手段和停留条件、最初和期望的最终粒度等。对于辊筒磨，可能需要几天到几周的加工时间。另一方面，在使用高能介质磨时，通常需要小于约2小时的碾磨停留时间。在完成研磨后，使用常规分离技术，例如通过过滤、经过筛网筛分等，从经碾磨的加奈索酮颗粒产物(干分散体或液体分散体形式)中分离研磨介质。在本发明的一个方面，研磨介质包括尺寸为0.05-4mm、优选0.1-0.4mm的珠子。例如，在再循环模式下，用钇稳定的0.4mm氧化锆珠子将加奈索酮在2500RPM下高能碾磨25分钟至1.5小时。在另一个实施例中，以间歇模式用0.1mm氧化锆球将加奈索酮高能碾磨2小时。此外，碾磨温度应该不超过50℃，因为混悬液的粘度可能明显变化。升高的温度还可能导致某些聚合物在碾磨浆中沉淀，并将提高碾磨密封的磨损。如果供应的碾磨混悬液超过碾磨室空体积，则该工艺将需要把材料循环到冷却贮存罐中并重新研磨材料，直到以连续模式获得期望的粒度(D50)和适当的性质为止，碾磨机也要套上冷却层。在另一方面，在连续或间歇模式下，可以将碾磨机套起来以帮助控制内部温度。研磨浓度为约10wt％至约30wt％加奈索酮对碾磨介质重量。将碾磨介质定义为被碾磨的浆重量减去浆内的药物重量。在一个实施方案中，浓度为25wt％加奈索酮对碾磨介质(重量)。在一个实施方案中，碾磨介质包含：至少一种用于调整粘度的试剂，从而均匀地悬浮期望的粒子，和用于涂布初始加奈索酮混悬液的润湿剂和/或分散剂，从而可以在连续碾磨模式下使用均匀的进料速率。在另一个实施方案中，运行间歇碾磨模式，其中利用包含至少一种用于调整粘度和/或提供润湿效果的试剂的碾磨介质，从而将加奈索酮充分分散在整个碾磨介质中。Xa.碾磨以获得稳定的粒子关于制备任何小粒子混悬液的一个担心是经碾磨粒子的稳定性。经碾磨的粒子可能在碾磨后的一段时间内(例如四周)附聚，导致与刚碾磨完后的粒度相比粒度上升。在制备小粒子制剂(<500nm)时，大多数组合物只有在实现大粒子(1-30微米)后才会稳定并停止生长。这些粒子的生长速率取决于组成和碾磨停留时间。关于制备有机分子的小粒子组合物的技术集中在用于抑制粒子生长或聚集的各种方法和组合物。本文讨论的一种意料之外和新颖的概念是添加络合剂，以在固化期内提供初始的快速粒度生长，然后变成极稳定的小分子制剂。在刚添加尼泊金甲酯且添加或不添加尼泊金丙酯或苯甲酸/苯甲酸钠后，尤其可以观察到这种粒度生长。非防腐制剂络合剂是邻氨基苯甲酸甲酯。通过体积加权的中值(D50)测量的最终稳定粒度取决于络合剂的浓度和/或碾磨停留时间。当络合剂的浓度保持稳定时，粒子的碾磨后生长与停留时间密切相关。因此，本发明的某些方面涉及意外地观察到，活性剂粒子(例如加奈索酮粒子)在碾磨过程中经历的停留时间会影响碾磨后粒度后续生长的可变性。通过下列方程定义碾磨停留时间：碾磨停留时间＝(碾磨室空容积/碾磨浆容积)×碾磨时间(方程1)在方程1中，空室容积是可以被碾磨浆占据的碾磨室空间。通过估计珠子内的珠子空体积(voidspace)来计算它(对于0.4mm钇稳定的氧化锆珠子，珠子空体积占珠子体积的约36-40％)，空室容积是碾磨室容积-珠子体积+珠子空体积(均为相同的体积单位)。当在再循环条件下碾磨时(通过在容器内的碾磨浆与碾磨机之间产生回路，多次经过碾磨机)，使用1/4估计空容积/分钟至3倍(3×)估计空室容积/分钟的流速获得所公开的停留时间。理想地，使用0.5×空室容积/分钟至1.5×空室容积/分钟的流速。如实施例中所证明的，观察到在获得期望的粒度后，继续碾磨再也不会明显降低粒度，但与较短的碾磨时间相比，的确能够产生生长更稳定的粒子。通过络合剂的量或通过在固化后重新碾磨稳定的粒子，可以控制加奈索酮络合物粒度。参见实施例45，它显示重新碾磨能够稳定加奈索酮络合物粒度。可能有助于粒度生长的一个因素是络合剂与加奈索酮粒子缔合。这种络合物还可能进一步与其它粒子赋形剂如增粘剂或润湿剂缔合。这些络合物最初在超声波处理下是可逆转的，但会随着时间硬化成更大的永久粒子(参见图1)。固化时间是络合物变硬并变成稳定粒子所需的时间。碾磨停留时间可能影响尺寸生长的可变性，因为延长碾磨会产生更多具有更光滑表面的粒子，这些粒子具有较少的接触面积且更不易聚集。如下面将要显示的，通过将浆碾磨更短的时间并添加络合剂或通过在更高的速度下将浆碾磨更长的时间，可以获得含有D50为100-350nm的粒子的稳定加奈索酮混悬液。考虑到碾磨停留时间对加奈索酮稳定性具有明显影响，进行了额外的碾磨试验。额外碾磨试验的目的是：(a)制备包括粒子的加奈索酮制剂，所述粒子具有一定范围的粒度，其中包括体积加权的D50小于500nm的粒子；(b)制备包括粒子的加奈索酮制剂，所述粒子的D50小于500nm且包含至少一种络合剂；(c)制备包括(a)和(b)的粒子的加奈索酮制剂，其在36-38℃模拟胃液和肠液中显示最小的粒度生长；(d)制备包括(a)至(c)的粒子的加奈索酮制剂，它们经人工调味剂调味，经甜味剂加甜，经过防腐以通过抗微生物效力检验，还包含其它成分以改善口感。这些试验的结果示于实施例部分。基于这种意外的观察结果，本发明的某些实施方案提供了包括加奈索酮的药物粒子，该粒子具有随着时间的稳定生长曲线，即所述粒子在碾磨后四周内或在添加络合剂时在固化期后4周内的D50与碾磨结束时的D50之比为1.5:1或更低。在一些实施方案中看到了添加小分子络合剂的新性质，其中在5-7天内可以将粒度模式(particlesizemode)(最集中的粒度)可重复地提高约2倍。在这段时间后，粒度和模式会稳定许多个月。本发明的某些实施方案还提供了稳定药物粒子的粒度生长的方法，所述方法包括将活性成分(包括但不限于加奈索酮)碾磨足够的时间，以使粒子在碾磨后四周内的D50与碾磨结束时的D50之比为1.5或更低。在其它实施方案中，所述粒子在固化后四个月内的D50与在长碾磨停留时间后的D50之比为1.25:1或更低；或约1.15:1或更低。为了碾磨本发明的加奈索酮粒子以使100-350nm(D50)范围内的加奈索酮粒子具有生长稳定的曲线，如果添加络合剂，所述粒子的优选碾磨停留时间为至少40分钟，如果不添加络合剂，则为至少100分钟，或至少120分钟。然而，这些时间并非意味着限制。根据本公开提供的指导，本领域技术人员可以确定获得生长稳定的制剂所必需的停留时间。本文公开的碾磨工艺所得粒子的D50可以小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm或小于100nm。所得粒子的D90也可以小于1微米、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm。对于本文公开的稳定粒子组合物，所述粒子可以任选包括本文公开的络合剂。所述络合剂可以是防腐剂如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸/苯甲酸钠、酚化合物、有机酸、有机酸盐、无机酸、无机酸盐、或其组合。用于获得稳定粒子的工艺可以是本领域技术人员已知用于制备小粒子的任何程序，例如本文IXA部分所述的工艺。用于获得生长稳定的粒子的碾磨工艺的最终产物可以包括悬浮于分散剂中的活性剂粒子(即混悬液)。Xb.络合剂作为粒子生长稳定剂发现在碾磨过程中或优选在碾磨后添加络合剂可以改善加奈索酮粒子制剂(例如液体混悬液制剂)的物理稳定性。相信物理稳定性的改善是由于形成了加奈索酮粒子与络合剂的络合物，这导致加奈索酮粒度上升。不受理论的约束，假设在包含络合剂的制剂中，加奈索酮粒度的上升是通过形成粒子络合物的过程而实现的。例如，络合剂可以作为聚集剂或粘合剂将加奈索酮粒子彼此粘合到一起，或与络合剂和混悬液中可能存在的其它成分缔合而形成加奈索酮-聚集物。这些聚集物在络合物形成的早期阶段(最初2-3天)相对脆弱，例如在添加尼泊金甲酯或尼泊金甲酯和尼泊金丙酯或尼泊金酯和苯甲酸/苯甲酸钠的情况下。通过对这个时期的制剂进行超声波处理能够降低络合物的粒度可以证明这一点，这显然是由于新形成的络合物的松散性。在一段时间后，聚集物硬化或固化，通过超声波处理不能降低聚集物的粒度。此时，固化过程结束。图1示意这种络合物的形成过程。不同的络合剂会不同地影响络合物的形成。例如，尼泊金甲酯-加奈索酮络合物通常需要5-7天来固化，而苯甲酸钠和/或苯甲酸-加奈索酮聚集物需要远远更长的时间(高至3周)来固化，如图2所示。图2显示包含尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及苯甲酸钠(调整到pH4.0)的100-200nm加奈索酮粒子的粒度生长图。两种制剂均包含5％加奈索酮、5％HPMC、1％PVA、0.1-0.2％SLS。尼泊金酯制剂包含0.1％尼泊金甲酯、0.02％尼泊金丙酯和0.1％西甲硅油，而苯甲酸钠制剂包含0.17％苯甲酸钠、0.13％柠檬酸和0.01％柠檬酸钠(pH4.0)。近期发现添加邻氨基苯甲酸甲酯能够形成在1天后超声波处理后不会变化的络合物。在邻氨基苯甲酸甲酯的情况下，向180nm的未络合加奈索酮粒子混悬液中添加约0.05％邻氨基苯甲酸甲酯，在72小时后发现D50为390nm。液体制剂的百分比以wt％/w(重量％/制剂总重)给出。固化的加奈索酮粒子似乎比不含络合剂的加奈索酮粒子具有远远更好的物理稳定性。一旦形成加奈索酮粒子络合物，基本上不会再观察到加奈索酮的粒度上升。碾磨停留时间小于2小时且不含络合剂的加奈索酮粒子的粒度在多个月内继续逐渐上升(图3)。络合剂浓度也会影响络合物固化过程。较高的浓度导致较大的粒子和更快的固化。例如，两种相同的加奈索酮粒子制剂(D50为140nm)包含0.1％和0.2％尼泊金甲酯，在5-7天后D50值分别为190和300nm。在与粒子生长稳定剂接触之前的粒度范围(除了碾磨停留时间外)也会影响聚集物固化过程。在一些实施方案中，约140nm的加奈索酮粒子在固化后长大至约300nm。另一方面，约300nm的加奈索酮粒子在固化后只生长到约350nm。在某些实施方案中，所述络合剂可以是防腐剂。所述络合剂选自：有机酸、羧酸、氨基酸的酸盐、焦亚硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、生育酚、生育酚的水溶性和脂溶性衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和氢亚硫酸盐、对氨基苯甲酸及其酯、2,6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基对苯二酚、二叔戊基对苯二酚、二叔丁基对苯二酚、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯以及尼泊金酯盐、焦儿茶酚、连苯三酚、没食子酸丙酯、和去甲二氢愈创木酸、磷酸、苯酚、山梨酸和苯甲酸、苯甲酸钠、酯、衍生物和异构化合物、棕榈酸抗坏血酸酯、其药物学可接受的盐、及其混合物。尼泊金酯是对羟基苯甲酸的酯。可以用于本发明的尼泊金酯包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯。可以用于本发明的其它尼泊金酯包括尼泊金异丁酯、尼泊金异丙酯、尼泊金苄酯。药物学可接受的盐如钠盐和钾盐也可以用于本发明。尤其优选用于本发明的尼泊金酯包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及其钠盐。如果利用尼泊金酯的钠盐，则添加等摩尔的有机酸，例如应该添加柠檬酸。尼泊金甲酯和尼泊金丙酯可以作为络合剂的进一步证据是，在优选实施方案中，将包含0.1％-0.3％十二烷基硫酸钠和2-5wt％HPMC(Pharmacoat603)的25wt％加奈索酮(粒度D50范围为120-170nm)碾磨35-40分钟，添加0.1％尼泊金甲酯和0.02％尼泊金丙酯，粒度模式(最集中的粒度范围)几乎翻倍，组合物在视觉上变稠，不能通过5um或以下的过滤器过滤，在5-10天后，粒子停止生长，得到了稳定的粒子。正如后面将显示的，络合和固化的粒子还具有未络合制剂所没有的其它合意贡献。关于尼泊金甲酯和尼泊金丙酯在形成加奈索酮粒子络合物时的作用的更有力证据是，在USP条件下进行抗微生物效力研究，在最初7-14天显示出典型的防腐效果，然后这种效果消失，微生物生长反弹，因为只有很少的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯可以用作防腐剂。事实上，优选的加奈索酮口服混悬液使用两种或多种防腐剂来获得足够的抗微生物效力以通过US和欧洲防腐剂检验。络合剂可以以任何合适的量存在，基于碾磨浆的重量，为例如约0.001％至约5％、约0.01％至约2.5％、约0.015％至约1％、约0.1％至约0.5％或约0.02％至约0.1％。本发明的某些实施方案涉及由于加奈索酮粒子与络合剂的缔合而引起初始粒子生长。这些实施方案涉及包括与络合剂缔合的加奈索酮的药物粒子，所述粒子在36-38℃SGF或SIF中温育1-3小时后的D50与在SGF或SIF中温育前的D50之比小于约3:1、小于约2.7:1、小于约2.5:1、小于约2:1、或小于约1.5:1。在某些实施方案中，本发明涉及包括与络合剂聚集的加奈索酮的药物粒子，所述粒子在SGF或SIF中温育1-3小时后的D50与温育前的D50之比为约1.5:1至约3:1；约1.8:1至约2.7:1或约2:1至约1.5:1。本发明的某些实施方案涉及“未固化的”加奈索酮络合物，通过超声波处理可以降低它们的粒度，这证明它们没有牢固结合。这些实施方案涉及包括与粒子生长稳定剂聚集的加奈索酮的药物粒子，所述粒子在37℃SGF或SIF中温育1小时并且超声波处理1分钟后的D50与温育前的D50之比小于约2:1、小于约1.7:1、小于约1.5:1或小于约1.4:1。在其它实施方案中，在SGF或SIF中温育1小时并超声波处理1分钟后的D50与贮存前的D50之比为约1:2至约2:1、约1.3:1至约1.8:1或约1.3:1至小于约1.5:1。本发明的某些实施方案涉及“固化的”络合物，它们具有稳定的粒度。这些实施方案涉及包括与络合剂络合的加奈索酮的药物粒子，所述粒子固化足够的时间直到达到终点为止，从而在固化后3天内测量时，D50变化不超过约5％。在其它实施方案中，所述粒子固化足够的时间直到达到终点为止，从而在固化期后1个月内测量时，D50变化不超过约12％、不超过约10％、不超过约8％或不超过5％。在其它实施方案中，所述粒子固化足够的时间直到达到终点为止，从而在固化后20天后、在固化后40天后、在固化后60天后、或在固化后80天后(5℃至25℃的贮存条件)，D50变化不超过约5％(不超过仪器在测量粒度时的可变性)。本领域技术人员可以确定达到稳定粒子所需的终点。例如，可以在约5天至25天、约5天至约7天、约7天至约14天、约14天至约21天、或约10天至约15天内达到终点。在某些实施方案中，所述粒子在贮存前的D50小于350nm、小于250nm或小于150nm。在其它实施方案中，所述粒子在贮存前的D50为约50nm至约350nm、约75nm至约250nm或约100nm至约150nm。包括加奈索酮-络合物粒子的制剂可以包括悬浮在分散剂中的络合物(即混悬液)。还发现在加奈索酮混悬液制剂中添加络合剂可以减少加奈索酮的副作用，同时获得足够的暴露。不受理论的约束，相信通过加奈索酮-防腐剂络合物的更大总体粒度分布可以获得更低的副作用，同时通过络合物相对于相同尺寸的单个粒子的更大表面积可以获得足够的暴露。在某些实施方案中，通过在加奈索酮混悬液制剂中使用适量的络合剂、亲水性聚合物如HPMC和/或PVA和其它成分来获得合意的制剂，从而在最大生物利用度和最小副作用之间获得最佳平衡。基于最终混悬液制剂的总重，示例性加奈索酮混悬液制剂包括约5wt％加奈索酮、约5wt％HPMC、约0.1wt％SLS、约0.1wt％尼泊金甲酯、约0.02wt％尼泊金丙酯、0.09％柠檬酸钠、0.12％柠檬酸、0.06％柠檬酸钠、0.03％西甲硅油乳液(30％水乳液)和约1wt％PVA。可以添加适当水平的其它成分如调味剂和甜味剂以使这些制剂更可口。另一个示例性制剂包括与上述相同的组成，除了HPMC水平降至2.5％并除去PVA。发现包括HPMC、SLS、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和PVA的加奈索酮混悬液可以在动物研究中提供合意的药动学结果。不含PVA的组合物在狗体内得到了更高的暴露(2倍)，但也得到了更高的镇静分数。PVA在人体内是否合意将取决于相对治疗比。固化的加奈索酮颗粒络合物更合意，因为由于粒度随时间的变化下降，这些组合物将提供更均匀的结果，更好的热稳定性和在胃肠道内更少的聚集。如前面所讨论的，加奈索酮具有极低的水溶性。改善加奈索酮生物利用度的一种方法是使用较小的加奈索酮粒子(例如小于约500nm)。然而，生物利用度的提高也将导致副作用上升(例如镇静)。包括具有适当粒度(例如200至350nm)的加奈索酮-络合物的固化制剂可以使副作用最小化，同时保持足够的暴露。对于可以通过其它技术控制崩解并且包含无镇静副作用的药物的加奈索酮固体剂型，最大的溶出度和最小的稳定粒度通常将包括最优选的实施方案。正如后面将要证明的，一旦固化期结束，就可以在期望时将材料再碾磨以获得更小的稳定粒子。还发现包括加奈索酮络合物的制剂可以减少在进食和空腹状态下给予的加奈索酮之间的药动学参数的可变性。下面的实施例T证明了加奈索酮粒子中的防腐剂对Cmax和AUC(0-τ)的影响。由于尼泊金甲酯和尼泊金丙酯对加奈索酮粒子的Cmax和AUC(0-τ)的意外影响，本发明涉及药物组合物，其中由包含加奈索酮络合物的组合物提供的空腹Cmax与由不含尼泊金酯络合物的组合物提供的Cmax之比小于约1:2，小于约1.6或小于约1:14。在某些实施方案中，由包含络合剂的组合物提供的空腹AUC(0-τ)与由不含络合剂的组合物提供的空腹AUC(0-τ)之比小于1.4:1，小于约1.3:1或小于约1.2:1。在其它实施方案中，由包含络合剂的稳定组合物提供的进食Cmax与由不含络合剂的组合物提供的Cmax之比小于约1:1.4，小于约1:1.2或小于约1:1。本发明还涉及包括含有络合剂的稳定加奈索酮组合物的制剂，其中由所述组合物提供的进食AUC(0-τ)与空腹AUC(0-τ)之比为约1.5:1至约5:1、约2:1至约4:1、或约2.5:1至约3:1。在其它方面，由所述组合物提供的进食Cmax与空腹Cmax之比为约2:1至约7:1、约2.5:1至约5:1、或约2.8:1至约3.8:1。Xc.乙烯基聚合物作为药动学改良剂在碾磨过程中或碾磨后使用乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇(PVA))似乎对在环境温度条件下贮存的碾磨后粒度影响不大。然而，数据显示乙烯基聚合物的确会防止加奈索酮粒子在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中絮凝。在包含乙烯基聚合物和络合剂的加奈索酮混悬液制剂中，加奈索酮粒子在SGF和SIF中的絮凝减少得更多。一旦固化期结束，加奈索酮络合物粒子就是稳定的，没有观察到添加PVA能进一步抑制附聚/絮凝。还发现使用乙烯基聚合物可以降低加奈索酮暴露水平并减少进食和空腹状态之间的暴露可变性。还发现在加奈索酮制剂(例如在混悬液中)中使用乙烯基聚合物能降低Cmax对AUC(0-τ)的比率。实施例18、表7的数据证明了乙烯基聚合物对进食和空腹状态下的暴露可变性和Cmax对AUC(0-τ)比率的影响，其中PVA是示例性的。本发明的优选乙烯基聚合物是聚乙烯醇。基于粒子的总重，乙烯基聚合物的量可以为约0.01％至约5％或约0.1％至约2％，或基于液体制剂的总重，乙烯基聚合物的量可以为约0.5％至约1.5％。由于乙烯基聚合物对加奈索酮药动学的这种意外影响，本发明的某些实施方案涉及包括含有加奈索酮的粒子和乙烯基聚合物的药物组合物，所述粒子的D50小于约500nm。在某些实施方案中，所述粒子的D90小于约500nm。包含加奈索酮和乙烯基聚合物的本发明药物组合物提供的空腹Cmax与由不含乙烯基聚合物的组合物提供的Cmax之比小于约0.75:1、小于约0.60:1或小于约0.50:1。在某些实施方案中，由包含乙烯基聚合物的组合物提供的空腹Cmax与由不含乙烯基聚合物的组合物提供的Cmax之比大于约0.20:1、大于约0.30:1或大于约0.40:1。在其它实施方案中，由包含乙烯基聚合物的组合物提供的空腹AUC(0-τ)与由不含乙烯基聚合物的组合物提供的AUC(0-τ)之比小于约0.8:1、小于约0.70:1或小于约0.6:1。在某些实施方案中，由包含乙烯基聚合物的组合物提供的进食Cmax与由不含乙烯基聚合物的组合物提供的Cmax之比小于约0.95:1、小于约0.85:1或小于约0.75:1。在其它实施方案中，由包含乙烯基聚合物的组合物提供的进食Cmax与由不含乙烯基聚合物的组合物提供的Cmax之比大于约0.20:1、大于约0.30:1或大于约0.40:1。在其它实施方案中，由包含乙烯基聚合物的组合物提供的进食AUC(0-τ)与由不含乙烯基聚合物的组合物提供的AUC(0-τ)之比小于约0.9:1、小于约0.80:1或小于约0.7:1。在某些实施方案中，由PVA组合物提供的进食AUC(0-τ)与空腹AUC(0-τ)之比为约1:1至约5:1、约1.5:1至约4:1或约2:1至约3:1。在其它实施方案中，由PVA组合物提供的进食Cmax与空腹Cmax之比为约1.5:1至约2.5:1、约1.6:1至约2.4:1或约1.8:1至约2.2:1。将乙烯基聚合物与加奈索酮一起使用还可以减少粒子的絮凝。在包含乙烯基聚合物的某些实施方案中，在SGF中放置3小时后，D50的增加不超过约25％、不超过约20％或不超过约15％。在其它实施方案中，在SIF中放置3小时后，D50的增加不超过约25％、不超过约20％或不超过约15％。在包含加奈索酮和乙烯基聚合物的实施方案中，加奈索酮可以与成分如尼泊金酯、有机酸、有机酸盐、芳香酸和芳香酯、无机酸、无机盐、药物学可接受的盐或其组合络合(见上)。在包含乙烯基聚合物和至少一种络合剂两者的某些实施方案中，在SGF中放置1小时后，D50的增加不超过约15％、不超过约12％或不超过约8％。在其它实施方案中，在SIF中放置1小时后，D50的增加不超过约15％、不超过约10％或不超过约8％。在包括含有加奈索酮的粒子的药物组合物中，所述粒子的D50小于500nm，所述组合物在比格狗体内提供的进食AUC(0-τ)对空腹AUC(0-τ)之比为约1:1至约2.5:1、约1.2:1至约1.9:1或约1.4:1至约1.8:1。尽管已经例示了提供具体药动学参数的某些制剂，但本发明的某些实施方案还涉及提供具体药动学曲线的加奈索酮制剂，不论制剂中所用的具体赋形剂是哪种。所述曲线包括：(i)进食Cmax对空腹Cmax之比为约1.5:1至约4:1、约1.6:1至约3:1或约1.8:1至约2.5:1；(ii)对于施用至空腹状态下的成人的200至500mg加奈索酮，AUC(0-24)为约100至约375ng*h/mL或约150至约325ng*h/mL；(iii)在将200至500mg加奈索酮剂量施用至空腹状态下的成年受试者后，Cmax为约25至约85ng/mL；(iv)在将200至500mg加奈索酮剂量施用至进食状态下的成年受试者后，AUC(0-24)小时为约250至约1200ng*h/mL或约400至约1000ng*h/mL；和(v)在将200至500mg加奈索酮剂量施用至进食状态下的成年受试者后，Cmax为约60至约350ng/mL或约80至约275ng/mL。XI.用西甲硅油作为消泡剂进行碾磨在药物的纳米化过程中，起泡可能产生制剂问题，并可能对粒度降低具有负面影响。例如，在碾磨机中产生高水平的泡沫或气泡可能引起粘度剧烈上升，使得碾磨工艺无法运行。即使存在极低水平的空气也能明显降低碾磨效率，使得不能获得期望的粒度。这可能是由于碾磨机中存在的空气缓冲了碾磨球并限制了研磨效率。空气还能与碾磨过的成分形成微乳，这对于递送精确剂量和可口性会带来许多问题。西甲硅油是已知的消泡剂。然而，西甲硅油不溶于水，因此可能会干扰激光/光散射粒度确定。因此，可能认为西甲硅油不是降低药物粒度的合适消泡剂。不管这种预期如何，本发明涉及这样的观察结果，即西甲硅油适合用作降低药物粒度的消泡剂，因为它不会干扰粒子的测量。这可能是由于西甲硅油对钨光和激光是透明的。西甲硅油可以添加到碾磨工艺中，例如作为由DowCorning出售的30％乳液(DowCorning7-9245或DowCorningQ7-2587)，然而，可以在任何合适的制剂中使用任何合适百分比的西甲硅油。用于本发明的粒度降低程序的30％西甲硅油乳液的量可以是任何合适的量，例如500ppm或更少，或350ppm或100ppm或更少，以消除或基本上消除加奈索酮碾磨浆的泡沫，促进从碾磨机中排出空气。本领域技术人员能够从不同百分比的西甲硅油制剂中确定西甲硅油的量。由于观察到西甲硅油是用于降低粒度的合适消泡剂，所以本发明的某些实施方案涉及碾磨药物的方法，该方法包括：将药物活性剂、适量的西甲硅油、碾磨珠子和任选的药物学可接受的赋形剂添加到碾磨机中；将混合物碾磨合适的时间以获得纳米级粒子。在优选实施方案中，所述活性剂为加奈索酮。所述任选的药物学可接受的赋形剂可以是用于制备小粒子的任何赋形剂，如本文所公开的。西甲硅油可以作为其纯液体形式(100％)添加，或者可以在添加到本发明的碾磨工艺中之前与合适的运载体混合。例如，西甲硅油可以以稀释液体的形式添加，包括但不限于溶液、乳液或混悬液。西甲硅油在液体中的浓度可以为约1％至约99％、约20％至约80％或约20％至约50％。优选地，所述西甲硅油为30％乳液。碾磨浆中存在的西甲硅油的量可以是能够提供上述预期益处的任何合适的量。能获得良好结果的典型用量为50-300ppm。在某些实施方案中，回收的加奈索酮粒子在最终产物中包含痕量西甲硅油。基于组合物的总重，包括加奈索酮粒子的最终产物可以包括约.001％至约0.1％西甲硅油，或约0.005％至约0.05％西甲硅油。利用西甲硅油的碾磨工艺的最终产物可以包括悬浮于分散剂中的活性剂粒子(即混悬液)。XIb.微沉淀以获得包括纳米粒子的加奈索酮分散体也可以在润湿剂或分散剂的存在下，通过同质成核和沉淀制备加奈索酮粒子，如美国专利5,560,932和美国专利5,665,331所述，这些文献明确纳入本文作为参考。这些加奈索酮粒子是稳定的，有效粒度不会随着时间出现可感知的上升。这种方法包括：在一种或多种分散剂或润湿剂和一种或多种增强胶体稳定性的表面活性剂的存在下制备加奈索酮的稳定分散体。这种方法包括例如：(1)将加奈索酮分散到合适的液体介质中；(2)将步骤(1)的混合物添加到包括至少一种分散剂或润湿剂的混合物中，从而在适当的温度下，加奈索酮溶解；和(3)使用适当的反溶剂(例如水)使步骤(2)的制剂沉淀。在该方法后，可以通过透析或过滤并通过常规方式浓缩分散体，来除去所形成的任何盐(如果存在)。在一个实施方案中，所述加奈索酮粒子以本质上纯的形式存在，并分散在合适的液体分散介质中。优选液体分散介质为水。然而，也可以使用其它液体介质，例如含水盐溶液、油(例如红花油、橄榄油或樟脑)、和溶剂如乙醇、正丁醇、己烷、和二醇。可以通过本领域已知的技术调整水分散介质的pH。在该实施方案中，所述加奈索酮粒子包括与分散剂或润湿剂共混过的离散相。通过试验确定有用的分散剂或润湿剂，但它们能够通过诱导介质、润湿剂和加奈索酮之间的非共价排列络合，来使加奈索酮与分散介质之间的亲脂性差异最小化。XIc.匀化以获得包括纳米粒子的加奈索酮分散体在另一个实施方案中，通过高压匀化(一般参见U.S.Pat.No.5,510,118)制备本文所述的加奈索酮粒子。该方法包括：将加奈索酮粒子分散到液体分散介质中，然后对分散体进行重复均化，以将加奈索酮的粒度减小到期望的有效平均粒度。可以在至少一种或多种分散剂或润湿剂的存在下减小加奈索酮粒子的尺寸。或者，可以在研磨之前或之后使加奈索酮粒子与一种或多种分散剂或润湿剂接触。可以在尺寸降低工艺之前、过程中或之后将其它化合物如稀释剂添加到加奈索酮/分散剂组合物中。在一个实施方案中，然后可以将未加工的加奈索酮添加到其基本上不溶于其中的液体介质内以形成预混物。加奈索酮在液体介质中的浓度可以为约0.1-60％w/w，优选5-30％(w/w)。优选预混物中存在分散剂或润湿剂，但这并不关键。基于加奈索酮和分散剂或润湿剂的合并总重，分散剂或润湿剂的浓度可以为约0.1至90wt％，优选1-75wt％，更优选20-60wt％。预混混悬液的表观粘度优选小于约1000厘泊。然后可以将预混物转移到微流化器中，首先在低压下持续循环，然后在液体压力为约3,000to30,000psi的最大容量下持续循环，直到获得期望的粒度下降为止。必须在不会明显降解药物或由于增溶而引起粒度明显上升的温度下减小粒子的尺寸。接下来，可以使用两种方法中的一种来收集浆并使它再通过微流化器。“离散通过”方法收集经过微流化器的每次物流，直到所有浆都通过了为止，然后将它再次引入微流化器中。这保证了每种物质或粒子以相同的次数经过相互作用室。第二种方法这样再循环浆：把浆收集到接收罐内，使整个混合物无规混合并经过相互作用室。如果预混物中不存在分散剂和/或润湿剂，则可以在磨擦后以上面预混物中所述的量将其添加到分散体中。然后，可以通过例如剧烈振摇来混合分散体。任选地，可以对所述分散体进行超声波处理，例如使用超声能源。例如，所述分散体可以用频率为20-80kHz的超声能量处理约1至120秒。加奈索酮与分散剂和/或润湿剂的相对量可以广泛变化。所述分散剂和/或润湿剂的含量优选为约0.1-10mg/平方米加奈索酮表面积。基于粒度减小过程中的干加奈索酮粒子的总重，分散剂或润湿剂的含量可以为0.1-90wt％，优选5-50wt％所述加奈索酮分散体是稳定的，由液体分散介质和上述粒子组成。通过本领域公知的技术，可以在流化床喷雾包衣机内将加奈索酮粒子分散体喷涂到糖球或药物学赋形剂上。XId.流化床喷雾造粒以获得无定形加奈索酮组合物在另一个实施方案中，通过喷雾干燥或通过喷雾干燥到流化床中来制备本文所述的加奈索酮粒子。这种方法包括：在流化床的情况下，在能够尽快从混合物中除去溶剂的条件下，喷洒加奈索酮与至少一种增溶剂和/或润湿剂和/或增粘剂和任选结晶抑制化合物在溶剂中的混合物，所述溶剂由一种或多种有机溶剂或水与一种或多种醇的混合物组成，以将无定形或半无定形的材料沉积到载体珠子上，或者在直接喷雾干燥到赋形剂混合物的情况下产生粉末。在一个实施方案中，通常这样运行该工艺：a)将干粉末、喷雾颗粒或微粒形式的载体赋形剂引入流化床干燥器中，流化床保持在约40℃至约200℃，优选约50℃至约100℃；b)向流化床上的赋形剂喷洒药物学可接受的醇(例如乙醇、正丁醇、甲醇及其混合物)或有机溶剂(丙酮、乙酸乙酯、甲苯)溶液，所述溶液包括加奈索酮和至少一种增溶剂(例如胆固醇、维生素ETPGS、樟脑)、结晶抑制剂(例如PovidoneK-12、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS))和粘合剂(乳糖、蔗糖、淀粉)，它们可以在喷雾干燥后变成无定形的，从而在与载体赋形剂的混合物中存在稳定的加奈索酮粒子的溶液，其中所述稳定的加奈索酮粒子是无定形的或是无定形与晶体材料的组合，其具有200nm至2微米的广泛粒度。所得加奈索酮粒子是稳定的，通过标准溶出法(体外)确定，在25℃下以固体剂型贮存1年，仍保持提高的动力溶出性质。包含加奈索酮的混合物还可以被加工成固体剂型或包装用于重组成水分散体。在另一个实施方案中，如下运行所述工艺：a)将干粉末、喷雾颗粒或微粒形式的载体赋形剂引入流化床干燥器中，流化床保持在约50℃至约200℃，优选约50℃至约100℃；b)向赋形剂的流化床上喷洒加奈索酮和至少一种增溶剂、结晶抑制剂和分散剂的含水混合物，从而在与载体赋形剂的混合物中存在包含加奈索酮的稳定粒子，其中所述稳定的加奈索酮粒子的有效粒度为约500nm至约1μm。所得加奈索酮粒子是稳定的，其有效粒度不会随着时间明显上升。所述载体赋形剂优选为高度水溶性的化合物或聚合物。水溶性载体赋形剂如糖(sugar)或糖醇(sugaralcohol)与加奈索酮的所得混合物是有益的，因为载体赋形剂可以分散到水中，从而提高加奈索酮粒子在含水介质中的溶出速率。可以用于通过流化床制备药物组合物的有用载体赋形剂包括但不限于：糖类如糖和糖醇(例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇)、淀粉、面粉、纤维素制剂和/或盐如碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙。用作载体赋形剂的糖和糖醇包括这样的糖或糖醇，其分子量小于500道尔顿，并且能够轻易地分散和溶解到水中，从而改善加奈索酮的溶出速率。可用于本发明的糖和糖醇的实例包括：木糖醇、甘露醇、山梨醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、乳糖等。它们可以单独使用，或作为这些化合物中两种或多种的混合物使用。在一个实施方案中，所述糖为蔗糖或甘露醇。除了有机溶剂外，可以用于通过流化床制备药物组合物的有用增溶剂包括但不限于：丙二醇、分子量大于400道尔顿的PEG、胆固醇、卵磷脂、樟脑、维生素ETPGS、三醋精、橄榄油和蓖麻油。可以用于喷雾干燥药物组合物的有用结晶抑制剂包括但不限于：乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(例如povidoneK-12)和丙二醇。通过上述任何方法产生的加奈索酮粒子均可以用于固体或含水液体制剂中，例如控释制剂、脉冲剂型、多颗粒剂型、固体速熔制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、水分散体或气雾剂制剂。XII.制备小粒子加奈索酮制剂的方法可以使用例如U.S.Pat.Nos.4,783,484、4,826,689、4,997,454、5,741,522和5,776,496中所述的方法制备小粒子加奈索酮制剂，这些文献分别明确纳入本文作为参考。这些方法包括：(1)在合适的有机溶剂中形成加奈索酮的溶液。这可以在合成作为溶解的固体的加奈索酮时发生，或者可以通过将加奈索酮粒子简单地溶于所选的溶剂中来进行。与水混溶的任何溶剂都是令人满意的，包括例如二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。(2)用不会引起加奈索酮沉淀的非溶剂稀释所述溶液。所述非溶剂使得溶解的加奈索酮分子更多地分散到液体相中。用非溶剂更多地稀释所述溶液会产生更大的粒子，用非溶剂较少地稀释所述溶液会产生较小的粒子。所述非溶剂在添加到溶液中时应该不会引起加奈索酮沉淀。优选化合物在其中的溶解度稍大于在水中的溶解度的非溶剂，例如包括低级脂族醇如乙醇。而且，非溶剂与溶剂的比率为2或更大，这样可以产生1-3微米的粒子(取决于其它参数)；比率小于2会产生亚微米粒子，至少是在应用到用乙醇稀释的DMSO溶液中时。(3)为了以期望的粒度从溶液中沉淀加奈索酮，制备足够数量的表面活性剂和/或可溶粘合剂和分散剂的水溶液，以完全沉淀加奈索酮并稳定所得粒子混悬液以避免聚集。表面活性剂提供稳定以对抗聚集，水是沉淀剂。建议存在额外表面活性剂以确保稳定，从而悬浮于液体中的沉淀粒子不会聚集形成过大尺寸的粒子。选择表面活性剂与化合物的相容性以及它们稳定加奈索酮粒子混悬液的能力。例如，5％C-30或0.1％C-15聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶液是优选的；但也可以使用5％PluronicF-68、0.33％明胶、0.33％明胶加0.6％Hetastarch、0.33％明胶加0.002％丙二醇、2％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、和0.33％明胶加2％蔗糖。另一个实施方案使用5％HPMC(Pharmacoat603)、0.3％SLS和1％PVA。为了以期望的尺寸沉淀加奈索酮粒子，在控制温度、输入速率与搅拌速率之比、和分散溶液中非溶剂与溶剂的比例的条件下，合并所述水溶液和所述有机溶液。加奈索酮的沉淀是放热的，会加热有机溶液和所得混悬液。控制溶液和所得混悬液的温度以获得期望的沉淀物粒度。沉淀过程中的较高溶液温度会产生较大的粒子，沉淀过程中的较低溶液温度会产生较小的粒子。而且，在有机溶液的搅拌速率恒定时，较快的输入速率会产生较小的粒子，较慢的输入速率会产生较大的粒子。(4)当沉淀结束时，可以添加额外表面活性剂水溶液以稳定悬浮的加奈索酮粒子，从而避免附聚。可以快速添加额外的溶液，因为所有的加奈索酮现在都已沉淀为均匀尺寸的粒子。从有机溶剂中快速分离沉淀的粒子，以防止粒子再溶解和再沉淀为不合意的尺寸。离心是实现该目的的优选方式。在从有机液体中分离粒子后，紧接着用生理盐水溶液洗涤或漂洗粒子，以除去溶剂和剩余的表面活性剂。通过本文所述方法产生的加奈索酮粒子可以用于固体或含水液体制剂中，例如控释制剂、固体速熔制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、水分散体或气雾剂制剂。XIII.使用加奈索酮小粒子的其它制剂在某些实施方案中，本发明涉及包括粒子的药物组合物，所述粒子包括：(i)加奈索酮，(ii)纤维素聚合物和(iii)十二烷基硫酸钠；其中90wt％粒子的有效粒度小于约500nm。另一个实施方案包括(i)、(ii)、(iii)和(iv)络合剂。在其它实施方案中，所述粒子包括上述(i)、(ii)和(iii)，并且(i)、(ii)、(iii)和(iv)可以具有本文公开的任何有效粒度、范围、或任何其它特性(例如药动学曲线)。还可以添加离子型分散调节剂和水溶性间隔剂。这些制剂还可以包括选自下列的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、多糖、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯与乙烯醇的共聚物、羧甲基纤维素及其混合物。在某些实施方案中，(ii)的纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603)。在某些实施方案中，本发明涉及包括粒子的药物组合物，所述粒子包括：(i)加奈索酮，(ii)选自下列的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、多糖、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯与乙烯醇的共聚物、羧甲基纤维素、及其混合物，和(iii)选自十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠的材料，其中90wt％粒子的有效粒度小于约500nm。在其它实施方案中，所述粒子包括上述(i)、(ii)和(iii)，可以具有本文公开的任何有效粒度、范围、或任何其它特性(例如药动学曲线)。这些制剂还可以包含纤维素聚合物。在某些实施方案中，(ii)的聚合物为乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在某些实施方案中，所述离子型分散调节剂是有机盐或无机盐，它们在包含多于一个饱和碳原子的烷基链末端不含磺酸或磺酸/无机盐抗衡基团，所述饱和碳原子与携带磺酸部分的碳原子结合。在某些实施方案中，所述水溶性间隔剂是糖类或无机盐，它们在包含多于一个饱和碳原子的烷基链末端不含磺酸或磺酸/无机盐抗衡基团，所述饱和碳原子与携带磺酸部分的碳原子结合。本发明的制剂还可以包括络合剂，所述络合剂包括但不限于：尼泊金酯、有机酸、有机酸盐、芳香酸和芳香酯、无机酸、无机盐、及其组合。络合剂在包含多于一个饱和碳原子的烷基链末端不含磺酸或磺酸/无机盐抗衡基团，所述饱和碳原子与携带磺酸部分的碳原子结合。本发明的制剂还可以包括防腐剂，所述防腐剂包括但不限于：尼泊金酯、有机酸、有机酸盐、芳香酸、芳香酯、无机酸、无机盐、药物学可接受的盐及其组合。润湿剂如十二烷基硫酸钠似乎也不会在环境温度贮存条件下影响碾磨后的粒度。然而，在碾磨过程中添加润湿剂的确会改善加工性质，例如通过降低碾磨浆的总粘度来减少背压和更有效地研磨。还可以添加消泡剂以改良碾磨工艺。例如，在碾磨过程中存在西甲硅油(例如0.01％水平)不会改变制剂的特性，但会极大改善碾磨工艺的效率和可靠性。添加西甲硅油还会产生将较少起泡而且能为患者提供更精确剂量的最终含水制剂。在某些实施方案中，表1给出碾磨浆和最终混悬液制剂中加奈索酮、HPMC、PVA、SLS、尼泊金酯、苯甲酸/苯甲酸钠和西甲硅油的范围，其中重量百分比(wt％)基于各组合物的总重。可以根据本文公开的任何方法或通过美国专利6,375,986；6,428,814；6,432,381；6,592,903；6,908,626；或6,969,529所述的方法制备上面公开的粒子，这些文献的内容据此纳入本文作为参考。在某些实施方案中，本发明涉及包括粒子的药物组合物，所述粒子包括：(i)加奈索酮，(ii)选自下列的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、多糖、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯与乙烯醇的共聚物、羧烷基纤维素、纤维素聚合物及其混合物，(iii)选自十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)的材料，(iv)离子型分散调节剂，和(v)水溶性间隔剂，其中90wt％粒子的有效粒度小于约500nm(或本文公开的任何有效粒度、范围、或任何其它特性)，其中所述组合物包括：(a)速释成分，该成分包括第一部分粒子且提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的速释；和(b)控释成分，该成分包括第二部分粒子且提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的控释。在某些实施方案中，所述控释成分所提供的释放选自缓释或延迟释放。在某些实施方案中，所述控释成分包括含有疏水性材料的衣料，所述衣料包裹在第二部分粒子上。在某些实施方案，所述控释成分包括基质，所述基质包括分散在疏水性材料中的第二部分粒子。在某些实施方案中，所述速释成分和所述控释成分独立地选自：片剂、丸剂、多颗粒、粉剂、胶囊、固体分散体、固体溶液、小丸、或颗粒。在某些实施方案中，所述疏水性材料选自：丙烯酸聚合物、纤维素聚合物、虫胶、玉米蛋白、脂肪醇、氢化脂肪、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、烃、蜡、硬脂酸、硬脂醇、及其混合物。在某些实施方案中，所述疏水性材料为肠溶聚合物。在某些实施方案中，所述肠溶聚合物选自：虫胶、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。在某些实施方案中，所述迟释成分在施用后约2小时至约12小时内提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的延迟剂量。在某些实施方案中，所述迟释成分在施用后约2小时至约8小时内提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的延迟剂量。在某些实施方案中，所述迟释成分在施用后约3小时至约7小时内提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的延迟剂量。在某些实施方案中，所述控释成分在施用后约2小时至约6小时内提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的持续释放。在某些实施方案中，所述控释成分在施用后约3小时至约10小时内提供加奈索酮或其药物学可接受的盐的持续释放。在某些实施方案中，所述衣料还包括增塑剂、着色剂、消粘剂、表面活性剂、消泡剂、润湿剂或其混合物。在某些实施方案中，所述速释成分和所述控释成分独立地包括选自下列的一种或多种药物学可接受的添加剂：载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、促渗剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。本文在本部分(XIII)中公开的药物剂型包含速释成分和控释成分，可以提供本文公开的任何药动学曲线。可以通过本文公开的任何方法或通过美国专利5,209,746；5,213,808；5,221,278；5,260,068；5,260,069；5,308,348；5,312,390；5,318,588；5,340,590；5,391,381；5,456,679；5,472,708；5,508,040；5,840,329；5,980,508；6,214,379；6,228,398；6,248,363；6,514,518；6,569,463；6,607,751；6,627,223；6,730,325；6,793,936；6,902,742和6,923,988所述的方法制备所述剂型，这些文献的内容据此纳入本文作为参考。XII.使用加奈索酮制剂的方法可以以治疗有效的量施用本文所述的加奈索酮制剂，用于治疗患有或可能患有惊厥状态的受试者，痉挛状态包括但不限于癫痫持续状态、癫痫发作或痉挛。癫痫发作的具体类型包括但不限于：强直-阵挛(GrandMal)、部分(Focal)发作、月经性发作、急性重复性发作、精神运动型(复合部分)发作、失神(PetitMal)发作、和肌阵挛型发作。本文所述的加奈索酮制剂也可以用于治疗婴儿痉挛(IS)。婴儿痉挛是在婴儿和少儿癫痫综合征中发现的一类特殊发作，称为韦斯特综合征。主要发生在生命早期，尤其是3-6个月。IS的典型模式是突然向前弯曲以及身体、胳膊和腿硬化；尽管也可能出现躯干弓形。痉挛趋于在睡醒后不久发生。个体痉挛通常持续1-5秒并成群发生，一次会发生2-100次痉挛。婴儿可能发生成打的痉挛群，每天发生几百次痉挛。婴儿痉挛通常在5岁停止，但通常被其它癫痫类型取代。韦斯特综合征的特征是婴儿痉挛、异常和混乱脑波模式、和智力停滞。可以使用本文所述的加奈索酮小粒子制剂治疗的其它情况包括但不限于：焦虑、压力、惊慌、抑郁和抑郁相关的障碍(例如产后抑郁)、失眠、经前综合征、创伤后应激障碍(PTSD)、物质滥用戒断(例如酒精、苯并二氮杂巴比妥和可卡因)和高血压。本文所述的加奈索酮制剂还可以用于治疗疼痛、偏头痛和经期前和经期后涉及的头痛(包括偏头痛)。可以使用本文所述的加奈索酮制剂治疗的其它疾病包括鞘脂贮积症如NeimannPickC型(NPC)和MucolipidosisIV型(ML-IV)脂质聚积。此外，本文所述的加奈索酮制剂还可以用于治疗神经退行性疾病，包括但不限于AIDS相关的痴呆、阿尔茨海默症、享廷顿病、和帕金森病。可以根据具体的组合物和施用方法改变本文所述加奈索酮制剂的确定剂量水平以获得活性成分的量，该量可以有效地获得期望的治疗响应。因此所选的剂量水平取决于期望的治疗效果、施用途径、期望的治疗持续时间和其它因素。然而，本文所述制剂和组合物的一个方面是提供包括有效量加奈索酮的加奈索酮制剂，从而在施用后，加奈索酮稳态血浆水平保持在约10ng/ml至约100ng/ml(Cmin)。在一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂可以用于治疗婴儿痉挛或癫痫相关的障碍，其中所述制剂可以提供治疗有效量的加奈索酮(Cmin)，即在稳态时为约25-50ng加奈索酮/ml血浆。在另一个实施方案中，本文所述的加奈索酮制剂可以用于治疗非癫痫相关性障碍，其中所述制剂可以提供治疗有效量的加奈索酮(Cmin)，即在稳态时为约15-30ng加奈索酮/ml血浆。XIII.药动学分析在施用本文所述的加奈索酮制剂后，可以使用任何标准药动学方案来确定人体血浆浓度曲线，从而确定该制剂是否符合本文所列的药动学标准。例如，可以使用一组健康成人受试者进行随机单剂量交叉研究。受试者的数目应当足够在统计分析中提供充分的变异控制，通常为约10名或更多，尽管出于某些目的，较小的组就足够了。每名受试者在零时接受单剂量(例如300mg)加奈索酮实验制剂，一般为在空腹过夜后早上8点左右。在施用加奈索酮制剂后，受试者继续空腹并保持直立体位约4小时。在施用前(例如15分钟)和施用后以几个间隔从每名受试者体内收集血样。出于本发明的目的，优选在第一小时内采集几份样品，其后采样频率减小。作为例示，可以在施用后15、30、60和120分钟收集血样，然后在施用后2-10小时内每小时收集血样。之后也可以继续采集血样，例如在施用后12和24小时。如果要使用相同的受试者研究第二种实验制剂，则在施用第二种制剂前，应该经过至少7天时间。通过离心从血样中分离血浆，通过经验证的高效液相色谱法/串联重量光谱法(LC/APCI-MS/MS)分析分离血浆中的加奈索酮，例如Ramu等,JournalofChromatographyB,751(2001)49–59)所述。本文提及的加奈索酮血浆浓度将为包括游离和结合加奈索酮的平均总加奈索酮浓度。给出期望药动学曲线的任何制剂都适合根据本发明的方法施用。给出这些曲线的示例制剂类型是本文所述加奈索酮制剂的液体分散体和固体剂型。加奈索酮的水分散体可以在4℃到高至40℃的温度下稳定至少3个月。实施例通过下列实施例进一步例示本发明，这些实施例不应理解为限制。药物制剂领域的技术人员将容易地明白，可能需要对本文所述的实施例进行某些修改，尤其是改变制剂批量。没有特别描述的任何方法、材料或赋形剂对于药物设计、药物测定和药动学分析领域的技术人员而言一般是已知和可用的。使用HoribaLA-910激光散射粒度分析仪(HoribaInstruments,Irvine,California)获得粒度数据，例如其中报告加奈索酮粒度的数据，并将其报告为体积加权的中值(D50)。将适量加奈索酮制剂分散到小瓶内的20mLSGF或SIF中，以获得约0.5mg/mL的加奈索酮测量浓度，从而在SGF和SIF中研究液体、珠子、粉末和速释剂型中的加奈索酮粒子。例如，在一个实施方案中，将包含5wt％加奈索酮和适当水平的HPMC、PVA、SLS和防腐剂的200mg加奈索酮混悬液制剂分散到小瓶内的20mLSGF或SIF中进行测量。将小瓶在保持36-38℃的油浴中浸泡3h。视觉评价样品的絮凝迹象，在HoribaLA-910上测量粒度以获得D50值。简写在下面的实施例中使用下列简写。药剂领域的技术人员将理解实施例中所用的其它简写。GNX：加奈索酮HDPE：高密度聚乙烯HPMC：羟丙基甲基纤维素PVA：聚乙烯醇SLS：十二烷基硫酸钠DOSS：多库酯钠SGF：模拟胃液SIF：模拟肠液WT：重量实施例1本实施例的目的是描述如何制备包括粒子的加奈索酮水分散体，所述粒子的有效粒度小于500nm。将晶体加奈索酮与聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(S-630)和浓度分别为30％、10％、和0.1％(重量/碾磨浆重量)的十二烷基硫酸钠去离子水溶液预混，在具有水套的高能碾磨条件下碾磨((WillyBachofenAG))，研磨介质由尺寸范围为0.4-0.6mm的ZrO2组成。将晶体加奈索酮与研磨介质总共碾磨1小时。碾磨温度不要超过50℃。碾磨浓度为约30wt％加奈索酮对碾磨介质。碾磨介质包含约10％重量/体积的PVP/VA(S-630)和0.1％SLS。通过用5微米过滤器过滤，从研磨介质中分离所得共混加奈索酮分散体，以获得加奈索酮分散体，然后可以在动物药动学实验中评价其表现。如下配制液体水分散体：在添加蔗糖、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及人造草莓调味剂(0.005％体积/体积)后，用去离子水将经碾磨的分散体稀释至50mg/ml的最终浓度。实施例2本实施例的目的是描述如何制备包括粒子的加奈索酮水分散体，所述粒子的有效粒度为约150nm。将浓度分别为30％、2.5％、和0.05％(重量/重量)的晶体加奈索酮与聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(S-630)和二辛基磺基琥珀酸钠在去离子水中预混，在具有水套的高能碾磨条件下碾磨((WillyBachofenAG))，研磨介质由尺寸范围为0.1-0.2mm的氧化锆珠子组成。将晶体加奈索酮与研磨介质总共碾磨1小时。碾磨温度不要超过50℃。碾磨浓度为约30wt％加奈索酮对碾磨介质。碾磨介质包含约10％重量/体积的PVP/VA(S-630)和0.05％DOSS(重量/重量)和去离子水。通过用5微米过滤器过滤，从研磨介质中分离所得共混加奈索酮分散体，以获得加奈索酮分散体，然后可以在动物药动学实验中评价其表现。如下配制液体水分散体：在添加蔗糖、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及人造草莓调味剂(0.01％体积/体积)后，用去离子水将经碾磨的分散体稀释至50mg/ml的最终浓度。实施例3本实施例的目的是描述如何制备包括粒子的加奈索酮水分散体，所述粒子的有效粒度为约150nm。将浓度分别为25％、10％、和0.3％(重量/重量)的晶体加奈索酮与羟丙基甲基纤维素和DOSS在去离子水中预混(在替代方法中，HPMC的范围可以为约0.5％-5％或1.5％-3％)，在具有水套的高能碾磨条件下碾磨((WillyBachofenAG))，研磨介质由尺寸范围为0.1-0.2mm的ZrO2珠子组成。将晶体加奈索酮与研磨介质总共碾磨1小时。碾磨温度不要超过50℃。碾磨浓度为约25wt％加奈索酮对碾磨介质。研磨介质由0.1-0.2mmZrO2珠子组成，填充了研磨容器体积的85％(体积/体积)。通过用5微米过滤器过滤，从研磨介质中分离所得共混加奈索酮分散体，以获得加奈索酮分散体，然后可以在动物药动学实验中评价其表现。用包含2％HPMC和0.1％SLS(重量/重量)的去离子水将经碾磨的分散体稀释至20mg/ml的最终浓度，以配制液体水分散体用于动物实验。供人用的合适分散体将需要添加蔗糖、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及人造草莓调味剂(0.005％体积/体积)。实施例4本实施例的目的是描述如何制备包括粒子的加奈索酮水分散体，所述粒子的有效粒度为约100nm。将浓度分别为25％、2％、和0.1％(重量/重量)的晶体加奈索酮与羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠在去离子水中预混(在替代方法中，HPMC的范围可以为约0.5％-10％或1.5％-3％)，在具有水套的高能碾磨条件下碾磨((WillyBachofenAG))，研磨介质由尺寸范围为0.1-0.2mm的氧化锆珠子组成。在15米/秒喷射速度下，将晶体加奈索酮与研磨介质总共碾磨2小时。碾磨温度不要超过50℃。碾磨浓度为约25wt％加奈索酮对碾磨介质。研磨介质包含约2％重量/重量HPMC和0.1％SLS(w/w)的去离子水溶液。通过用5微米过滤器过滤，从研磨介质中分离所得共混加奈索酮分散体，以获得加奈索酮分散体，然后通过用包含2％HPMC和2.5％蔗糖(w/w)的去离子水稀释至20mg/ml的最终浓度，从而可以在动物药动学实验中评价其表现。实施例5在实施例5中，利用实施例1的参数获得有效粒度低于500nm的加奈索酮粒子，其中使用30％加奈索酮、10％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯、0.3％DOSS、85％容积的0.1-0.2mmZrO2珠子，碾磨停留时间为约30分钟。实施例6在实施例6中，利用实施例1的参数获得有效粒度低于500nm的加奈索酮粒子，其中使用30％加奈索酮、10％HPMC、0.3％DOSS、85％容积的0.1-0.2mmZrO2珠子，碾磨停留时间为约30分钟。实施例7在实施例7中，利用实施例1的参数获得有效粒度低于200nm的加奈索酮粒子，其中使用30％加奈索酮、2％HPMC、0.1％SLS、80％容积的0.1-0.2mmZrO2珠子，碾磨停留时间为约2小时。实施例8在实施例8中，利用实施例1的参数获得有效粒度低于250nm的加奈索酮粒子，其中使用30％加奈索酮、10％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯、0.1％SLS、85％容积的0.4-0.6mm玻璃珠，碾磨停留时间为约1小时。实施例9在添加调味剂/甜味剂/防腐剂前，将来自上述实施例的分散体喷洒到床温保持为80℃的流化床造粒机(例如Wurster塔)内的蔗糖球形珠子上，所述珠子的直径为约50um。加奈索酮组合物以约30-40％(重量对珠子重量)的水平喷洒并干燥。可以将这些加奈索酮微粒珠子填充到明胶胶囊中制备速释制剂，或者可以将一些珠子再引入造粒机中，用喷枪向下应用EudragitL30D55分散体，直到0.5％的包衣水平(重量/重量)。现在可以将这些经过包衣的珠子与未包衣的珠子以40％/60％的比率(未包衣/包衣)一起用于自动胶囊填充机，以在约800mg的总重中提供300mg加奈索酮剂量。实施例10加奈索酮制剂溶出度检测：通常，所有试验均在36℃-38℃进行。溶出介质优选为包含10％十二烷基硫酸钠(SLS)的SGF或SIF。介质体积为900mL。装置1(篮法)的运行速度为75rpm，装置2(桨法)对固体口服剂型的运行速度为50rpm，对混悬液为25rpm。在几乎所有篮中使用40目筛网，但在数据证明需要时可以使用其它目的筛网。装置2通常优选用于片剂。装置1通常优选用于胶囊和可能漂浮或缓慢崩解的剂型。可以使用沉降物如几圈铂线来防止胶囊漂浮。实验时间一般为30-60分钟，根据药典确定单一时间点。为允许典型的崩解时间，小于30分钟的实验时间应基于已经证明的需要。溶出度试验时间和具体规定通常建立在对溶出数据进行评价的基础上。通常将溶解的活性成分量表达为标示含量的百分比(Q)，其范围为溶解的70％-80％Q。超过80％的Q值一般不能使用，因为要求允许测定含量和含量均匀度范围。对于口服分散体，将20ml或相当于1000mg加奈索酮的体积添加到每个II型容器内，桨速为75RPM，容器中包括含有10％SLS的500mLSGF，温度为36-38℃，在45分钟时通过注射器获得5ml样品。通过针筒过滤器(.05微米)从每个容器中过滤3ml，放进eppendorf型离心管，在10000RPM离心30分钟。从试管中小心吸取2ml上清液放进10ml容量瓶中。用甲醇稀释到10ml，加塞并翻转至少5次。用下列经验证的HPLC测定法重复分析来自每个容量瓶的样品：柱：Waters,SunFire,250x4.6mm,5um流动相：ACN/MeOH/水＝65/5/30(v/v)流速：1.0ml/min检测器：RI样品浓度：0.1-0.4mg/ml在MeOH中运行时间：45min注射体积：50ul加奈索酮：RT～20min在甲醇中制备1mg/ml加奈索酮标准溶液，用甲醇稀释到0.5、0.25和0.125mg/ml，在每次重复运行之前和之后将每个浓度注射50μl。将结果对标准曲线作图，以确定溶解的加奈索酮％。对于脉冲或延迟释放固体剂型，总体方法是相似的，除了最初使用包含10％SLS的SGF(第一小时)，然后用包含10％SLS的SIF替换介质，再评价一段溶出时间(3小时)。使用调整到pH6.8的USP肠液，在75RPM的桨速下，约70wt％肠溶包衣加奈索酮粒子将在3小时内释放。对于加奈索酮制剂的释药曲线，参见实施例29。实施例11获得专门饲养的比格狗，按照AAALAC指导原则圈养在USDA批准的机构中。在开始评价时期望狗重为8-12.0kg，在每个研究期前称重。在每次治疗中，将动物随机分成3组。每个研究将检测加奈索酮制剂(如实施例1-3所述)以及参照组，参照组施用常规加奈索酮-β-环糊精制剂(参照制剂)。在每个研究日前，使动物空腹过夜而且不能饮水。在给药前约45分钟，给规定进食的狗喂以Alpo“ChunkywithBeefforDogs”罐头(约400gm)，罐头中来自脂肪的总卡路里占55％。当施用水分散体时，在给药前2小时内用去离子水稀释实验加奈索酮水分散体制剂和加奈索酮参照制剂，以2.0ml/kg的体积递送约10mg/kg加奈索酮。如果要不经稀释施用液体混悬液，则通过口饲给予5-10mg/kg的剂量，然后用7.5-10ml/kg水冲洗。当施用加奈索酮胶囊时，实验胶囊和参照胶囊均以约10mg/kg的剂量给予。通常经口服施用胶囊。在给药4h后原地提供标准实验室食物和水。为消除狗之间的药物吸收的可变性，所有研究均应以随机交叉设计进行。在给药前、给药15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h和48h时，用21G针头通过静脉穿刺抽取约2毫升血样。将血液立即转移到EDTA钾血液收集管(VACUTAINER,BectonDickinson,FranklinLakes,NJ,USA)中，在冰上贮存，直到将样品在2500-4000rpm离心15min为止。将血浆转移到聚丙烯试管中，将样品贮存在-70℃，直到通过液相色谱法/串联重量光谱法(LC/MS/MS)分析为止。使用经验证的液相色谱法/大气压化学解离串联重量光谱法(LC/APCI-MS/MS)分析所有样品，以确定狗血浆中的加奈索酮。根据以前公开的经验证方法运行该方法(Ramu等，JournalofChromatographyB,751(2001)49–59)。实施例12.PK数据处理使用WinNonlinv.3.1(ScientificConsulting,Inc.,Apex,NC)对数据进行非房室分析。观察0-72h的血浆浓度，计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0–72h)。低于定量限的任何血浆浓度均设为等于零。可以使用MicrosoftExcel计算AUC、观测最大血浆浓度(Cmax)、和到达Cmax的时间(Tmax)的几何和算术平均值以及平均值的几何标准偏差(S.E.M.)。使用SAS统计程序(SASInstitute,Inc.,Cary,NC,USA)确定治疗和动物对AUC值和观测Cmax的影响。而且，检查狗、制剂、和进食/空腹状态的相互作用模式以确认食物与制剂的相互作用。将AUC和Cmax值进行对数转换以将分布归一化。使用Wilcoxon配对符号秩检验评价各组之间Tmax值的差异。只有在p≤0.05时才认为差异是显著的。实施例13.加奈索酮亚微米粒子混悬液包括HPMC、SLS和PVA作为稳定剂的加奈索酮亚微米粒子混悬液制剂在贮存条件下显示出有用的稳定性曲线。将基于制剂总重包含5wt％加奈索酮和可变量HPMC、SLS和PVA的亚微米粒子制剂在环境温度下贮存7个月。视觉评价这些制剂的外观。结果示于表2。实施例14.在胃液和肠液内的物理稳定性除非另有说明，在36-38℃下，不加搅拌，检测加奈索酮粒子混悬液制剂在模拟胃液和肠液中的物理稳定性。按照实施例39所述制备包含HPMC和表面活性剂如SLS、多库酯钠或DOSS的加奈索酮混悬液制剂，该制剂在SGF和SIF中发生絮凝。表3显示两种制剂即Ex-39F(15％GNX，7.5％HPMC和0.3％SLS)和Ex-39E(15％GNX，2.5％HPMC和0.1％DOSS)的实验结果。在SGF或SIF处理后，粒度增长主要发生在最初1-1.5h，因为在90min后D50值达到微米水平(编号2和3，表3)。有趣的是注意到这些制剂在去离子水中是极为稳定的(编号1和5)。实施例15.包含聚乙烯醇(PVA)的加奈索酮混悬液制剂通过制剂Ex-40A证明PVA对稳定性的影响。如下制备该制剂：用在去离子水中包含适量HPMC、PVA和SLS的稀释液稀释实施例40(Ex-40)所述的最终碾磨浆(表4，编号1和2)。在3h后，D50值从初始的142nm只上升了约19nm。作为比较，不含PVA的碾磨浆Ex-40在相同条件下发生絮凝，在SIF中，D50值从相同的初始值142nm升至360nm，在SGF中升至699nm(编号4-5)。此外，制剂Ex-49A与制剂Ex-40A的组成基本相同，除了不含PVA，在模拟胃液中放置3h后，其D50值为300nm，即比初始的D50124nm增加了176nm(编号4)。1百分比为基于制剂总重的重量百分比，条件包括在36℃-38℃贮存而不加搅拌实施例16.加奈索酮/HPMC比率对加奈索酮混悬液制剂在SGF和SIF中的稳定性的影响加奈索酮与HPMC的比率对于加奈索酮混悬液制剂在SGF和SIF中的稳定性很重要。在去离子水中包含15wt％加奈索酮、3wt％HPMC、1wt％PVA、0.1wt％尼泊金甲酯、0.02wt％尼泊金丙酯和0.05-0.2wt％SLS的加奈索酮混悬液制剂在SGF中放置2h后，其D50值由155nm升至261nm(编号2-3，表5)。D50的增加与SLS浓度无关。再用额外的HPMC将这些制剂稀释到5wt％加奈索酮和5wt％HPMC，同时保持其它成分不变，结果在70min内粒度只增加<28nm(编号5-11和13，表5)。如表2所示，粒度增长主要发生在处理后最初1-1.5h内。因此在SGF中，这些制剂明显比那些具有较大加奈索酮对HMPC比率的制剂更稳定。将HPMC水平提高到8.5％只略微增加了稳定性益处。数据还显示SLS在这些制剂中的确切水平对于胃肠稳定性的影响不大。表5编号14-16的制剂包含0.2％尼泊金甲酯，在SGF和SIF中具有相似的稳定性表现。1实验温度与实施例14所述相同。实施例17.包含苯甲酸钠作为防腐剂的制剂还评价了包含苯甲酸钠作为防腐剂以及包含柠檬酸/柠檬酸钠(pH4.0)作为缓冲剂的加奈索酮混悬液制剂。添加0.17wt％苯甲酸钠、0.13wt％柠檬酸和0.01wt％柠檬酸钠，两种制剂均在去离子水中包含5wt％加奈索酮、5wt％HPMC、1wt％PVA和0.1wt％SLS，其初始D50值分别为196nm和321nm，在SGF和SIF中均表现出对抗絮凝的良好稳定性(表6)。1实验温度与实施例14所述相同。实施例18.PVA对Cmax的影响向加奈索酮混悬液制剂中添加PVA会降低Cmax水平。对于包含1:1GNX/HPMC(wt％)、SLS(0.2-0.4％SLS/GNX)而且包含和不含PVA(20％PVA/GNX)的加奈索酮混悬液制剂，确定其Cmax水平。在进食和空腹条件下，以5mg/kg的剂量，将110nm、140nm和320nm的粒子口服给予比格狗。药动学结果示于表7。与包含PVA的制剂(Ex-18B和Ex-18C)相比，不含PVA的制剂(Ex-18A)获得了更高的暴露。然而，添加PVA减少了进食和空腹状态之间的可变性，尤其对于AUC值。添加PVA还降低了Cmax对AUC的比率。制剂Ex-18C与Ex-18B相同，除了添加了防腐剂(0.1wt％MP、0.02wt％PP和0.09wt％苯甲酸钠pH4)，由于存在防腐剂，其粒度更大。令人惊讶地发现，Ex-18C制剂比Ex-18B制剂具有更高的暴露，尽管Ex-18C的粒度(D50)超出Ex-18B粒度的两倍(320nmvs.140nm)。与较小粒度的制剂(Ex-18A)相比，Ex-18C制剂显示出甚至更小的可变性以及增强的总暴露。由于较大的粒度延长了药物吸收，在经过优化的混悬液中，食物的影响稍大一些。表8提供的数据还证明，对于包含PVA的加奈索酮制剂，其进食和空腹状态之间的可变性下降了。Ex-18D制剂的粒度为120nm，这与上面的Ex-18A极为相似。该制剂与Ex-18A相同，除了加有PVA。在本研究中，获得了1.6-1.7XAUC0-72(进食):AUC0-72(空腹)的进食/空腹影响。表8提供的数据还证明，对于包含PVA的加奈索酮制剂，其进食和空腹状态下的可变性下降了。Ex-18D制剂的粒度为120nm，这与上面的Ex-18A极为相似。该制剂与Ex-18A相同，除了加有PVA。在本研究中，获得了1.6-1.7XAUC0-72(进食):AUC0-72(空腹)的进食/空腹影响。实施例19.西甲硅油在碾磨工艺中的用途在碾磨工艺中存在西甲硅油(例如0.1wt％水平)会导致更稳定的加奈索酮混悬液(即与在碾磨过程中没有使用西甲硅油而制备的粒子相比，所述粒子经历较少的碾磨后粒度增长)。表9显示除西甲硅油水平以外基本相同的两种碾磨操作的试验结果。实施例20.通过调整碾磨停留时间控制粒度除了HPMC(3-5wt％)和SLS(0.05-0.1wt％)外，用1wt％PVA和适量防腐剂，利用0.1-0.2mm氧化锆珠子在去离子水中进行碾磨操作(编号1-4，表3)。各wt％均基于碾磨混合物的总重(除了氧化锆珠子)。对于编号1、3和4，防腐剂为0.1wt％尼泊金甲酯和0.02wt％尼泊金丙酯，对于编号5，防腐剂为用0.12wt％柠檬酸和0.0093wt％柠檬酸钠缓冲的0.1wt％苯甲酸钠。在有效粒度(D50)降至150-170nm后，停止操作2和3，同时继续运行操作1。数据显示继续碾磨再也没有降低粒度。然而，与使用较短停留时间的操作相比，它的确产生了更稳定的粒子。此外，在两天后，在相同的条件下将操作3(D50：303nm)再重新碾磨69min(编号5)后，粒子变得甚至更稳定了。还只用HPMC和SLS进行了碾磨操作。在碾磨后添加PVA和防腐剂(编号5-9，表10)。像操作1一样，更长的停留时间产生了更稳定的粒子。a.碾磨过程中存在加奈索酮浓度(15％)、PVA(1％)、尼泊金甲酯(0.1％)和尼泊金丙酯(0.02％)；b.碾磨过程中存在加奈索酮浓度(25％)、PVA(1％)、苯甲酸钠(0.1％)、柠檬酸(0.12％)、柠檬酸钠(0.0093％)和西甲硅油(0.025％)；c.碾磨过程中存在加奈索酮浓度(25％)、PVA(1％)、尼泊金甲酯(0.1％)、尼泊金丙酯(0.02％)；d.在2天后重新碾磨编号3的碾磨浆(稀释2x)；e.在HoribaLA-910粒度分析仪上测量粒度；f.碾磨后添加PVA(1％)、尼泊金甲酯(0.1％)、尼泊金丙酯(0.02％)。实施例21.从碾磨浆中制备药物学可接受的加奈索酮混悬液制剂(50mg/mL)方法A(一步稀释)：用适量稀释液稀释如实施例37-52所述制备的具有已知加奈索酮浓度的碾磨浆以获得50mg/mL药物浓度，所述稀释液包括适当水平的赋形剂和其它必需成分，如防腐剂、调味剂、甜味剂和消泡剂。方法B(两步稀释)：首先用适量稀释液将如实施例37-52所述制备的碾磨浆稀释到中间药物浓度(ca.80mg/mL)，所述稀释液包括适当水平的赋形剂和所有必需成分，如防腐剂、调味剂、甜味剂和消泡剂。例如，对于初始加奈索酮浓度为25wt％的碾磨浆，将一份碾磨浆与两份稀释液混合，将得到8wt％的中间浓度，这约等于80mg/mL(假设浆的密度为约1g/mL)。为稀释液选择赋形剂和其它成分的适当浓度，从而在中间稀释后，所有成分的含量均处于期望的水平。然后通过适当的测量法(例如HPLC)确定加奈索酮的确切浓度。用包含正确水平的所有赋形剂和其它成分的适量稀释液进行最后的稀释。实施例22.HPMC、SLS和PVA水平对包含尼泊金酯的加奈索酮混悬液制剂的影响研究了HPMC、SLS和PVA水平对包含尼泊金酯的加奈索酮粒子制剂的影响。基于制剂的总重，各含水混悬液制剂在去离子水中包含5wt％加奈索酮、0.1wt％尼泊金甲酯、0.02wt％尼泊金丙酯和可变量的HPMC、SLS和PVA。在环境温度下贮存7个月后，视觉评价制剂的稳定性。组成和稳定性结果示于表11。表11的数据显示，在包含1wt％-3wt％PVA时，包含5wt％HPMC和0.3wt％SLS的0.3wt％加奈索酮制剂显示出良好的稳定性(编号2-6)。当PVA水平从3.5进一步升至4wt％而其它成分保持恒定时，观察到制剂底部沉降出一些粒子，顶部出现清澈的液体(编号7和8)。编号9-11所列的制剂包含1wt％-2wt％PVA且HPMC(3wt％)与SLS(0.2wt％)的量保持恒定，这些制剂显示出良好稳定性。当PVA水平从2.5升至4wt％而其它成分保持恒定时，观察到制剂(编号12-15)底部沉降出一些粒子，顶部出现清澈的液体。对于获得良好的制剂稳定性，似乎存在最佳的组成范围。在获得包含尼泊金酯的加奈索酮制剂的良好稳定性时，小于或等于3.5wt％PVA(或0.5-2.5wt％)是合意的，尤其是在5wt％(或3wt％)或更低的HPMC浓度下。实施例23.防腐剂对加奈索酮混悬液制剂在SGF和SIF中的稳定性的影响研究了防腐剂对加奈索酮混悬液制剂在SGF和SIF中的稳定性的影响。基于制剂的总重，编号1-6，表12A所列的制剂包含8-9.5wt％GNX、4-4.8wt％HPMC、0.24-0.29wt％SLS、6-7wt％蔗糖。在分散并贮存于36-38℃SGF和SIF中之前，立即添加如表12A所示的各种量的尼泊金酯。从表12A中可以看到，当在分散于SGF和SIF中之前立即添加时，尼泊金酯对这些介质中的奈索酮粒子制剂具有稳定作用。中值粒度(D50)从初始值106nm升至约200-270nm。与基础制剂(不含尼泊金酯)的结果相比，这些结果是相当有益的，如表2所示，基础制剂在SGF或SIF中放置90分钟后D50超过1微米。此外，在贮存1小时后对制剂进行1分钟的超声波处理，可以将粒度降至约141nm-147nm。重要的是，当在碾磨后将尼泊金酯或苯甲酸钠作为络合剂添加并使加奈索酮粒子固化以达到粒子变稳定的终点时，在36-38℃SGF和SIF中分散并贮存3h在视觉上没有引起粒度(D50)上升。结果示于表12B。a试验制剂的组成为：5％加奈索酮、5％HPMC、0.1％SLS(均基于制剂的总重)。实施例24.防腐剂和PVA的组合对加奈索酮混悬液制剂的物理稳定性的协同影响研究了防腐剂和PVA的组合对加奈索酮混悬液制剂的物理稳定性的协同影响。基于制剂的总重，所有制剂均包含4.5-8wt％GNX、2.2-4wt％HPMC、0.09-0.24wt％SLS、4.5-9wt％蔗糖和各种量的尼泊金酯和PVA，如表13所示。1实验温度与实施例14所述相同。表13的结果暗示，包含尼泊金酯和PVA两者的加奈索酮混悬液制剂在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中显示出额外的稳定性。尽管只包含尼泊金酯的制剂在胃液和肠液中1h内，加奈索酮的粒度增加超过80nm(表13，编号1-2)，但是在除尼泊金酯外还包含ca.1％PVA的制剂中，加奈索酮粒度增加得很少(小于30nm)(编号3-4)。这些结果提示，在稳定加奈索酮粒子在胃液和肠液中的稳定性方面，尼泊金酯和PVA之间具有协同作用。此外，在贮存一小时后，对包含尼泊金酯和PVA两者的制剂进行一分钟超声波处理，其粒度降至约138-139nm。实施例25.多种防腐剂对药动学(PK)的影响在下列各实施例中，研究相对于包含苯甲酸钠和/或苯甲酸而不含尼泊金酯的情况，包含尼泊金酯和苯甲酸钠和/或苯甲酸的组合对药动学的影响。两种制剂的粒度是相似的(Ex-18C为320nm，Ex-25A为360nm)。使用空腹和进食的比格狗进行研究，PK结果总结于表14。表14的结果暗示，在5mg/kg的剂量下，与只含苯甲酸钠的制剂(约4倍)相比，用尼泊金酯/苯甲酸钠/苯甲酸的组合防腐的加奈索酮混悬液制剂使得食物的影响下降(约3倍)。而且，与只含苯甲酸钠的制剂相比，用尼泊金酯/苯甲酸钠/苯甲酸的组合防腐的制剂明显改善了暴露可变性。对于液体制剂，除非另有说明，制剂成分的量作为基于制剂总重的重量百分比给出(w％/w)。对于固体剂型，制剂成分以加奈索酮的百分比给出(w％/GNX)。例如，在固体剂型中，100％HPMC指HPMC在制剂中的重量等于加奈索酮在制剂中的重量。使用HoribaLA910粒度分析仪测量液体加奈索酮混悬液的粒度，将液体加奈索酮混悬液通过5ml移液管移到Horiba室(包含已作为空白扣除的约125ml蒸馏水)内，以使钨灯透光率为75-80％。其它设置为再循环设置为4，搅拌设置为1，相对折光系数为115-010。实施例26.喷雾层化的加奈索酮制剂将100g球(20-35目)添加到具有Wurster塔插入物(4英寸)的GlattGPCG-3流化床中，入口温度为50-60℃，空气温度为30-50℃(总空气体积为约150-200cm3/hr)。总固含量为17.6％的浆中包含加奈索酮(197nm，71％固含量)、羟甲基丙基纤维素(Pharmacoat603，14.9％固体)、SLS(0.1％固体)、蔗糖(13.4％固体)和30％西甲硅油乳液(DC7-9245，0.1％固体)，喷雾混悬液总重为697g(574ml水)，以10ml/min的速度和1.5bar的压力，通过1.2mm喷嘴喷洒所述喷雾混悬液(底部喷雾)，直到与初始珠子重量相比获得123％％的层为止。将所述喷雾层化的珠子分散在36-38℃的水中(1g在300ml中)，以75RPM搅拌，证明在10分钟内完全崩解。在36-38℃，用加奈索酮包衣的糖珠以0.5mg/ml在SGF或SIF中溶出1小时，显示出附聚(在容器中沉降)且有效粒度>5um。实施例27.干燥的固体加奈索酮粒子制剂的制备将按照如上实施例37-52所述制备的加奈索酮粒子混悬液(1.0g)置于25ml玻璃闪烁瓶中，安装到Buchi旋转蒸发仪上。小瓶以约150rpm旋转，水浴温度设置为70-90℃。在最初2分钟逐渐应用真空以使爆沸最小化。在不再爆沸后，应用完全真空(约2-4mbar)，直到观察到不含任何水或可见浓缩物的粉末(约10min)。然后将小瓶在蒸发仪上再干燥10-15分钟。在其中需要在干燥前向加奈索酮粒子混悬液中添加其它成分的情况下，先将这些成分称重到小瓶中，添加约0.5g去离子水以获得完全的溶液。然后向该溶液中添加1.0g奈索酮粒子混悬液。手工涡旋小瓶的内容物。在充分混合内容物后，将小瓶安装到Buchi旋转蒸发仪上，如上所述干燥内容物。实施例28.模拟胃液和肠液的制备模拟肠液(SIF)将磷酸二氢钾(6.8gm)和氢氧化钠(0.616gm)添加到1000ml容量瓶内的250ml蒸馏水中，涡旋直到溶解为止。添加700ml蒸馏水，检查pH。通过添加0.2N氢氧化钠或0.2N盐酸调整到pH6.8+/-0.1，使体积到达1000ml。模拟胃液(SGF)将氯化钠(2gm)、750ml蒸馏水和7.0ml浓盐酸添加到1000ml容量瓶中。将容量瓶涡旋混合，用蒸馏水使体积到达1000ml。pH应为约1.2。实施例29.固体加奈索酮粒子制剂在模拟胃液和模拟肠液中的分散实验将固体加奈索酮粒子制剂分散到模拟胃液和模拟肠液中，通过视觉评价絮凝并使用Horiba-LA-910粒度分析仪测量粒度来监测其分散性。下面描述详细的程序。半成品(In-process)速释共混物或液体分散体在具有HDPE帽的25ml半透明HDEP瓶(总填充体积)中放置适量加奈索酮制剂(例如9.8mg干燥的加奈索酮粉末，其中包含76％加奈索酮和适当水平的赋形剂)，在用15ml模拟胃液或模拟肠液稀释后，最终加奈索酮浓度为约0.5mg/ml。在添加分散剂后，手工振摇小瓶，直到制剂完全分散为止。除非另有说明，然后将小瓶置于不加搅拌的37℃加热油浴上，直到期望的实验时间为止。从油浴上取下小瓶，视觉检查絮凝的迹象。然后将其振摇，并使用Horiba-LA-910粒度分析仪测量粒度。通常将材料温育3小时，以接近人胃排空期。粒度测量如果测量其中珠芯包含不溶性材料的包衣珠子，则在SIF或SGF试验中计算珠芯的重量，将相等重量的珠芯分散到相同体积的SIF或SGF中，将全部量倒入HoribaLA-910室内的120gm蒸馏水中。将仪器扣除空白并排空。添加120gm蒸馏水，将所有数量的经温育制剂(在15mlSGF或SIF中)倒入Horiba室中。测量粒度。该过程可以减去珠芯的任何粒度干扰。在不溶性MCC芯的情况下，通过用于液体混悬液的方法测量粒度。除非另有说明，在测量重新分散的加奈索酮制剂的初始粒度后，在HoribaLA-910上以低能量设置经超声波处理1分钟，重新测量粒度。因为对于任何混悬液或分散体研究，D50差异以及将2种轨迹重叠可以定量指示制剂形成了多少松散的附聚物。加奈索酮混悬液、片剂和胶囊的分散(速释和迟释)将加奈索酮固体剂型置于II型溶出仪中，使用篮法，温度为37℃，对于速释成分，SGF中加奈索酮浓度为0.5-1.0mg/ml。搅拌速率设置为75RPM，在1小时取样用于测量粒度。如果所有赋形剂均溶于水，则使用直接测量法如上所述测量粒度(15mL等份)，或通过5微米过滤器过滤，或通过使用相同共混物数量减去在与上述速释加奈索酮包衣珠子相同的条件下分散的加奈索酮来扣除空白。如果是迟释或脉冲释放制剂，则在SGF温育后，用SIF代替SGF，以使加奈索酮在迟释成分中的浓度为0.5-1mg/ml。使用与SGF相同的条件，除了搅拌3小时。采样并如上面SGF研究部分中所述测量粒度。实施例30.加奈索酮分散实验结果表15显示加奈索酮粒子混悬液制剂(12.6％加奈索酮、2.6％HPMC、0.026％SLS、0.018％西甲硅油乳液(30％西甲硅油水乳液)和2.4％蔗糖)和两种其它干燥形式(经旋转蒸发干燥和喷雾层化到蔗糖或微晶纤维素珠子上)的实验结果。这样制备喷雾层化形式：通过流化床包衣工艺，将层化浆蒸发到糖珠(Paulaur30/35目)上，通过HPLC-折光系数测定，获得约35％加奈索酮载量(％wtGNX/％珠子总重)。尽管初始液体制剂的D50值为343nm，在36-38℃胃液和肠液中放置3h后变成361nm，但所述两种干燥形式在同一实验中的D50值为11-25微米。此外，1分钟超声波处理没有使D50返回其原始值。1SGF和SIF试验的温度与实施例14所述相同。实施例31.蔗糖、HPMC、SLS和PVA对不含络合剂的加奈索酮粒子制剂的影响(表16)如表16的数据所示，对于未络合的加奈索酮粒子制剂，在分散于模拟胃液和模拟肠液中时，较高水平的SLS导致较少的粒子生长(编号1-2)。将蔗糖水平从46.6％翻倍至98.3％，同时保持SLS水平恒定，显示出对分散具有正性但较小的影响(编号3)。在相同的SLS水平下，添加ca.10％PVA显示出与将蔗糖水平翻倍相似的作用(编号4)。1条件与实施例14相同实施例32.包含尼泊金酯络合剂的固体加奈索酮粒子制剂的分散实施例32a.用存放6个月的包含络合剂的混悬液制剂制备的固体粒子用如实施例45(Ex-45)所述存放6个月的稳定混悬液制剂制备固体加奈索酮粒子，其中包含52％HPMC、10.4％PVA、1.25％尼泊金酯和1.0％SLS，所述粒子在36-38℃模拟胃液和模拟肠液中充分地重新分散(编号5，表17)。添加54.8％蔗糖进一步改善了重新分散能力，尤其是在模拟胃液中(编号3)。向该制剂中再添加2.3％SLS进一步减少了分散时的粒子生长，尤其是在模拟胃液中(编号4)。将蔗糖水平翻倍也提供了正性稳定效果(编号2)。a1.04％尼泊金甲酯和0.21％尼泊金丙酯；bSGF和SIF实验的温度与实施例14所述相同。实施例32b.用存放1周的包含尼泊金甲酯作为络合剂的加奈索酮混悬液制剂制备的固体粒子用存放1周的尼泊金甲酯混悬液制剂制备固体加奈索酮粒子，其中除24.4％HPMC、0.15％西甲硅油(30％水乳液)、1.46％SLS外还包含0.98％尼泊金甲酯，在36-38℃模拟胃液和模拟肠液中测试所述粒子的分散(表18)。与前面的观察一致，较高的SLS水平导致在胃液和肠液中分散时粒度生长得较少(编号2)。向上述制剂中添加25％蔗糖进一步减少了分散时的粒度生长(编号3)。添加9.76％PVA提供了不太明显的益处。1重新分散条件：A.模拟胃液，36-38℃,3h；B.模拟肠液，36-38℃,3h.SE＝西甲硅油实施例33.在模拟胃液和模拟肠液中平行比较固体加奈索酮粒子的重新分散能力：添加或不添加络合剂(尼泊金甲酯)分别按照实施例51和52所述制备两种液体加奈索酮粒子制剂：一种除24.3％HPMC和1.46％SLS外还包含0.98％尼泊金甲酯(Ex-51)，另一种只包含相当水平的HPMC和SLS(Ex-52)。当在37℃模拟胃液和模拟肠液中平行测试这两种液体制剂时，与不含络合剂的制剂Ex-52(编号2，表19)相比，包含络合剂的制剂Ex-51(编号1，表19)显示出明显更少的粒度生长。添加额外量的HPMC和SLS获得了相似的结果(编号3-4，表19)。这些结果与前面讨论的结果是一致的。将由编号3-4，表19所列的混悬液制备的固体加奈索酮粒子重新分散到模拟胃液和模拟胃液中，包含尼泊金酯的制剂显示出比不含尼泊金酯的对应制剂更少的粒度生长(编号3-4，表20)。1分散条件：A.模拟胃液，36-38℃,3h；B.模拟肠液，36-38℃,3h.在模拟胃液和模拟肠液中进一步比较包含和不含尼泊金酯的固体加奈索酮粒子的分散。在37℃分散时，与不含络合剂的粒子相比，包含0.98％尼泊金甲酯作为络合剂的加奈索酮粒子(允许固化一周)显示出明显更少的粒子生长(编号2-3，表20)。存在9.4-9.8％PVA没有明显改变包含和不含络合剂的固体加奈索酮粒子的分散行为(编号1&4，2&3，表20)。对于编号4，表19所列的制剂，添加ca52％蔗糖明显减少了分散时的粒度生长(编号8，表6.6)。然而，将蔗糖水平翻倍没有显示出任何明显的额外效果(编号9，表20)。从不含络合剂的固体加奈索酮制剂中观察到了相似的趋势(编号6&7，10&11，表20)。与编号8，表20所列的制剂相比，降低蔗糖、HPMC和SLS的水平导致在分散时产生较大的粒度，尤其是在模拟肠液中(编号5，表20)。1SGF和SIF实验温度与实施例14所述相同。实施例34.盐对添加和未添加络合剂的干燥加奈索酮粒子制剂的影响氯化钠对于改善用络合剂固化的干燥加奈索酮粒子制剂(实施例51所述)在模拟胃液和模拟肠液中的分散极为有效。结果示于表21。在1.5w％/GNX水平下，当在室温下分散于模拟胃液中时，氯化钠将D50从13.2μm降至3.17μm(编号1-2)。将氯化钠相对于加奈索酮的水平提高到2.0％，在相同条件下，D50在胃液中降至0.548μm。超过3.0％时，氯化钠会在分散于胃液和肠液中时完全阻止粒度生长(编号6-9、11，表21)。在低氯化钠水平下，通过添加塑性高于盐的水溶性间隔剂可以获得额外的稳定效果。此时所用的水溶性间隔剂为蔗糖。如编号4所示，在1.5％氯化钠水平下，添加2.5％蔗糖(相对于加奈索酮)使D50降至与3.0％氯化钠相同的水平。将蔗糖水平升至5％提供了很少的额外益处(编号3)。对于包含尼泊金甲酯作为络合剂并固化>7天的稳定固体加奈索酮粒子制剂，D50值的上升主要是由分散时的松散聚集引起的。在低能量设置下进行1min超声波处理会将这些松散的聚集物轻易地变回较小的个体粒子，如表21所示。对于没有用络合剂稳定过的普通加奈索酮粒子制剂，添加水平高至23.5％的氯化钠(相对于加奈索酮)导致在室温下分散于模拟胃液中时的D50为22.7μm。在低能量超声波处理1min后，只能部分逆转D50在分散时的这种显著上升(编号12，表21)。图5显示编号9(包含尼泊金甲酯)和12(不含尼泊金甲酯)的真实粒子分布轨迹(在1min低能量超声波处理后)。其它盐也能有效地改善固体加奈索酮粒子在模拟胃液和模拟肠液中的重新分散能力。表22显示了柠檬酸钠的实验结果。实施例35.除碾磨赋形剂外还包含蔗糖、氯化钠的固体加奈索酮粒子的制备将下列成分置于25ml玻璃闪烁瓶中：5.13mg蔗糖晶体和12.5mg25％氯化钠溶液。然后添加去离子水(0.5g)以溶解蔗糖晶体，得到同质溶液。然后向小瓶中添加包含20.5％加奈索酮、5.0％HPMC、0.3％十二烷基硫酸钠、0.2％尼泊金甲酯、0.03％西甲硅油(30％水乳液)(均为％w/w)的含水加奈索酮混悬液(1g)，将混合物涡旋以充分混合。然后在70-85℃减压下蒸发小瓶的内容物(旋转真空蒸发器处于2-4mbar)，直到获得干燥的粉末为止。按照相同的方式，用适量的各种成分制备表23所列的实例。实施例36.沸腾对包含和不含络合剂的加奈索酮制剂的影响将分别按照实施例51和52所述制备的约2g碾磨浆Ex-51和Ex-52置于25ml玻璃瓶中，将小瓶关紧。将小瓶在100℃油浴中加热。在加热后，包含尼泊金甲酯作为络合剂的Ex-51的粒度没有变化。相比之下，不含络合剂的Ex-52的D50上升，而且上升呈时间依赖性。而且，两种制剂都变得更粘稠，其中Ex-51变成半固化(用水稀释它进行粒度测量)。实施例37.包含苯甲酸钠作为固化剂的固体加奈索酮粒子制剂在模拟胃液和模拟肠液中的分散实验结果按照用于包含尼泊金酯作为络合剂的制剂的碾磨方法，制备包含苯甲酸钠/苯甲酸作为络合剂的固体加奈索酮粒子制剂(参见实施例52所述的方法)，除了使用包含21.25％加奈索酮、5％HPMC、0.3％十二烷基硫酸钠、0.03％西甲硅油乳液(30％)的加奈索酮粒子混悬液，在碾磨后添加0.09％苯甲酸钠、0.12％柠檬酸和0.0093％柠檬酸钠(均为％w/w)(Ex-52)，在使用时固化12天。如表25所示，由包含23.5％HPMC、1.41％SLS和0.14％西甲硅油乳液(30％)的碾磨浆Ex-52制备的固体加奈索酮粒子显示出差的重新分散能力。在碾磨后向该混悬液中添加苯甲酸钠(0.42％)、柠檬酸(0.56％)和柠檬酸钠(0.043％)改善了它在胃液和肠液中的重新分散能力(编号3)。在包含尼泊金酯的固体制剂的情况下，添加氯化钠(23.5％)进一步降低了其在分散于模拟胃液和模拟肠液中时的D50(编号4)。实施例38.包含和不含络合剂(尼泊金甲酯)的加奈索酮粒子混悬液的过滤性用去离子水(100ml)稀释包含20.5％加奈索酮、5％HPMC、0.3％十二烷基硫酸钠、0.2％尼泊金甲酯和0.03％西甲硅油乳液(30％)的加奈索酮粒子混悬液(247mg，Ex-51)并充分混合，以获得0.5mg/ml加奈索酮浓度。用去离子水(100ml)稀释包含21.25％加奈索酮、5％HPMC、0.3％十二烷基硫酸钠、0.03％西甲硅油乳液的加奈索酮粒子混悬液(235mg，Ex-52)并充分混合，以获得0.5mg/ml加奈索酮浓度。通过过滤之前和之后的透光性(灯)和粒度变化评价稀释混悬液的过滤性。为在过滤前获得约75％的透光性(灯)，对于Ex-51的稀混悬液，将10g与120mL去离子水在HoribaLA-910样品室内混合并测量粒度。将室排空并用水漂洗。然后在室中，使通过1微米玻璃纤维针筒过滤器过滤的10g稀混悬液与120ml去离子水混合，测量粒度。对于Ex-52的稀混悬液，使用25g混悬液和80ml去离子水。在过滤之前和之后比较透光性(％T灯)和D50，以确定截留在过滤器上的加奈索酮的量。较高的透光率暗示测量室内的粒子浓度较低。此外，过滤后D50降低暗示在过滤过程中除去了物理性质发生变化的粒子(聚集或粘附到膜上)。如表26的数据所示，用尼泊金甲酯络合的大量加奈索酮粒子被过滤器截留，这由灯透光率值的损失指示，该值暗示样品室内存在多少粒子(编号1)。这种结论与在过滤过程中遇到的明显背压也是一致的。相比之下，没有用络合剂缔合的加奈索酮粒子没有被过滤器截留(编号2)。在这种情况下，事实上没有遇到背压。实施例37.在包含HPMC和十二烷基硫酸钠的含水介质中碾磨加奈索酮粒子(间歇模式)在具有300mL玻璃间歇室(batchchamber)的DYNOMillKDL(WillyA.BachofenA.G.,Maschinenfabrik,Basel,Switzerland)内，利用0.1-0.2mm氧化锆珠子(85％室体积)，对包含30wt％加奈索酮(MarinusPharmaceuticalsInc.,Connecticut,USA)、3wt％HPMC和0.1％(w/w)十二烷基硫酸钠的在去离子水(180g)中的加奈索酮粒子进行碾磨。以22.5m/s的端速碾磨120min。碾磨后的粒度(D50)为106nm。实施例38.包含HPMC的含水加奈索酮分散体的碾磨(连续模式)在具有600mLSiC衬底连续室和0.4mm钇稳定的氧化锆珠子(88％体积载量)的DYNOMillKDL中，将包含20wt％加奈索酮和3wt％HPMC的混合物的粉末化加奈索酮水分散体(1200g)进行碾磨。通过蠕动泵(250mL/min)再循环碾磨浆通过冷却在0-12℃的带有夹套的不锈钢容纳罐。端速为10m/s。出口的产物温度保持在低于45℃。在不同的停留时间点，通过粒度测量(D50)追踪碾磨操作工艺。在碾磨2小时后，通过10μm针筒过滤D50为330nm的所述浆并冷冻保存。实施例39.包含HPMC的含水加奈索酮分散体的碾磨(连续模式)如实施例38所述，在DYNOMillKDL中碾磨包含15wt％加奈索酮和2.5wt％HPMC的混合物的粉末化加奈索酮水分散体(1000g)。在70min停留时间后，D50为125nm。将浆分成6份(Ex-39A-F)，向每份中添加不同的赋形剂。表27列出各制剂中赋形剂的最终量。实施例40.在包含HPMC和十二烷基硫酸钠的含水介质中碾磨加奈索酮粒子(连续模式)在具有600mLSiC衬底连续室和0.4mm钇稳定的氧化锆珠子(90％体积载量)的DYNOMillKDL中，将包含15wt％加奈索酮、3wt％HPMC和0.05wt％十二烷基硫酸钠的在去离子水(1200g)中的加奈索酮粒子进行碾磨。通过蠕动泵(250mL/min)再循环碾磨浆，使其通过冷却在0-12℃的带有夹套的不锈钢容纳罐。端速为10m/s。出口的产物温度保持在低于45℃。在碾磨约15min后，再添加作为浓溶液的0.05％SLS。在不同的停留时间点，通过粒度测量(D50)追踪碾磨操作工艺(图4所示的图形)。在碾磨后，通过10μm针筒过滤所述浆并冷冻保存。约30分钟或更长的停留时间产生了D50为100nm至150nm的亚微米加奈索酮粒子。实施例41.在包含HPMC、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯的含水介质中碾磨加奈索酮粒子(连续模式)在具有600mLSiC衬底连续室和0.4mm钇稳定的氧化锆珠子(90％体积载量)的DYNOMillKDL中，碾磨包含15wt％加奈索酮、3wt％HPMC、1wt％聚乙烯醇、0.1wt％尼泊金甲酯和0.02wt％尼泊金丙酯的在去离子水(1000g)中的加奈索酮粒子。根据实施例38所述的方法进行碾磨。在碾磨过程中，添加作为浓溶液的两份0.025％(w/w)十二烷基硫酸钠。在72.9min的停留时间后，D50为153nm。将碾磨浆分到三个容器内，再向其中两个容器中添加十二烷基硫酸钠，从而总SLS水平分别达到0.1和0.2％w/w。将所述浆保存在环境温度下，粒度在6天后变得完全稳定(D50值分别为205、188和193nm)。实施例42.在包含HPMC、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和西甲硅油的含水介质中碾磨加奈索酮粒子(连续模式)在具有600mLSiC衬底连续室和0.4mm钇稳定的氧化锆珠子(90％体积载量)的DYNOMillKDL中，碾磨包含25wt％加奈索酮、5wt％HPMC、1wt％聚乙烯醇、0.1wt％十二烷基硫酸钠、0.1wt％尼泊金甲酯、0.02wt％尼泊金丙酯和0.1wt％在去离子水中的西甲硅油的在去离子水(1200g)中的加奈索酮粒子。根据实施例38所述的方法进行碾磨。在27.5min的停留时间后，D50为180nm。通过10μm针筒过滤所述碾磨浆，用包含5％(w/w)HMPC、1％(w/w)聚乙烯醇、0.1％(w/w)十二烷基硫酸钠、0.1％(w/w)尼泊金甲酯、0.02％(w/w)尼泊金丙酯和0.1％(w/w)西甲硅油的稀释液稀释(2x)并在环境温度下保存以使粒度稳定。在粒子完全固化后，D50变成327nm。实施例43.在包含HPMC、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、苯甲酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠的含水介质中碾磨加奈索酮粒子(连续模式)在具有600mLSiC衬底连续室和0.4mm钇稳定的氧化锆珠子(90％体积载量)的DYNOMillKDL中，碾磨包含25wt％加奈索酮、5wt％HPMC、1wt％聚乙烯醇、0.1wt％苯甲酸钠、0.12wt％柠檬酸、0.1wt％十二烷基硫酸钠、0.0093wt％柠檬酸钠和0.025wt％西甲硅油的在去离子水(1200g)中的加奈索酮粒子。按照与实施例38相同的模式进行碾磨。在25.0min的停留时间后，D50为160nm。通过10μm针筒过滤所述碾磨浆并保存在环境温度下。在4周后其粒度(D50)变为361nm。实施例44.在包含HPMC、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯的含水介质中碾磨加奈索酮粒子(连续模式)在具有600mLSiC衬底连续室和0.4mm钇稳定的氧化锆珠子(90％体积载量)的DYNOMillKDL中，碾磨包含25wt％加奈索酮、3wt％HPMC、1wt％聚乙烯醇、0.1wt％十二烷基硫酸钠、0.1wt％尼泊金甲酯和0.02wt％尼泊金丙酯的在去离子水(1200g)中的加奈索酮粒子。根据实施例43所述的方法进行碾磨。在25.4min的停留时间后，D50为162nm。通过10μm针筒过滤所述碾磨浆，用包含7.5％(w/w)HMPC、1％(w/w)聚乙烯醇、0.1％(w/w)十二烷基硫酸钠、0.1％(w/w)尼泊金甲酯和0.02％(w/w)尼泊金丙酯水溶液的稀释液稀释(2x)以获得液体分散体。将所述分散体保存在环境温度下以使粒度稳定。在2天后，D50为306nm，在4周后为380nm。可以在固化之前或之后向所述液体分散体中添加其它添加剂如调味剂和甜味剂，以获得最终的加奈索酮粒子制剂。实施例45.重新碾磨包含HPMC、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯的含水加奈索酮浆(连续模式)在2天后，根据实施例44所述的方法，将获自实施例44的最终碾磨浆重新碾磨69min的保留时间。D50为164nm。在7-10天内D50变为200nm，在6个月后测试时仍保持不变。实施例46.碾磨包含HPMC的加奈索酮水分散体(连续模式)如实施例38所述，在DYNOMillKDL中碾磨包括15wt％加奈索酮和3wt％HPMC的混合物的粉末化加奈索酮水分散体(1200g)。在碾磨过程中，添加2份0.05％w/w十二烷基硫酸钠以保持碾磨浆流动。在50.8分钟的停留时间后，D50为116nm。实施例47.碾磨包含HPMC、十二烷基硫酸钠和西甲硅油的加奈索酮水分散体(连续模式)如实施例38所述，在DYNOMillKDL中碾磨包括30wt％加奈索酮、5wt％HPMC、0.2wt％十二烷基硫酸钠和100ppm西甲硅油的混合物的粉末化加奈索酮水分散体(1200g)。在24.0分钟的停留时间后，D50为163nm。实施例48.碾磨包含HPMC、十二烷基硫酸钠和西甲硅油的加奈索酮水分散体(连续模式)如实施例38所述，在DYNOMillKDL中碾磨包括25wt％加奈索酮、5wt％HPMC、0.3wt％十二烷基硫酸钠和100ppm西甲硅油的混合物的粉末化加奈索酮水分散体(1200g)。在67.7分钟的停留时间后，D50为145nm。实施例49.碾磨包含HPMC、十二烷基硫酸钠和西甲硅油的加奈索酮水分散体(连续模式)如实施例38所述，在DYNOMillKDL中碾磨包括25wt％加奈索酮、5wt％HPMC、0.1wt％十二烷基硫酸钠和0.028％西甲硅油30％乳液的混合物的粉末化加奈索酮水分散体(1500g)，除了端速为15m/s。在39分钟的停留时间后，D50为113nm。实施例50.碾磨包含HPMC、十二烷基硫酸钠和西甲硅油的加奈索酮水分散体(连续模式)按照与实施例46所述相同的方式进行另外三个碾磨操作，除了批量有所放大。停留时间分别为33、35和34分钟，在碾磨结束时，D50分别为143、139和155nm(在1分钟超声波处理后)。如实施例21所述，将来自这些操作的碾磨浆分两步稀释成50mg/mL加奈索酮制剂，其中包含适当水平的赋形剂如HPMC、PVA和SLS以及其它合意的成分如防腐剂、甜味剂和人造调味剂。所述50mg/mL制剂的D50分别为320、295和315nm。实施例51.碾磨包含用于固体剂型的络合剂的加奈索酮水分散体使用配有四个64mm聚氨酯搅拌盘的DYNO-MillKDL，在600ml室中湿法碾磨加奈索酮。碾磨机以3000RPM或10m/sec的端速运行。碾磨机负载88vol％0.4mm钇稳定的氧化锆珠子。碾磨浆(1200gm)包含25wt％加奈索酮、5wt％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603)、0.0333wt％30％西甲硅油乳液、0.3wt％十二烷基硫酸钠和0.2wt％尼泊金甲酯。通过蠕动泵使该浆循环通过碾磨机并返回冷却的贮库，在冷却贮库中再循环通过碾磨机。碾磨机以这种再循环模式运行，浆温度保持在35-40℃，总共为410分钟。使用262ml的剩余或空余碾磨机体积，计算出停留时间为90分钟。通过20微米聚丙烯针筒过滤器过滤产物浆，得到1185g经碾磨的加奈索酮浆。在HoribaLA910上测量粒度(D50)，无超声波处理时为164nm，在1min低能量超声波处理后为153nm。在7天后，粒度升至320nm/309nm(超声波处理)。在这段固化期后，在使用该制剂进行所有其它研究的时间内，D50再无变化。实施例52.碾磨不含用于固体剂型的络合剂的加奈索酮水分散体使用配有四个64mm聚氨酯搅拌盘的DYNO-MillKDL，在600ml室中湿法碾磨加奈索酮。碾磨机以4000RPM或15m/sec的端速运行。碾磨机负载88vol％0.4mm钇稳定的氧化锆珠子。碾磨浆(1200gm)包含25wt％加奈索酮、5wt％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603)、0.3wt％十二烷基硫酸钠和0.0333wt％30％西甲硅油乳液(30％水乳液，DowCorningQ7-2587)。通过蠕动泵使该浆循环通过碾磨机并返回冷却的贮库，在冷却贮库中再循环通过碾磨机。碾磨机以这种再循环模式运行，浆温度保持在40-50℃，总共为340分钟。使用262ml的剩余或空余碾磨机体积，计算出停留时间为75分钟。通过20微米聚丙烯针筒过滤器过得产物浆，得到1271gm经碾磨的加奈索酮浆。在HoribaLA910上测量的粒度(D50)为103nm/102nm(超声波处理)。在7天后，粒度略微升至136nm/112nm(超声波处理)。实施例53.包含和不含络合剂的速释加奈索酮300mg胶囊制备包含25wt％加奈索酮、5.0％wt％羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat603)、0.0333wt％30％西甲硅油乳液、和0.2wt％十二烷基硫酸钠、包含0.05wt％尼泊金甲酯(胶囊Ex.1)或不含尼泊金甲酯(胶囊Ex.2，5.2wt％HPMC代替5wt％)的水混悬液(1200克)。各wt％均基于混悬液的总重。使用如实施例51所述的条件碾磨加奈索酮粒子。对于包含络合剂的制剂(胶囊形式1)，在刚刚碾磨后，通过HoribaLA910粒度分析仪测量加奈索酮纳米粒子的粒度(D50)为约120nm。在环境温度下固化7天后，该体积加权的中值粒度升至约220nm，暗示形成了加奈索酮络合物。在这段固化期后，在研究过程中，D50不再变化。对于胶囊形式2(不含络合剂)，在刚刚碾磨后，获得了具有相同粒度(D50)(约120nm)的加奈索酮纳米粒子。向胶囊形式1和2的各加奈索酮混悬液中添加蔗糖(48.5g)、NaCl(6.5g)(总共约13wt％固体)和水(800ml)，将所得混合物匀化20分钟用于喷雾干燥。表28给出要喷雾干燥的混合物的组成。对于胶囊形式1和2，分别向GlattGPCG-3流化床中添加100克微晶纤维素(MCC)珠子(例如Celsphere，30/35目)，所述流化床具有Wurster塔插入物(4英寸)，入口温度为约55℃，空气温度为约40℃(空气总体积为约175cm3/hr)。以11mls/min的流速和1.5bar的压力，通过1.2mm喷嘴喷洒约2000克各喷雾混合物(底部喷洒)，直到与初始珠子重量相比获得约400wt％的层为止。表B显示喷雾层化加奈索酮络合物粒子(胶囊形式1)和加奈索酮粒子(胶囊形式2)的理论组成。对于形式1和2，实际喷雾层化收率均大于理论值的90％。然后将喷雾层化的加奈索酮络合物粒子(胶囊形式1)或加奈索酮粒子(胶囊形式2)填充到明胶胶囊中，填充重量为518-520mg包衣珠子，以获得300mg剂量。实施例54.迟释加奈索酮300mg胶囊(包含和不含络合剂)按照实施例53所述和表30所示，制备包含加奈索酮的速释珠子(500g，胶囊形式1)或加奈索酮多颗粒(500g，胶囊形式2)，将其直接装载到旋转式造粒机/包衣机(FreundCF-360造粒机)上进行肠溶包衣。用包含50wt％L30-D55、2.5wt％滑石、1.5wt％癸二酸二丁酯、20wt％乙醇、23.5wt％异丙醇和2.5wt％水的包衣溶液喷洒旋转的粒子床。获得约8wt％的包衣水平。基于包衣珠子的总重，各包衣珠子的加奈索酮含量为约53.4wt％。将约295mg未包衣的胶囊形式1或2和240mg由此获得的胶囊形式1或2的包衣珠子分别手工填充到明胶胶囊壳中，以形成改良释放的加奈索酮络合物300mg胶囊(胶囊形式3)或不含尼泊金甲酯的加奈索酮300mg改良释放胶囊(胶囊形式4)。由于肠溶衣，这些颗粒基本上不溶于胃，但可在肠内充分溶解。胶囊总填充重量为565mg。实施例55.脉冲释放加奈索酮300mg胶囊(包含和不含络合剂)对于胶囊形式5，将获自胶囊形式1和如表29所述的未包衣加奈索酮珠子与获自胶囊形式3(实施例54)的包衣加奈索酮以60wt％至40wt％的比率混合，以获得混合物。将约540mg共混混合物手工填充到硬明胶胶囊中，以获得脉冲加奈索酮络合物300mg胶囊。同样，对于胶囊形式6，将获自胶囊形式2和如表29所述的未包衣加奈索酮多颗粒与获自胶囊形式4的包衣加奈索酮多颗粒以40wt％至60wt％的比率混合，以获得混合物。混合物中的加奈索酮含量为约55.5wt％。将约540mg共混混合物填充到明胶胶囊中，以获得脉冲加奈索酮300mg胶囊(不含络合剂)。实施例56.膨胀塞装置形式的加奈索酮300mg胶囊(包含和不含络合剂)如前所述，将在上面实施例53胶囊形式1和2中获得的约520mg珠子手工填充到膨胀塞装置中。一半胶囊壳由不溶于胃的聚(甲基丙烯酸甲酯)材料制成。用圆柱形塞子堵住胶囊壳的开放端，所述塞子由通过与不饱和环醚基团反应而交联的共聚(环氧烷)制成。最后用水溶性明胶密封塞住的一半胶囊，以获得加奈索酮络合物300mg胶囊(胶囊形式7)和加奈索酮300mg胶囊(不含尼泊金甲酯)(胶囊形式8)。实施例57.膨胀塞装置形式的迟释加奈索酮300mg胶囊(包含和不含络合剂)将在实施例56中获得的包含和不含络合剂的密封装置进一步用肠溶衣料包衣，以获得迟释加奈索酮络合物300mg胶囊(胶囊形式9)和加奈索酮300mg装置(不含尼泊金甲酯)(胶囊形式10)。例如，在Hi-Coater(VectorCorp.,Marion,Iowa,USA)中，用包含50wt％L30-D55、2.5wt％滑石、1.5wt％癸二酸二丁酯、20wt％乙醇、23.5wt％异丙醇和2.5wt％水的衣料溶液将所述密封装置包衣。获得约10wt％的包衣水平。包过衣的装置在胃中基本不溶，但在肠中充分释放了所有的加奈索酮。实施例58.包含改良释放内核和速释包衣的脉冲释放加奈索酮片剂下面描述用于制备本发明的脉冲释放加奈索酮片剂的方法。在该制剂中，水溶性成膜材料(聚乙烯吡咯烷酮)与水不溶性成膜材料(乙基纤维素)在包封小丸的第二层衣料中的相对量为1:20。通过旋转蒸发将加奈索酮粒子混悬液制剂(12.6％加奈索酮、2.6％HPMC、0.026％SLS、0.018％西甲硅油乳液(30％西甲硅油水乳液)、0.3氯化钠和2.4％蔗糖)干燥并喷雾层化到蔗糖珠上。这样制备喷雾层化的形式：通过流化床包衣工艺，将所述层化浆蒸发到糖珠(Paulaur30/35目)上，获得约60％加奈索酮载量(％wtGNX/％珠子总重)。将所得喷雾层化珠子干燥(40℃，5-10hr.)并筛分，先通过12目筛网以除去聚集物，然后通过20目筛网以除去细末。使包含加奈索酮的珠子(25kg)在包衣锅内翻滚，同时播撒包含蓝色染料(FD&CBlueNo.1LakeDye,0.0129kg)的滑石(USP,1.28kg)，并喷洒聚乙烯吡咯烷酮(0.0570kg)和乙基纤维素(50c.p.s.，1.14kg)的乙醇(醇，95％，27.3kg)溶液。由此形成由2％水溶性成膜材料、46％水不溶性成膜材料和52％粉尘组成的第二层包衣。将所得经包封的珠子干燥(40℃)至含湿量为0.6％至1.0％，接着通过12目和20目筛网筛分。这样的包封珠子由糖珠、作为第一层包衣的加奈索酮粒子和作为第二层包衣的PVP和乙基纤维素构成。将无水乳糖(4kg)、微晶纤维素(5.14kg)、乙基纤维素(50c.p.s.，2.8kg)和氢化植物油(1.19kg)的混合物碾磨，并与25kg包封的加奈索酮珠子共混。将所得共混物压制成片剂，每片重700mg，分别包含300mg加奈索酮。由此制备的制片混合物由17.5％稀释剂、22.7％稀释剂-粘合剂、12％粘合剂、5.22％疏水润滑剂和42.5％加奈索酮组成。由此制备的片剂由包封的珠子和制片混合物组成。实施例59.肠溶包衣的加奈索酮片剂在固化7天后，添加0.05％尼泊金甲酯，将加奈索酮粒子混悬液制剂Ex-52制成包含蔗糖(3％)和氯化钠(1.5％)的喷雾颗粒。将所得颗粒干燥(40℃，5-10hr)并筛分，首先通过12目筛网以除去聚集物，然后通过20目筛网以除去细粉。将Prosolv90、加奈索酮喷雾颗粒、和磷酸氢钾粉末依次添加到BohleBinBlender(BL07C,Warminster,Pennsylvania,USA)中，以11±1rpm共混10±0.1分钟。再添加Prosolv90和淀粉羟乙酸钠，以11±1rpm共混10±0.1分钟。然后将所述材料碾磨，然后通过0.5mm筛网(35目)。共混成分重量％w/w硅酸化微晶纤维素，NF(Prosolv90)4.255kg37.0淀粉羟乙酸钠，NF,EP0.230kg2.00氯化钠0.287kg2.5硬脂酸镁0.0575kg0.5磷酸氢钾粉末，USP,PE0.230kg2.00加奈索酮喷雾颗粒6.44kg56.0总计11.5kg100.0将加奈索酮共混物装载到压片机如Fette1200BToolTabletPress(TP06)或其等价物上，使用椭圆的上下冲头形成片剂。所得片剂的平均片芯重量为750.0mg(包含约300mg加奈索酮)，可接受的平均片重上下限度为±5.0％。通过现行USP<1216>，在每次压片操作开始和结束时确定脆碎度为NMT0.5％。使用现行USP<701>，在每批压片开始和结束时确定崩解时间。崩解时间为NMT5分钟。如下向片芯应用肠溶衣：肠溶衣包括来自的Enteric，覆盖层包括clear，依次作为含水包衣混悬液使用包衣锅应用。片芯预热到46℃(排出气温度)。调整锅速以提供足够的片剂流动，在18-30psi的雾化气压下将包衣混悬液喷洒到片剂上；对于覆盖层，入口气温为60-70℃，对于肠溶衣为42-50℃；对于覆盖层，排出气温度为40-50℃，对于肠溶衣为30-35℃；喷雾速率为15-50ml/min；入口空气流速为175-300CFM。本领域技术人员将理解，用于包衣的加工参数部分取决于要包衣的批量大小并可以据此调整。肠溶衣应该应用到使片芯重量增加8-15％w％/片芯重量。可以使用乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、虫胶、乙酸偏苯三酸纤维素、或包括一种或多种上述肠溶聚合物的组合代替Opadry肠溶衣。实施例60.加奈索酮速释片剂按照上面实施例59所述制备加奈索酮片芯。使用包衣锅，将包括的覆盖层作为含水包衣混悬液应用。片芯预热到46℃(排出气温度)。调整锅速以提供足够的片剂流动，在18-30psi的雾化气压下将包衣混悬液喷洒到片剂上；入口气温为60-70℃，排出气温度为40-50℃，喷雾速率为15-50ml/min；入口空气流速为175-300CFM。在最后应用Opadryclear之前，可以应用有色衣料如ColorconOpaspray或Opalux以提供彩色片。实施例62.经肠溶包衣的包含糖珠的加奈索酮片剂按照实施例52(Ex-52A，包含0.05％尼泊金甲酯，固化7天)和52(Ex-52，不含络合剂)所述制备包含或不含络合剂的加奈索酮粒子混悬液制剂。向这些组合物中分别添加蔗糖(3％)和氯化钠(1.5％)。按照实施例53所述添加足够的水，以制备包含约18％固体内容物的分散体。对于每种粒子混悬液，将100克糖珠(例如Paulaur30/35目)添加到具有Wurster塔插入物(4英寸)的GlattGPCG-3流化床中，入口温度为约55℃，空气温度为约40℃(空气总体积为约175cm3/hr)。以10mls/min的流速和1.5bar的压力，通过1.2mm喷嘴喷洒约200克每种喷雾混合物(底部喷雾)，直到与初始糖珠重量相比获得约400wt％的层为止。获得包裹在糖珠上的喷雾层化加奈索酮粒子组合物，其中按珠子总重计包含60％加奈索酮或加奈索酮络合物粒子。将乳糖一水合物、加奈索酮珠子和磷酸氢钾粉末依次添加到BohleBinBlender(BL07C,Warminster,Pennsylvania,USA)中，在11±1rpm共混10±0.1分钟。再添加Prosolv90和淀粉羟乙酸钠，在11±1rpm共混10±0.1分钟。然后将所述材料碾磨并过0.5mm筛网(35目)。共混成分重量％w/w乳糖一水合物3.128kg27.2淀粉羟乙酸钠，NF,EP0.230kg2.00氯化钠0.287kg2.5硬脂酸镁0.0575kg0.5磷酸氢钾粉末，USP,PE0.230kg2.00加奈索酮喷雾层化珠子7.567kg65.8总计11.5kg100.0将加奈索酮共混物装载到压片机如Fette1200BToolTabletPress(TP06)或其等价物上，使用椭圆的上下冲头形成片剂。所得片剂的平均片芯重量为790mg(包含约300mg加奈索酮)，可接受的平均片重上下限度为±5.0％。按照实施例59所述确定脆碎度和崩解时间。如下向片芯应用肠溶衣：肠溶衣包括来自的Enteric，覆盖层包括clear，依次作为含水包衣混悬液使用包衣锅应用。片芯预热到46℃(排出气温度)。调整锅速以提供足够的片剂流动，在18-30psi的雾化气压下将包衣混悬液喷洒到片剂上；对于覆盖层，入口气温为60-70℃，对于肠溶衣为42-50℃；对于覆盖层，排出气温度为40-50℃，对于肠溶衣为30-35℃；喷雾速率为15-50ml/min；入口空气流速为175-300CFM。本领域技术人员将理解，用于包衣的加工参数部分取决于要包衣的批量大小并可以据此调整。肠溶衣应该应用到使片芯重量增加8-15％w％/片芯重量。可以使用乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、虫胶、乙酸偏苯三酸纤维素、或包括一种或多种上述肠溶聚合物的组合代替Opadry肠溶衣。实施例63:包含PVA的200mg加奈索酮络合物混悬液(50mg/ml)施用至6名处于空腹状态下的健康志愿者后的药动学分析在空腹过夜至少10小时后，向6名健康受试者施用加奈索酮(4ml50mg/ml混悬液，按照实施例50制备成加奈索酮络合组合物)和240mL(8液量盎司)水。在给药后至少4小时内不能进食。除了给药之前和之后一小时外，可以按需要饮水。从给药前4小时到给药后4小时，不允许其它口服液体(果汁、咖啡、碳酸饮料等)。在整个研究过程中不允许摄取柚子或柚子汁。在给药后4小时提供标准饮食。在给药0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时时，使用EDTA二钾作为抗凝剂，收集血样(4ml)供PK分析。通过在0℃和约4-8kRPM离心15分钟产生血浆，在-20℃冷冻贮存和运输，使用LOQ为1ng/ml的经验证的HPLC/MS/MS/MS方法分析。测得平均Cmax为37±25ng/ml，AUC(0-24)为184±104ng*h/ml。实施例64:冷冻/解冻周期对于包含和不含络合剂的加奈索酮制剂的影响如下测试加奈索酮制剂Ex-51和Ex-52(包含和不含络合剂，分别如实施例51和52所述)的冷冻/解冻稳定性：将10gm各制剂置于具有HDPE帽的25mlHDPE闪烁瓶中。将它们置于包含约1英寸Styrofoam背衬(以减慢冷冻过程)的500ml玻璃烧杯中并置于包含碎干冰的绝缘硬纸盒内。将小瓶贮存过夜，然后在室温下解冻1小时。对每个小瓶将该过程重复2次，每次包括3个冷冻/解冻周期。通过已经描述过的方法测量各制剂的粒度并与在相同容器闭合系统中处于室温下的对照材料相比。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3