茚并异喹啉酮类似物及其使用方法

文档序号:311242阅读:427来源:国知局
专利名称:茚并异喹啉酮类似物及其使用方法
1.相关申请的交叉引用
本申请对2007年2月28日提交的美国临时申请号60/904,393要求优先权,该申请的披露通过引用全文结合在此。
2.发明领域 本发明涉及茚并异喹啉酮(Indenoisoquinolinone)类似物,包括有效量的一种茚并异喹啉酮类似物的组合物,以及一些方法,该方法是用于治疗或防止炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病并发症、由器官移植产生的再供氧损伤、局部缺血的病症、神经退行性疾病、肾衰竭、脉管疾病、心血管疾病、癌症、早产并发症、心肌病、视网膜病、肾病、神经病变、勃起机能障碍、或尿失禁,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的茚并异喹啉酮类似物。
3.
背景技术
勃起机能障碍(“ED”)是一个重要的男性健康问题。虽然难以评估它的流行率,估计全世界的患者在大约从一千五百万至三千万的范围内。
勃起机能障碍的病原学可以是多样的,并且可以包括对神经的机械性创伤(比如在前列腺切除术期间),或者它可以起因于糖尿病、心血管疾病、通过辐射诱导、某些药物、或者老年。
尿失禁影响所有年龄段的以及不同身体健康水平的人,既有在卫生保健的环境中的也有在整个社会上的。尿失禁患者还易感染尿路感染、褥疮、会阴的皮疹、以及尿脓毒病。从心理社会学来说,尿失禁可以与窘迫、社会名誉不良、抑郁、以及被机构收容的风险相关(Herzoet al.,Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.974(1989))。
一种炎性疾病,比如关节炎、结肠炎、以及自身免疫糖尿病,典型地自身表现为一种紊乱,它不同于那些与再灌注损伤相关的病症,例如,中风与心脏病发作,并且在临床上可以自身表现为一种不同的情况。然而,在这两种类型的紊乱之间可能有共同的潜在机理。确切地说,炎性疾病与再灌注损伤可以诱导促炎症反应细胞因子以及趋化因子的合成,它们进而可以导致细胞毒性自由基的产生,诸如一氧化氮以及超氧化物。NO与超氧化物可以反应形成过氧化亚硝酸盐(ONOO-)(Szabóet al.,Shock 679-88,1996)。
在炎性疾病中以及在再灌注损伤中观察到了ONOO--诱导的细胞坏死,包括多聚核酶(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的激活。.激活的PARP被认为是在炎症以及再灌注损伤中观察到的细胞介导的死亡中的重要步骤(Szabóet al.,Trends Pharmacol.Sci.19287-98,1998)。
在本领域中,已经描述了许多PARP抑制剂,参见,例如Banasiket al.,J.Biol.Chem.,2671569-75,1992,以及Banasik et al.,Mol.Cell.Biochem.,138185-97,1994;WO 00/39104;WO 00/39070;WO99/59975;WO 99/59973;WO 99/11649;WO 99/11645;WO99/11644;WO 99/11628;WO 99/11623;WO 99/11311;WO00/42040;Zhang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,278590-98,2000;White et al.,J.Med.Chem.,434084-4097,2000;Griffin et al.,J.Med.Chem.,415247-5256,1998;Shinkwin et al.,Bioorg.Med.Chem.,7297-308,1999;以及Soriano et at.,NatureMedicine,7108-113,2001。已经在(Milan et al.,Science,223589-591,1984)中论述了与PARP抑制剂的给药相关的副作用。
以前已经在本领域中论述了茚并异喹啉酮化合物。例如,细胞毒性的非-喜树碱拓扑异构酶I抑制剂被报道于Cushman et al.,J.Med.Chem.,433688-3698,2300以及Cushman et al.,J.Med.Chem.42446-57,1999;茚并[1,2-c]异喹啉作为抗肿瘤药被报道于Cushman etal.,WO 00/21537;以及作为肿瘤抑制剂被报道于Hrbata et al.,WO93/05023。
已经报道了茚并异喹啉酮化合物的合成。例如,参见Wawzoneket al.,Org.Prep.Proc.Int.,14163-8,1982;Wawzonek et al.,Can.J.Chem.,592833,1981;Andoi et al.,Bull.Chem.Soc.Japan,471014-17,1974;Dusemund et al.,Arch.Pharm(Weinheim,Ger.),317381-2,1984;以及Lal et al.,Indian J.Chem.,Sect.B,38B33-39,1999。
然而,在本领域中对于一类化合物还有一种需求,这类化合物可用于治疗或者防止炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病的并发症、由器官移植引起的再供氧损伤、局部缺血性病症、神经退行性疾病、肾衰竭、脉管病、心血管疾病、癌症、早产并发症、心肌病、视网膜病、肾病、神经病变、勃起机能障碍、或者尿失禁。
对本申请的第3部分的任一参考文献的引证并不是承认该参考文献是先有技术。
4.

发明内容
在本发明的一个方面,提供了化学式(Ia)的一种化合物
以及其药学上可接受的盐, 其中 X是-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-或-N((CH2)q-Z)-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中Ra每次出现独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中Ra每次出现独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中Ra每次出现独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3; n是从1至10的范围内的一个整数; m是从2至10的范围内的一个整数; p是从1至5的范围内的一个整数;并且 q是从1至5的范围内的一个整数。
在本发明的一个方面,提供了化学式(Ib)的一种化合物
或其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)、或-O-(CH2)m-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中Ra每次出现独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3; n是从1至10的范围内的一个整数; m是从2至10的范围内的一个整数; p是从1至5的范围内的一个整数;并且 q是从1至5的范围内的一个整数。
在本发明的一个方面,提供了化学式(Ic)的一种化合物
或其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)、或-O-(CH2)m-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基,或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3; n是从1至10的范围内的一个整数; m是从2至10的范围内的一个整数; p是从1至5的范围内的一个整数;并且 q是从1至5的范围内的一个整数。
在本发明的另一个方面,提供了化学式(IIa)的一种化合物
或其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-CH2-、-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、或-S-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R3)或
R2是-H、-C1-C6烷基、或-C3-C8单环的环烷基; R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)、由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环、或由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团取代的-C3-C8单环的环烷基; 或者,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一个或多个基团取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)基团;并且 n是从1至10的范围内的一个整数。
在本发明的另一个方面,提供了化学式(IIb)的一种化合物
以及其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-CH2-、-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、或-S- R1是-(CH2)n-N(R2)(R3)或
R2是-H、-C1-C6烷基、或-C3-C8单环的环烷基; R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)、由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环、或由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团取代的-C3-C8单环的环烷基; 或者,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一个或多个基团取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)基团;并且 n是从1至10的范围内的一个整数。
在本发明的另一个方面,提供了化学式(IIc)的一种化合物
或其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-CH2-、-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、或-S-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R3)或
R2是-H、-C1-C6烷基、或-C3-C8单环的环烷基; R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环),由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环、或由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团取代的-C3-C8单环的环烷基; 或者,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一个或多个基团取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)基团;并且 n是从1至10的范围内的一个整数。
在一个方面,本发明提供了根据如下给出的化学式(IIIa)的茚并异喹啉酮类似物



以及其药学上可以接受的盐。
在其他方面,本发明提供了根据如下给出的化学式(IIIb)的茚并异喹啉酮类似物



以及其药学上可以接受的盐。
在本发明的一个方面,提供了化学式(IVa)的化合物
以及其药学上可以接受的盐, 其中 X是-O-、-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-; R1是-O-C(C1-C3烷基)2-(CH2)n-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3; n是从1至10的范围内的一个整数; p是从1至5的范围内的一个整数;并且 q是从1至5的范围内的一个整数。
在本发明的一个方面,提供了化学式(IVb)的化合物
或其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-O-、-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-; R1是-O-C(C1-C3烷基)2-(CH2)n-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3; n是从1至10的范围内的一个整数; p是从1至5的范围内的一个整数;并且 q是从1至5的范围内的一个整数。
在本发明的一个方面,提供了化学式(IVc)的化合物
以及其一种药学上可以接受的盐, 其中 X是-O-、-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-; R1是-O-C(C1-C3烷基)2-(CH2)n-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环; Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3; n是从1至10的范围内的一个整数; p是从1至5的范围内的一个整数;并且 q是从1至5的范围内的一个整数。
在一个方面,本发明提供了化学式(Va)的一种化合物
以及其一种药学上可以接受的盐, 其中 R1是CH2NH-R2; R2是一个-C3-C8单环的环烷基,它是未取代的或由一个或多个-(羟基-取代的)C1-C5烷基取代的;或一个3元至7元的单环杂环; X是卤素或-H;并且 Y’是卤素或-H,其中X与Y’中至少一个是卤素。
本发明提供了组合物,这些组合物包括有效量的一种化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(Va)的化合物或其药学上可以接受的盐、以及生理学上可以接受的载体或运载物。
本发明进一步提供了一些方法,这些方法是用于治疗或防止炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病并发症、由器官移植产生的再供氧损伤、局部缺血的病症、神经退行性疾病、肾衰竭、脉管疾病、心血管疾病、癌症、早产并发症、心肌病、视网膜病、肾病、神经病变、勃起机能障碍、或尿失禁(每一项都是一种“病症”),包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(Va)的茚并异喹啉酮类似物、或其药学上可以接受的盐。
具有化学式(Ia)、化学式(Ib)、化学式(Ic)、化学式(IIa)、化学式(IIb)、化学式(IIc)、化学式(IIIa)、化学式(IIIb)、化学式(IVa)、化学式(IVb)、化学式(IVc)、化学式(Va)的一种化合物或其一种药学上可以接受的盐(一种“茚并异喹啉酮类似物”)对于治疗或防止一种病症是有用的。
包括有效量的一种茚并异喹啉酮类似物的一种组合物以及一种药学上可以接受的载体或运载物对于治疗或防止一种病症是有用的。
本发明的细节在以下附录的说明中给出。
在此引证的所有专利以及公开文件通过引用全文将其结合在此。
5.本发明的详细说明 5.1定义和缩写 以下定义是与茚并异喹啉酮类似物相关联而使用的。
在此使用的术语“-C1-C3烷基”,是指具有从1至3个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C1-C3烷基包括-甲基、-乙基、以及-正丙基。代表性的支链-C1-C3烷基包括-异丙基。
在此使用的术语“-C1-C4烷基”,是指具有从1至4个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C1-C4烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、以及-正丁基。代表性的支链-C1-C4烷基包括-异丙基、-仲-丁基、-异丁基、以及-叔-丁基。在一个实施方案中,该-C1-C4烷基是由一个或多个以下基团取代的-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环。除非另有说明,该-C1-C4烷基是未取代的。
一个“-C1-C4亚烷基”是指一个-C1-C4烷基基团,如以上定义,其中-C1-C4烷基基团的氢原子之一是被一个单键取代的。
一个“-C2-C4亚烷基”是指一个具有2至4个碳原子的直链或支链的饱和烃,其中该烃的氢原子中有两个被单键取代。代表性的C2-C4亚烷基基团包括乙烯、正丙烯、异丙烯、正丁烯、以及异丁烯。
在此使用的术语“-C1-C5烷基”,是指具有从1至5个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C1-C5烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、以及戊基。代表性的支链-C1-C5烷基包括异丙基、-仲-丁基、异丁基、叔-丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、以及1,2-二甲基丙基。在一个实施方案中,该-C1-C5烷基是由一个或多个以下基团取代的-卤素、-OH、-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环。除非另有说明,该-C1-C5烷基是未取代的。
一个“C1-C5亚烷基”是指一个C1-C5烷基基团,如以上定义,其中C1-C5烷基基团的氢原子之一是被一个单键取代的。
在此使用的术语“-苯基取代的C1-C5烷基”,是指一个“-C1-C5烷基”,其中它的氢原子之一被一个苯基基团取代。
在此使用的术语“-C1-C6烷基”,是指具有从1至6个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C1-C6烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、以及-正己基。代表性的支链-C1-C6烷基包括异丙基、-仲-丁基、-异丁基、-叔-丁基、-异戊基、-新戊基、-1-甲基丁基、-异己基、-新己基、-2-甲基丁基、-3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、以及-1,2-二甲基丙基。在一个实施方案中,该-C1-C6烷基是由一个或多个以下基团取代的-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C6烷基)、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4)。除非另有说明,该-C1-C6烷基是未取代的。
一个“-C1-C6亚烷基”是指一个-C1-C6烷基基团,如以上定义,其中-C1-C6烷基基团的氢原子之一是被一个单键取代的。
术语“-C2-C6链烯基”是指含有2至6个碳原子以及至少一个双键的一种直链或支链的烃。代表性的C2-C6链烯基基团包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、以及异己烯。
在此使用的术语“-C1-C9烷基”,是指具有从1至9个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C1-C9烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、异丙基、异丁基、仲-丁基、以及叔-丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、以及异壬基。
在此使用的术语“-C7-C10烷基”,是指具有从7至10个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C7-C10烷基包括但不限于庚基、辛基、壬基、异己基、异庚基、异辛基、以及异壬基、癸基、以及异癸基。
在此使用的术语“-C1-C10烷基”,是指具有从1至10个碳原子的直链或支链的非环状烃,其中该烃的氢原子之一被一个单键取代。代表性的直链-C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-壬基、癸基、异丙基、异丁基、仲-丁基、以及叔-丁基、异戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、以及异癸基。
在此使用的术语“-C3-C8单环的环烷基”是指具有从3至8个碳原子的饱和环烃。代表性的-C3-C8单环的环烷基包括-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、以及-环辛基。在一个实施方案中,该-C3-C8单环的环烷基是由一个或多个以下基团取代的-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C6烷基)、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-C1-C6烷基取代的3元至7元的单环杂环。在另一个实施方案中,该-C3-C8单环的环烷基是由一个或多个以下基团取代的-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基、或-NH2。除非另有说明,该-C3-C8单环的环烷基是未取代的。
一个“含氮的3元至7元的单环杂环”是指一个单环的3元至7元的芳香族的或非芳香族的单环的环烷基基团,其中环烷基基团的环碳原子之一被一个氮原子取代,并且环烷基基团的其余环碳原子的0至4个独立地被N、O、或S原子取代。该含氮的3元至7元的单环杂环可以经一个氮、硫、或碳原子连接。代表性的含氮的3元至7元的单环杂环包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、哌啶酮基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基(diazinyl)、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异噁唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、吗啉基、furuzanyl、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑烷酮、以及硫代吗啉基。
在一个实施方案中,该含氮的3元至7元的单环杂环是完全饱和的或部分饱和的。
在另一个实施方案中,该含氮的3元至7元的单环杂环是由一个或多个以下基团取代的-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C6烷基)、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4)。除非另有说明,该含氮的3元至7元的单环杂环是未取代的。
一个“含氮的7元至10元的双环杂环”是指一个7元至10元的双环体系,该双环体系至少含有一个环氮原子。该含氮的7元至10元的双环杂环可以经一个氮、硫、或碳原子连接。代表性的含氮的7元至10元的双环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基(-isoquinolinyl)、-色酮基(-chromonyl)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、萘啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、噌啉基(cinnolyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹握啉基、以及蝶啶基。
在一个实施方案中,该含氮的7元至10元的双环杂环是饱和的或部分饱和的。
一个“3元至7元的单环杂环”是指一个单环的3元至7元的芳香族的或非芳香族的单环的环烷基,其中该环碳原子的1至4个独立地被一个N、O、或S原子取代。该含氮的3元至7元的单环杂环可以经一个氮、硫、或碳原子连接。代表性的含氮的3元至7元的单环杂环基团实例包括但不限于以上讨论的含氮的3元至7元的单环杂环、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、二氧六环基(dioxanyl)、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、呋喃基(furanyl)、以及苯硫基。在一个实施方案中,该3元至7元的单环杂环是一个含氮的3元至7元的单环杂环。在另一个实施方案中,该3元至7元的单环杂环是饱和的或部分饱和的。
一个“C1-C6烷基取代的3元至7元的单环杂环”是指一个如上所定义的“3元至7元的单环杂环”,其中该杂环的氢原子中的一个或多个已被一个如上所定义的C1-C6烷基取代。
“卤素”是-F、-Cl、-Br、或-I。
“卤素取代的C1-C5烷基”是指一个如上所定义的C1-C5烷基基团,其中该C1-C5烷基基团的氢原子中一个或多个已经被-F、-Cl、-Br、或-I取代。代表性的卤素取代的C1-C5烷基包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3、以及-C(CH3)2(CH2Cl)。
“卤素取代的苯基”是指一个苯基基团,其中苯基基团的氢原子中的一个或多个已经被-F、-Cl、-Br、或-I取代。
“氰基取代的苯基”是指一个苯基基团,其中苯基基团的氢原子中的一个或多个已经被-CN取代。
“氰基取代的C1-C5烷基”是指一个如上所定义的C1-C5烷基基团,其中该C1-C5烷基基团的氢原子中的一个或多个已经被-CN取代。氰基取代的C1-C5烷基的代表性的实例包括但不限于-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH3、-CH2CH(CN)CH2CH3、-CH(CN)CH2CH3、以及-C(CH3)2(CH2CN)。
一个“C1-C6亚烷基苯基”是指一个如上所定义的C1-C6烷基基团,其中该C1-C6烷基基团的氢原子中的一个已经被苯基取代。
“羟基取代的C1-C5烷基”是指一个如上所定义的C1-C5烷基基团,其中一个或多个该C1-C5烷基基团的氢原子已经被-OH取代。羟基取代的C1-C5烷基的代表性的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3、以及-C(CH3)2(CH2OH)。
一个“C末端α氨基酸残基”是指一个左旋、右旋、或消旋的天然的或非天然的α氨基酸,去掉该α氨基酸羧基基团的羟基基团。C末端α氨基酸残基的代表性的实例包括但不限于CH3-CH(NH2)-C(O)-、HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(O)-、H2N-C(O)-CH2-CH(NH2)-C(O)-、HOOC-CH2-CH(NH2)-C(O)-、HS-CH2-CH(NH2)-C(O)-、H2N-C(O)-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-、HOOC-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-、H2N-CH2-C(O)-、CH3-CH2-CH(CH3)-CH(NH2)-C(O)-、(CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)-C(O)-、H2N-(CH2)4-CH(NH2)-C(O)-、CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-、HO-CH2-CH(NH2)-C(O)-、CH3-CH(OH)-CH(NH2)-C(O)-、(CH3)2-CH-CH(NH2)-C(O)-。

在一个实施方案中,该C末端α氨基酸是天然的氨基酸。
在另一个实施方案中,该C末端α氨基酸为非天然的氨基酸。
在一个实施方案中,该C末端α氨基酸是左旋的氨基酸。
一个“N末端α氨基酸残基”是指一个左旋(L-)、右旋(D-)、或消旋的天然的或非天然的α氨基酸,去掉该α氨基酸N末端氨基基团。N末端α氨基酸残基的代表性的实例包括但不限于CH2-COOH、-CH(CH3)COOH、-CH(CH(CH3)2)COOH、-CH(CH2CH(CH3)2)COOH、-CH(CH(CH3)(CH2CH3))COOH、-CH((CH2)4-NH2)COOH、-CH((CH2)3NH(C=NH2)-NH2)COOH、-CH(CH2-OH)COOH、-CH(CH((CH3)(OH)))COOH、-CH(CH2-COOH)COOH、-CH((CH2)2COOH)COOH、-CH((CH2)(CONH2))COOH、-CH((CH2)2(CONH2))COOH、-CH(CH2-SH)COOH、-CH((CH2)2-S-CH3)COOH。

在一个实施方案中,该N末端α氨基酸残基是由以下一个或多个基团取代的-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-C1-C6烷基取代的3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4)。除非另有说明,该N末端α氨基酸残基是未取代的。
一个“N末端α氨基酸羟甲基残基”是指一个“N末端α氨基酸残基”,其中它的C末端的羧基基团、一个侧链羧基基团、或二者均被一个羟甲基基团取代。在一个实施方案中,该N末端α氨基酸羟甲基残基是由以下一个或多个基团取代的-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4)。在另一个实施方案中,该羟甲基残基的羟基基团由以下基团取代的-PO3H2、-P2O6H3、-P3O9H4、-SO3H、-C(O)-C1-C9烷基、β-D-葡萄糖苷酸基、或一个C末端α氨基酸残基。除非另有说明,该N末端α氨基酸羟甲基残基是未取代的。
一个“N末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯”是指一个“N末端α氨基酸残基”,其中该氨基酸的C末端羧基基团的氢原子、一个侧链羧基基团的氢原子、或二者都已经被一个-C1-C6烷基基团取代。在一个实施方案中,一个N末端的α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯是N末端的α氨基酸残基的甲基、乙基、正丙基、或异丙基的酯。在另一个实施方案中,该N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯是由以下一个或多个基团取代的-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-C1-C6烷基取代的3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4)。除非另有说明,该N末端α氨基酸残基的-C1-C6烷基酯是未取代的。
在一个实施方案中,该N末端α氨基酸是天然的氨基酸。
在另一个实施方案中,该N末端α氨基酸为非天然的氨基酸。
在一个实施方案中,该N末端α氨基酸是左旋的氨基酸。
一个“β-D-葡萄糖苷酸基”是指具有以下化学式的一个基团
“受试者”是一种哺乳动物,如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人灵长类,诸如猴子、黑猩猩、狒狒、或恒河猴。在一个实施方案中,受试者是人。
在此使用的短语“一种药学上可以接受的盐”是茚并异喹啉酮类似物的酸性以及碱性氮原子的盐。示例性的盐类包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、维生素C、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、以及扑酸盐(即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可以接受的盐”还指茚并异喹啉酮类似物的盐,它具有一个酸性官能团,诸如一个羧酸官能团,以及一种碱。适宜的碱包括但不限于碱金属(诸如钠、钾以及锂)的氢氧化物;碱土金属(诸如钙、镁)的氢氧化物;其他金属(诸如铝与锌)的氢氧化物;铵,以及有机胺类,诸如未取代的或羟基取代的单-、二-、或三-烷基胺,二环己胺;三丁基胺;吡啶;N-甲基、N-乙胺;二乙胺;三乙胺;单、双、或三-(2-OH-低级烷基胺),诸如单-、二-、或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺、或三-(羟甲基)甲胺,N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺类,诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺;N-甲基-D-葡萄糖胺;以及氨基酸,诸如精氨酸、赖氨酸、以及类似物。术语“药学上可以接受的盐”还包括本发明的化合物的水合物。
在一个实施方案中,该药学上可以接受的盐是甲磺酸盐。
在另一个实施方案中,该药学上可以接受的盐是樟脑磺酸盐。
当“有效量”与茚并异喹啉酮类似物相关联而使用时,是对于治疗或防止病症有效的量。
当“有效量”与其他的抗癌剂相关联而使用时,是单独使用或与茚并异喹啉酮类似物结合使用时对治疗或防止癌症有效的量。“与...结合”包括在同一组合物内以及经由单独的组合物给药。在后一种情况下,该其他的抗癌剂是在当该茚并异喹啉酮类似物发挥其预防效果或治疗效果时给药的。
在此使用了以下简写,并且它们具有指定的定义DMF是N,N-二甲基甲酰胺,THF是四氢呋喃,DMAC是二甲基乙酰胺。DMSO是二甲基亚砜,Et是乙基,Pr是正丙基,i-Pr是异丙基,EtOAc是乙酸乙酯,EtOH是乙醇,Me是甲基,MS是质谱分析法,Ts是甲苯磺酸盐,Tf是三氟甲磺酸盐,Ph是苯基,NMR是NMR,Ms是甲磺酸酯,LAH是氢化铝锂,以及tBoc是叔丁氧羟基。
5.2化学式(Ia)的茚并异喹啉酮类似物 本发明根据以下化学式(Ia)提供了茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中X与R1如以上对于化学式(Ia)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,一个R2是-H,并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-甲基。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,Z是-CF3。
在另一个实施方案中,Z是-F。
在还有另一个实施方案中,Z是-OH。
在还有另一个实施方案中,Z是-O-CH3。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是N((CH2)2-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且

-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,n是1。
在另一个实施方案中,n是2。
在还有另一个实施方案中,n是3。
在一个进一步的实施方案中,n是4、5、或6。
在还有一个进一步的实施方案中,n是7、8、或9。
在仍有一个进一步的实施方案中,n是10。
在一个实施方案中,m是2。
在另一个实施方案中,m是3。
在还有另一个实施方案中,m是4、5、或6。
在还有另一个实施方案中,m是7、8、或9。
在还有另一个实施方案中,m是10。
在一个实施方案中,p是1。
在另一个实施方案中,p是2。
在还有另一个实施方案中,p是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,q是1。
在另一个实施方案中,q是2。
在还有另一个实施方案中,q是从2至5的范围内的一个整数。
在不同实施方案中,-N(R2)(R2)是


在其他一些实施方案中,-N(R2)(R2)是

在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在还有其他一些实施方案中,-N(R2)(R2)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在不同实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在其他一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在还有其他一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中,X 是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、或-NH2; 或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种至三种取代的-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由下述一个至三个取代-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; n是从1至10的范围内的一个整数;并且 m是从2至10的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是甲基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是乙基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是环己基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在一个实施方案中,X 是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个羟基取代的。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个含氮的3元至7元的单环杂环所取代的。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(Ia)的化合物















































































































以及其药学上可以接受的盐。
5.3化学式(Ib)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(Ib)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中X与R1如以上对于化学式(Ib)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,一个R2是-H,并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是甲基。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,Z是-CF3。
在另一个实施方案中,Z是-F。
在还有另一个实施方案中,Z是-OH。
在还有另一个实施方案中,Z是-O-CH3。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是N((CH2)2-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,n是1。
在另一个实施方案中,n是2。
在还有另一个实施方案中,n是3。
在一个进一步的实施方案中,n是4、5、或6。
在还有一个进一步的实施方案中,n是7、8、或9。
在还有一个进一步的实施方案中,n是10。
在一个实施方案中,m是2。
在一个实施方案中,m是3。
在还有另一个实施方案中,m是4、5、或6。
在一个进一步的实施方案中,m是7、8、或9。
在还有一个进一步的实施方案中,m是10。
在一个实施方案中,p是1。
在另一个实施方案中,p是2。
在还有另一个实施方案中,p是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,q是1。
在另一个实施方案中,q是2。
在还有另一个实施方案中,q是从2至5的范围内的一个整数。
在不同实施方案中,-N(R2)(R2)是

在其他一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在仍有一些其他实施方案中,-N(R2)(R2)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在一些不同实施方案中,--N(Z3)(Z4)是

在其他一些实施方案中,--N(Z3)(Z4)是
在一些实施方案中,--N(Z3)(Z4)是
在还有其他一些实施方案中,--N(Z3)(Z4)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,--N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)苯基、或苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,上述这些各自是未取代的或被一个或多个-卤素、-OH、或-NH2取代; 或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一种至三种未取代或取代的-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代的或由下述一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; n是从1至10的范围内的一个整数;并且 m是从2至10的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是甲基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是乙基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中,X 是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是环己基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个羟基取代的。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个含氮的3元至7元的单环杂环所取代。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(Ib)的化合物














































































































以及其药学上可以接受的盐。
5.4化学式(Ic)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据化学式(Ic)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中X与R1如以上对于化学式(Ic)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2 CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH3)n。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,一个R2是-H,并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是甲基。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,Z是-CF3。
在另一个实施方案中,Z是-F。
在还有另一个实施方案中,Z是-OH。
在还有另一个实施方案中,Z是-O-CH3。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是N((CH2)q-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是N((CH2)2-OMe)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且R1是-(CH2)-N(R2)(R2)。
在一个实施方案中,n是1。
在另一个实施方案中,n是2。
在还有另一个实施方案中,n是3。
在一个进一步的实施方案中,n是4、5、或6。
在还有一个进一步的实施方案中,n是7、8、或9。
在还有一个进一步的实施方案中,n是10。
在一个实施方案中,m是2。
在一个实施方案中,m是3。
在还有另一个实施方案中,m是4、5、或6。
在还有另一个实施方案中,m是7、8、或9。
在还有一个进一步的实施方案中,m是10。
在一个实施方案中,p是1。
在另一个实施方案中,p是2。
在还有另一个实施方案中,p是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,q是1。
在另一个实施方案中,q是2。
在还有另一个实施方案中,q是从2至5的范围内的一个整数。
在不同实施方案中,-N(R2)(R2)是

在一些其他实施方案中,-N(R2)(R2)是

在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在还有其他一些实施方案中,-N(R2)(R2)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在一些不同的实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在其他一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在还有其他一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-N(R2)(R2); 每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,上述这些各自是未取代的或被一个或多个-卤素、-OH、或-NH2取代; 或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种至三种或取代的-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由下述一个至三个取代-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; n是从1至10的范围内的一个整数;并且 m是从2至10的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是甲基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是乙基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;R1是-CH2-N(R2)(R2);并且至少一个R2是环己基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个羟基取代的。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且R1是-CH2-N(R2)(R2),其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个含氮的3元至7元的单环杂环所取代。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(Ic)的化合物














































































































以及其药学上可以接受的盐。
5.5化学式(IIa)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IIa)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中 X与R1如以上对于化学式(IIa)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-CH2-。在另一个实施方案中,X是-O-。在另一个实施方案中,X是-C(O)-。在另一个实施方案中,X是-NH-。在另一个实施方案中,X是-N(C1-C4烷基)-。在另一个实施方案中,X是-S-。在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,n是1。在另一个实施方案中,n是2。
在一个实施方案中,X是-CH2-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-CH2-并且n是2。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且n是2。
在一个实施方案中,R2是-C1-C6烷基并且R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,R2是-H并且R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,n是1并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是以一个-C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在另一个实施方案中,n是1并且R3是由一个羟基取代了的C1-C5烷基所取代的-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,n是2并且R3是由一个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在另一个实施方案中,n是2并且R3是由一个羟基取代了的C1-C5烷基所取代的-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R2是-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,R2是-H,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,R2是-H,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在另一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是-C(O)O-C1-C6亚烷基-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R2是-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R3是C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,R2是-H,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,R2是-H,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1并且R3是-C(O)-C1-C6亚烷基-(3元至7元的单环杂环)。
在不同实施方案中,-R1是
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(IIa)的化合物



















以及其药学上可接受的盐。
5.6化学式(IIb)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IIb)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中 X与R1如以上对于化学式(IIb)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-CH2-。在另一个实施方案中,X是-O-。在另一个实施方案中,X是-C(O)-。在另一个实施方案中,X是-NH-。在另一个实施方案中,X是-N(C1-C4烷基)-。在另一个实施方案中,X是-S-。在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,n是1。在另一个实施方案中,n是2。
在一个实施方案中,X是-CH2-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-CH2-并且n是2。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是--CH(OH)-并且n是2。
在一个实施方案中,R2是-C1-C6烷基并且R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,R2是-H,并且R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,n是1,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在另一个实施方案中,n是1,并且R3是由一个羟基取代了的C1-C5烷基所取代的-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,n是2,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在另一个实施方案中,n是2,并且R3是由一个羟基取代了的C1-C5烷基所取代的C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R2是-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,R2是-H,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,R2是-H,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在另一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是-C(O)O-C1-C6亚烷基-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R2是-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,R2是-H,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,R2是-H,并且R3是C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1并且R3是-C(O)-C1-C6亚烷基-(3元至7元的单环杂环)。
在不同实施方案中,-R1是
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(IIb)的化合物



















以及其药学上可接受的盐。
5.7化学式(IIc)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IIc)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中 X与R1如以上对于化学式(IIc)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-CH2-。在另一个实施方案中,X是-O-。在另一个实施方案中,X是-C(O)-。在另一个实施方案中,X是-NH-。在另一个实施方案中,X是-N(C1-C4烷基)-。在另一个实施方案中,X是-S-。在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,n是1。在另一个实施方案中,n是2。
在一个实施方案中,X是-CH2-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-CH2-并且n是2。
在一个实施方案中,X是--CH(OH)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是--CH(OH)-并且n是2。
在一个实施方案中,R2是-C1-C6烷基,并且R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,R2是-H,并且R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,n是1,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在另一个实施方案中,n是1,并且R3是由一个羟基取代了的C1-C5烷基所取代的C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,n是2,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在另一个实施方案中,n是2,并且R3是由一个羟基取代了的C1-C5烷基所取代的-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R2是-C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,R2是-H,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个-C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,R2是-H,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在另一个实施方案中,X是-CH2-,n是1,并且R3是-C(O)O-C1-C6亚烷基-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下基团之一取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R2是C3-C8单环的环烷基。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R3是含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,并且R3是C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,R2是-H,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个C(O)O-C1-C6烷基取代的。
在一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1,R2是-H,并且R3是C3-C8单环的环烷基,它是由一个羟基取代的C1-C5烷基所取代的。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-,n是1并且R3是-C(O)-C1-C6亚烷基-(3元至7元的单环杂环)。
在不同实施方案中,-R1是
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的、其中n为1的具有化学式(IIc)的化合物

















以及其药学上可接受的盐。
5.8化学式(IIIa)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IIIa)的茚并异喹啉酮类似物



以及其药学上可接受的盐。
5.9化学式(IIIb)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IIIb)的茚并异喹啉酮类似物



以及其药学上可接受的盐。
5.10化学式(IVa)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IVa)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中X与R1如以上对于化学式(IVa)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,X是-O-。在一个实施方案中,X是-CH2-。在一个实施方案中,X是-C(O)-。在一个实施方案中,X是-NH-。在一个实施方案中,X是-S-。在一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是独立于其他C1-C3烷基的。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基并且X是-CH2-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基并且X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基,X是-CH2-并且n是1。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基,X是-CH(OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且n是2。
在一个实施方案中,Z是-CF3。
在另一个实施方案中,Z是-F。
在还有另一个实施方案中,Z是-OH。
在还有另一个实施方案中,Z是-O-CH3。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且n是2。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-并且n是2。
在仍另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OMe)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,n是1。
在另一个实施方案中,n是2。
在还有另一个实施方案中,n是3。
在还有另一个实施方案中,n是4、5、或6。
在还有另一个实施方案中,n是7、8、或9。
在还有另一个实施方案中,n是10。
在一个实施方案中,p是1。
在另一个实施方案中,p是2。
在还有另一个实施方案中,p是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,q是1。
在另一个实施方案中,q是2。
在还有另一个实施方案中,q是从2至5的范围内的一个整数。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH3)。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,一个R2是-H,并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-C1-C6烷基。
在其他实施方案中,每个R2是甲基。
在不同实施方案中,-N(R2)(R2)是


在一些其他实施方案中,-N(R2)(R2)是

在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在还有一些其他实施方案中,-N(R2)(R2)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在一些不同实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些其他实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些其他实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在还有一些其他实施方案中,-N(Z3)(Z4)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; n是从1至3的范围内的一个整数。
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,上述这些是未取代的或各自被一个或多个-卤素、-OH、或-NH2取代; 或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代的或由以下一种至三种所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH 、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代或由下述一个至三个取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; n是从1至3的范围内的一个整数;并且 至少一个C1-C3烷基是甲基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是乙基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是环己基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个羟基取代的。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个含氮的3元至7元的单环杂环所取代的。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(IVa)的化合物
以及其药学上可接受的盐。
5.11化学式(IVb)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IVb)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中X与R1如以上对于化学式(IVb)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,X是-O-。在一个实施方案中,X是-CH2-。在一个实施方案中,X是-C(O)-。在一个实施方案中,X是-NH-。在一个实施方案中,X是-S-。在一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是独立于其他的C1-C3烷基。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基并且X是-CH2-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基并且X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基,X是-CH2-并且n是1。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基,X是-CH(OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且n是2。
在一个实施方案中,Z是-CF3。
在另一个实施方案中,Z是-F。
在还有另一个实施方案中,Z是-OH。
在还有另一个实施方案中,Z是-O-CH3。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且n是2。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且n是2。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且n是2。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OMe)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是2。
在仍另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是2。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,n是1。
在另一个实施方案中,n是2。
在还有另一个实施方案中,n是3。
在还有另一个实施方案中,n是4、5、或6。
在还有另一个实施方案中,n是7、8、或9。
在还有另一个实施方案中,n是10。
在一个实施方案中,p是1。
在另一个实施方案中,p是2。
在还有另一个实施方案中,p是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,q是1。
在另一个实施方案中,q是2。
在还有另一个实施方案中,q是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(CH3)3)-。
在另一个实施方案中,R2是-H并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是甲基。
在不同实施方案中,-N(R2)(R2)是

在其他一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在还有其他一些实施方案中,-N(R2)(R2)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在不同实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在其他一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在还有其他一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; n是从1至3的范围内的一个整数。
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,上述这些各自是未取代的或被一个或多个、-OH-卤素、或-NH2取代; 或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代或由以下一种至三种取代的-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH 、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH 、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代的或由下述一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; n是从1至3的范围内的一个整数;并且 至少一个C1-C3烷基是甲基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基,并且至少一个R2是乙基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是环己基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个羟基取代的。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个含氮的3元至7元的单环杂环所取代。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(IVb)的化合物
以及其药学上可接受的盐。
5.12化学式(IVc)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(IVc)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中X与R1如以上对于化学式(IVc)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。在另一个实施方案中,X是-N(C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。在另一个实施方案中,X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,X是-O-。在一个实施方案中,X是-CH2-。在一个实施方案中,X是-C(O)-。在一个实施方案中,X是-NH-。在一个实施方案中,X是-S-。在一个实施方案中,X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是独立于其他的C1-C3烷基。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基并且X是-CH2-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基并且X是-CH(OH)-。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基,X是-CH2-并且n是1。
在一个实施方案中,每个C1-C3烷基是甲基,X是-CH(OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-CH(OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-Z)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-Z)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-Z)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-Z)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-Z)-并且n是2。
在一个实施方案中,Z是-CF3。
在另一个实施方案中,Z是-F。
在还有另一个实施方案中,Z是-OH。
在还有另一个实施方案中,Z是-O-CH3。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OH)-并且n是2。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OH)-并且n是2。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OH)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OH)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-F)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-F)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-F)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-F)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-OMe)-并且n是2。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)2-OMe)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OMe)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-OMe)-并且n是2。
在仍另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-OMe)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是1。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)p-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N(C(O)N(H)-(CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-。
在另一个实施方案中,X是-N((CH2)q-CF3)-并且n是1。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)2-CF3)-并且n是2。
在还有另一个实施方案中,X是-N((CH2)-CF3)-并且n是1。
在一个实施方案中,n是1。
在另一个实施方案中,n是2。
在还有另一个实施方案中,n是3。
在还有另一个实施方案中,n是4、5、或6。
在还有另一个实施方案中,n是7、8、或9。
在还有另一个实施方案中,n是10。
在一个实施方案中,p是1。
在另一个实施方案中,p是2。
在还有另一个实施方案中,p是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,q是1。
在另一个实施方案中,q是2。
在还有另一个实施方案中,q是从2至5的范围内的一个整数。
在一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH3)。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2CH2CH2CH3)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(CH2C(H)(CH3)2)-。
在另一个实施方案中,n是1并且X是-N(C(CH3)3)-。
在一个实施方案中,一个R2是-H,并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中,每个R2是-C1-C6烷基。
在其他实施方案中,每个R2是甲基。
在一些不同实施方案中,-N(R2)(R2)是

在一些其他实施方案中,-N(R2)(R2)是

在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在还有一些其他实施方案中,-N(R2)(R2)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(R2)(R2)是
在一些不同实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些其他实施方案中,-N(Z3)(Z4)是

在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在还有一些其他实施方案中,-N(Z3)(Z4)是 -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH2CH2CH3)(CH3), -NH-CH2CH2CH2CH3,或 -NH-CH2CH2-O-CH3。
在一些实施方案中,-N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; n是从1至3的范围内的一个整数。
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,上述这些是未取代的或各自被一个或多个-卤素、-OH、或-NH2取代; 或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种至三种取代的-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH 、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH 、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基; 或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由下述一个至三个取代-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-; n是从1至3的范围内的一个整数;并且 至少一个C1-C3烷基是甲基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是乙基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;至少一个C1-C3烷基是甲基;并且至少一个R2是环己基。
在还有另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环。
在一个实施方案中,X 是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个羟基取代的。
在另一个实施方案中,X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;并且至少一个C1-C3烷基是甲基,其中N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个含氮的3元至7元的单环杂环所取代。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(IVc)的化合物
以及其药学上可接受的盐。
5.13化学式(Va)的茚并异喹啉酮类似物 本发明提供了根据以下化学式(Va)的茚并异喹啉酮类似物
以及其药学上可接受的盐, 其中R1、X、以及Z如以上对于化学式(Va)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是-C3-C8单环的环烷基。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团所取代的。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-C8单环的环烷基并且X是氟。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-

环的环烷基并且X是氯。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是环戊基。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团所取代的,并且X是氟。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个环戊基,它是由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团所取代的并且X是氟。
在一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-C8单环的环烷基,并且Y’是氟。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团所取代的并且Y’是氰。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团所取代的并且X以及Y’是氟。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个3元至7元的单环杂环并且X是氟。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是一个3元至7元的单环杂环并且Y’是氟。
在另一个实施方案中,R1是-(CH2)n-NHR2并且R2是四氢吡喃基。
在一个实施方案中,R2是四氢吡喃基、或由一个或多个-(羟基取代的C1-C5烷基)所取代的环戊基。
在另一个实施方案中,X与Y’之一是氟。
茚并异喹啉酮类似物的说明性实例包括以下给出的化学式(Va)的化合物


5.14生产茚并异喹啉酮类似物的方法 对生产茚并异喹啉酮类似物的有用方法在以下实例中给出并且概括为方案1至7。
方案1
其中n以及每个R2如以上对于茚并异

啉酮类似物(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、或(IVc)所定义,并且X是-Br、-I、-Cl、-O-Ts、-O-Ms、-O-三氟甲磺酸盐、或-O-乙酸盐。
如方案1所示,化学式1的化合物在酸存在时(例如硫酸)可以与甲醇反应以提供化学式2的化合物。然后可以使化学式2的化合物与氰化物反应以提供化学式3的化合物。可以使用例如N-溴代琥珀酰亚胺将化学式3的化合物溴化以提供化学式4的化合物。然后可以使化学式4的化合物与高酞酸酸酐反应以提供化学式5的化合物。然后可以用例如锂铝氢化物(LAH)将化学式5的化合物还原以提供化学式6的化合物。
方案2
如方案2所示,化学式8的化合物在甲醛存在时可以与盐酸或氢溴酸反应以提供化学式9的卤甲基化合物。可以可以使化学式9的化合物与化学式NH(R2)(R3)的胺反应以提供化学式(IIb)的茚并异喹啉酮类似物,其中R1=-(CH2)-N(R2)(R3),该化学式中R2与R3如以上所定义。可替代地,可以使化学式9的化合物与适当的胺反应以提供化学式(IIIb)或(IVb)的茚并异喹啉酮类似物。
化学式6的化合物可以与试剂6a反应以提供化学式7的化合物(参见,例如方案1)。合适的试剂6a包括但不限于PBr3、HBr、HI、SOCl2、Ts-Cl、芘、MsCl、CF3SO2Cl、乙酸酐、乙酰氯、或NEt3。然后化学式7的化合物可以与与化学式NH(R2)(R3)的胺反应以提供化学式(IIa)、(IIb)、或(IIc)的茚并异喹啉酮类似物,其中R1=-(CH2)n-N(R2)(R3),其中n、R2、以及R3如以上限定。可替代地,可以使化学式7的化合物与适当的胺反应以提供化学式(IIIa)或(IIIb)的茚并异喹啉酮类似物。使用类似的方法,使用化学式1的化合物的适当的类似物还可以获得化学式(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物,这对于本领域中的普通技术人员而言将是明显的。
方案3
其中n如以上对于化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IIa)、(IIb)、或(IIc)的茚并异喹啉酮类似物所定义,并且X’是-OH、-SH、-NHC(O)OMe、或-N(C1-C4烷基)。如方案3所给出,在三乙胺存在的条件下使化学式10的化合物与化学式11的化合物反应以提供化学式12的化合物,其中X是-O-、-S-、-N(C(O)OMe)-、或-N(C1-C4烷基)-。然后,例如使用方案1和/或2列出的程序可以将化学式12的化合物转化以提供化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IIa)、(IIb)、或(IIc)的茚并异喹啉酮类似物。例如,使用肼可以将化学式12的化合物(其中X是-N(C(O)OMe)-)脱保护以提供一种化合物,其中X是N(H)-。使用类似的方法,使用化学式1的化合物的适当的类似物还可以获得化学式(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物,这对于本领域中的普通技术人员而言将是清楚的。
方案4
其中X’是-OH、-SH、或NHC(O)OMe、或-N(C1-C4烷基)。
如方案4所给出,使化学式13的化合物与化学式11的化合物反应以提供化学式14的化合物,其中X是-O-、-S-、-N(C(O)OMe)-、或-N(C1-C4 alkyl)-。然后,例如使用方案1和/或5描述的方法,可以将化学式14的化合物转化以提供化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)的茚并异喹啉酮类似物(其中R1=-O-(CH2)m-N(R2)(R2)),或(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物。
方案5
其中X、m、n、每个R2、以及每个C1-C3烷基是如以上用于化学式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物所定义,并且A是一个卤素。如方案5所给出,例如使用三溴化硼将化学式14的化合物脱甲基以提供化学式15的化合物。然后在碱存在的条件下将化学式15的化合物与A(CH2)mNR2R2反应以提供通式15a的化合物,化学式(Ia)、(Ib)、或(Ic)的茚并异喹啉酮类似物,其中R1=-O-(CH2)m-N(R2)(R2)。可替代地,在碱存在的条件下将化学式15的化合物与A-C(C1-C3烷基)2(CH2)nNR2R2反应以提供通式15b的化合物,化学式(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物。
方案6
其中R1是如以上对于化学式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物所定义。
如方案6所给出,例如根据方案1或2可制备的通式16的化合物可以被氧化以提供通式17的化合物,它是化学式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物,其中X是-C(O)-。在一个实施方案中该氧化作用是利用O2以及二甲基亚砜实现的。在一个方面,该O2是存在于空气中的那些。在另一个实施方案中,该氧化作用是使用铈(IV)三氟甲磺酸盐(Ce(OTf)4)实现的。可以使用任选的保护基团(Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.1999))。例如,当R1是-(CH2)n-OH时,可以使用保护基团诸如-SiEt3在氧化作用期间保护R1羟基基团,并且之后可以(例如)用酸将其去除。可以将通式17的化合物还原,例如用硼氢化钠或氢化铝锂以提供通式18的化合物,它是一个化学式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IVa)、(IVb)、或(IVc)的茚并异喹啉酮类似物,其中X是-CH(OH)-。
方案7
如方案7所给出,化学式(Va)的茚并异喹啉酮类似物可以按如下制备,例如,在本方案的部分(1)里通过使化合物19与化合物20或者化合物23之一进行反应以对应地生成化合物21以及24。然后化合物21以及24可以与所选择的胺进行反应以对应地形成化合物22以及25。化合物22以及25是化学式(Va)的茚并异喹啉酮类似物的代表物。在本方案的部分(2)里,在适宜条件下并且在高酞酸酸酐以及所希望的胺的存在下,化合物26的反应生成化合物27,它是化学式(Va)的一种茚并异喹啉酮类似物。
病症的治疗或者预防 根据本发明,茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防以下给出的病症是有用的。
5.8.1炎性疾病的治疗或者预防 该茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防炎性疾病是有用的。炎性疾病可以在身体组织的炎症处发生。这些包括局部炎症应答以及系统性炎症。炎性疾病的实例包括但不限于狼疮;胰腺炎;黄斑变性;慢性阻塞性肺病;器官移植排斥;关节的慢性炎性疾病,包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、以及与骨吸收增加相关的骨疾病;炎性肠疾病诸如回肠炎、溃疡性结肠炎、Barrett’s综合症、以及克罗恩氏病;炎性肺疾病诸如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、以及慢性阻塞性气道疾病;眼睛的炎性疾病包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、眼色素层炎、交感神经眼炎眼炎、以及内眼炎;牙龈的慢性炎性疾病包括齿龈炎以及牙周炎;肺结核;麻疯病;肾的炎性疾病包括尿毒症的并发症、血管球性肾炎、以及肾病;皮肤的炎性疾病包括硬皮病、银屑病、以及湿疹;中枢神经系统的炎性疾病,包括神经系统的慢性脱髓鞘病、多发性硬化、爱滋病相关的神经退行性疾病、以及阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、以及病毒或者自身免疫性脑炎;以及那些可以具备明显炎性成分的任何其他的疾病,包括先兆子痫、慢性肝功能衰竭、以及脑与脊髓外伤。该炎性疾病还可以是躯体的系统性炎症,举例说明有由革兰氏阳性或者革兰氏阴性休克、出血性或者过敏性休克、或者由癌症化疗法诱导的休克,它响应于促炎性细胞因子,例如与促炎性细胞因子相关的休克。这种休克可以是例如由所给予的作为用于癌症治疗的化疗剂诱导的。
在一个实施方案中,该炎性疾病是关节的炎性疾病、牙龈的慢性炎性疾病、炎性肠病、炎性的肺疾病、中枢神经系统的炎性疾病、眼睛的炎性疾病、格兰氏阳性休克、革兰氏阴性休克、立克次氏体休克、真菌性休克、出血性休克、过敏性休克、外伤性休克、或者化学疗法的休克。
5.8.2再灌注损伤的治疗或者预防 茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防再灌注损伤是有用的。再灌注是指局部缺血后的血管恢复血流的过程,诸如发生在血管收缩或者阻塞之后。再灌注损伤可以随自然发生的事件而发生,诸如心肌梗死、中风、或者在外科手术过程中,其中,在血管中的血流被有意或者无意地阻滞。再灌注损伤的实例包括但不限于肠内的再灌注损伤、心肌的再灌注损伤,以及由心肺分流术手术引起的再灌注损伤、主动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除手术、以及出血性休克。
在一个实施方案中,该再灌注损伤是由心肺分流手术、主动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除手术、或者出血性休克引起的。
在另一个实施方案中、该再灌注损伤是中风或者心肌梗死。
5.8.3由器官移植引起的再供氧损伤的治疗或者预防 该茚并异喹啉酮类似物用于治疗或者预防由器官移植引起的再供氧损伤是有用的。再供氧损伤的实例包括但不限于移植下列的一项或多项心脏、肺、肝、肾、胰、肠、以及角膜。
在一个实施方案中,由器官移植引起的再供氧损伤在该器官移植期间发生。
茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防移植排斥也是有用的。因此,本发明提供了用于治疗或者预防移植排斥的方法,包括对受试者给予其所需要的有效量的茚并异喹啉酮类似物。在一个实施方案中,本方法进一步包括给予有效量的可用于治疗或者预防移植排斥的另一种药剂。该另一种药剂包括但不限于SK-506以及环孢霉素。
5.8.4局部缺血性病症的治疗或者预防 茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防局部缺血的病症是有用的。局部缺血性病症的实例包括但不限于稳定性心绞痛、非稳定性心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉局部缺血、缺血性心脏病、肠内的局部缺血、危急性肢体局部缺血、慢性危急性肢体局部缺血、大脑局部缺血、急性的心脏局部缺血、以及中枢神经系统的局部缺血,诸如中风、或者大脑局部缺血。
在一个实施方案中,该局部缺血的病症是心肌缺血、稳定的心绞痛、非稳定的心绞痛、中风、缺血性心脏病、或者大脑局部缺血。
5.8.5肾衰竭的治疗或者预防 本茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防肾衰竭是有用的。
在一个实施方案中,肾衰竭是慢性肾衰竭。
在另一个实施方案中,肾衰竭是急性肾衰竭。
5.8.6脉管病的治疗或者预防 除了心血管疾病,本茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防脉管病疾病是有用的。脉管疾病的实例包括但不限于出血性(hemorrahgic)中风、外周动脉阻塞、伯格氏病、雷诺氏病以及雷诺氏征、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿,以及脂肪水肿。
在实施方案中,该脉管病是外周动脉阻塞、伯格氏病、雷诺氏病以及雷诺氏征、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿、或者脂肪水肿。
5.8.7心血管病的治疗或者预防 本茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防心血管疾病是有用的。心血管疾病的实例包括但不限于充血性心力衰竭(诸如慢性或者急性心力衰竭)、动脉粥样硬化、高胆甾醇血症、循环休克、心肌病、心脏移植、心肌梗死、以及心律失常、诸如心房颤动、室上性心动过速、心房扑动、以及阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中,该心血管疾病是慢性心力衰竭。
在另一个实施方案中,该心血管疾病是急性心力衰竭。
在还有另一个实施方案中,该心血管疾病是心律失常。
在仍有另一个实施方案中、该心律失常是心房颤动、室上性心动过速、心房扑动、或者阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中、该心血管疾病是慢性心力衰竭、心房颤动、室上性心动过速、心房扑动、或者阵发性房性心动过速。
5.8.8糖尿病或者糖尿病并发症的治疗或者预防 该茚并异喹啉酮类似物用于治疗或者预防糖尿病或者它的一个或多个并发症是有用的。糖尿病的实例包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠期的糖尿病、自身免疫性糖尿病、胰岛素分泌异常、由于胰腺疾病的糖尿病、与其他的内分泌疾病相关的糖尿病(诸如垂体嗜碱细胞增殖、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰升血糖素瘤、原发性醛甾酮增多症、或者生长抑制素瘤)、A型胰岛素抵抗综合症、B型胰岛素抵抗综合症、脂质营养性糖尿病,以及由β细胞毒素诱导的糖尿病。
该茚并异喹啉酮类似物用于治疗或者预防糖尿病的并发症是有用的。糖尿病并发症的实例包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(诸如微白蛋白尿或者进行性的糖尿病肾病)、多发性神经病、足部的坏疽、免疫复合物脉管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、动脉粥样硬化的冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非酮症高血糖高渗性昏迷、单一神经病变、自主神经病变、足部溃疡、关节问题、以及皮肤或者粘膜并发症(诸如感染、胫部斑点、念珠菌感染、或者脂性渐进性坏死)、高脂血症、高血压、胰岛素抵抗综合症、冠状动脉病、视网膜病、神经病变(诸如糖尿病性神经病变、多发性神经病、或者单一神经病变)、自主神经病变、足部溃疡、关节问题、真菌感染、心肌病、以及细菌感染。
在一个实施方案中,糖尿病是I型糖尿病或者II型糖尿病。
5.8.9神经退行性疾病的治疗或者预防 该茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防神经退行性疾病是有用的。神经退行性疾病的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、以及肌萎缩性侧索硬化。
5.8.10癌症的治疗或者预防 本茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防癌症是有用的。
因此,本发明提供了方法用于治疗或者预防癌症,包括对受试者给予其所需要的有效量的茚并异喹啉酮类似物。在一个实施方案中,该方法进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
癌症的实例包括但不限于下表中所披露的癌症及其转移。
表1 实性肿瘤包括但是不限于 纤维肉瘤 粘液肉瘤 脂肪肉瘤 软骨肉瘤 骨肉瘤 脊索瘤 血管肉瘤 内皮肉瘤 淋巴管肉瘤 淋巴管内皮肉瘤 滑膜瘤 间皮瘤 尤文氏瘤 平滑肌肉瘤 横纹肌肉瘤 结肠癌 结肠直肠癌 肾癌 胰腺癌 骨癌 乳癌 卵巢癌症 前列腺癌 食管癌 胃癌 口腔癌 鼻癌 咽喉癌 鳞状细胞癌 基底细胞癌 腺癌 汗腺癌 皮脂腺癌 乳头状癌 乳头状腺癌 囊腺癌 髓样癌 支气管癌 肾细胞癌 肝癌 胆管癌 绒毛膜癌 睾丸精原细胞瘤 胚胎性癌 韦尔姆斯氏瘤 宫颈癌 子宫癌 睾丸癌 小细胞肺癌 膀胱癌 肺癌 上皮癌 皮肤癌 黑素瘤 转移性黑素瘤 成神经细胞瘤 视网膜母细胞瘤 生于血液的癌,包括但是不限于 急性成淋巴细胞性白血病(“ALL”) 急性成淋巴细胞性B细胞白血病 急性成淋巴细胞性T细胞白血病 急性成髓细胞性白血病(“AML”) 急性前髓细胞性白血病(“APL”) 急性成单核细胞性白血病 急性红细胞增多性白血病 急性成巨核细胞性白血病 急性骨髓单核细胞性白血病 急性非淋巴细胞性白血病 急性未分化性白血病 慢性粒细胞性白血病(“CML”) 慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”) 毛细胞性白血病 多发性骨髓瘤 急性以及慢性白血病 成淋巴细胞的 骨髓内产生的 淋巴细胞的 髓细胞性白血病 淋巴瘤 何杰金病 非何杰金淋巴瘤 多发性骨髓瘤

巨球蛋白血症 重链病 真性红细胞增多症 中枢神经系统淋巴瘤 中枢神经系统以及脑癌 神经胶质瘤 毛细胞性星形细胞瘤 星形细胞瘤 多形性成胶质细胞瘤 多形性恶性胶质瘤 成神经管细胞瘤 颅咽管瘤 室管膜瘤 松果体瘤 成血管细胞瘤 听神经瘤 少突神经胶质瘤 脑膜瘤 前庭的神经鞘瘤 腺瘤 转移性脑瘤 脑膜瘤 脊髓肿瘤 成神经管细胞瘤 在一个实施方案中,该癌症是肺癌、乳癌、结肠直肠癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统的癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、肾癌、肝癌、或者头部以及颈部癌。
在另一个实施方案中,该癌症是转移性癌症。
在还有另一个实施方案中,该癌是脑癌或者黑素瘤。
在一个实施方案中,脑癌是转移性脑癌或者神经胶质瘤。
在一个实施方案中,该神经胶质瘤是毛细胞性星形细胞瘤、星细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或者多形性恶性胶质瘤。
在一个实施方案中,该癌症是同源重组缺乏的,诸如BRCA-1或者BRCA-2缺乏的、或者Fanconi家族中一种或多种蛋白缺乏的。在一个实施方案中,该缺乏由遗传突变引起的。在另一个实施方案中,起因于这种缺陷的表型是由BRCA-1或者BRCA-2蛋白的异常的低表达引起的。在另一个实施方案中,起因于这种这种缺陷的表型是由Fanconi家族的一种或多种蛋白异常地低表达而引起的。
在仍有另一个实施方案中,该需要治疗的受试者已经预先经受了或者正在经受对癌症的治疗。该治疗包括但不限于化学疗法、放射疗法、手术、或者免疫疗法,诸如给予一种癌症疫苗。
该茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防病毒引起的癌症也是有用的。这种病毒包括人类乳头状瘤病毒、它们可以导致宫颈癌(参见例如Hernandez-Avila et al.,Archives of Medical Research(1997)28265271);埃-巴二氏病毒(EBV),它们可以导致淋巴瘤(参见例如Herrmannet al.,J Pathol(2003)199(2)140-5);乙型肝炎病毒或者丙型肝炎病毒,它们可以导致肝癌(参见例如,El-Serag,J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)S72-8);人类T细胞白血病病毒(HTLV)-I,它们可以导致T细胞白血病(参见例如Mortreux et al.Leukemia(2003)17(1)26-38);感染人类疱疹病毒-8,它们可以导致卡波西氏肉瘤(参见例如,Kadow et al.,Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)1574-9);以及感染人类免疫缺陷病毒(艾滋病病毒),它们可以导致免疫缺陷引起的癌症(参见例如,Dal Maso et al.,LancetOncol(2003)4(2)110-9)。
5.8.10.1癌症的预防方法 该茚并异喹啉酮类似物还可用于预防癌症,或者预防癌症的进展,包括但是不限于表1中所列出的癌症。这种预防性的用途包括那些其中有非赘生性细胞生长的诸如增生、组织变形、或者最特殊地已经发生了发育异常的癌症。
可替代地或者除了存在表征为增生、组织变形、或者发育异常的异常细胞生长的存在,转化表型、或恶性表型的一种或多种特征的存在(由来自受试者的细胞样品在活体内或者在试管中展现)可以表明对茚并异喹啉酮类似物的预防性或者治疗性给药的需求。这种转化表型的特征包括形态学变化、所附着的基层松动、接触抑制丧失、锚定依赖性丧失、蛋白酶释放、糖转运增加、血清需求降低、胎儿抗原的表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白的消失、等等(也参见同上的84-90页与转化或者恶性表型相关的特征)。
在一个特别的实施方案中,粘膜白斑病、上皮的一种似乎良性的增生或者发育不良的损害、或者鲍温氏病(Bowen′s disease)、原位癌,根据本方法是能治疗的或者可预防的。
在另一个实施方案中,纤维性囊肿病(囊性增生、乳腺发育不良、确切地腺病(良性的上皮细胞增生))根据本方法是能治疗或者可预防的。
在其他一些实施方案中,具备下列一个或多个恶性肿瘤发病诱因的受试者可以通过给予有效量的茚并异喹啉酮类似物得以治疗与恶性肿瘤相关的一个染色体易位(例如对于慢性粒细胞性白血病的费城染色体;对于滤泡性淋巴瘤的t(14;18);家族性息肉病或者加德纳综合征;良性的单克隆丙种球蛋白病;与患有癌症或者癌前期疾病的人是第一级亲属关系,该癌症或者癌前期疾病显示了孟德尔法则(遗传的)遗传模式(例如,结肠的家族性息肉病、加德纳氏综合症、遗传性外生骨疣、多内分泌腺的腺瘤病、具有淀粉状蛋白产生的甲状腺髓样癌以及嗜铬细胞瘤、普-杰二氏综合症、Von Recklinghausen神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素细胞癌、眼内黑素细胞癌、着色性干皮病、共济失调性毛细血管扩张症、白细胞颗粒异常综合症、白化病、真菌性再生障碍性贫血、以及布卢姆综合症);以及暴露于致癌物质(例如吸烟、暴露于二手烟、以及吸入或者接触某些化学品)。
5.8.10.2用于癌症治疗的组合化学疗法 在一方面,用于治疗或预防癌症的本方法可以进一步地包括给予另一种抗癌剂。
在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法,包括对一个受试者给予其所需要的有效量的茚并异喹啉酮类似物以及另一种抗癌剂。
该茚并异喹啉酮类似物和另一种抗癌剂可以同时给药。在这一实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物和另一种抗癌剂可以是在同一个组合物之内给药,或可以从不同的组合物经由同一种或不同的给药途径给药。
在另一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物是在当另一种抗癌剂发挥它的预防或治疗作用期间给药,或反之亦然。
在另一个实施方案中、该茚并异喹啉酮类似物或其他抗癌剂是以当此类药剂用于治疗癌症的单一疗法时常用的剂量来给药的。
在一个实施方案中,所给予的茚并异喹啉酮类似物或者其他抗癌剂的剂量比起当此类药剂用于癌症治疗的单一疗法时所常用的剂量要低。
在另一个实施方案中,所给予的茚并异喹啉酮类似物及其他抗癌剂起协同作用并且是以比当此类药剂作为单一疗法用于癌症治疗时所常用的剂量更低的剂量给药的。
所给予的茚并异喹啉酮类似物或者其他抗癌剂的剂量连同给药方案可以取决于不同的参数,包括但不限于所要治疗的癌症、受试者的一般健康状况、以及给药医师的酌情处理。
可以将茚并异喹啉酮类似物对一个需要它的受试者在另一种抗癌剂之前给药(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或者12周之前)、同时给药、或者之后给药(例如5分钟15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或者12周之后)。在不同的实施方案中,茚并异喹啉酮类似物与另一种抗癌剂的给药是间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时、或者间隔不超过48小时。在一个实施方案中,茚并异喹啉酮类似物与另一种抗癌剂是在3小时内给药。在另一个实施方案中,茚并异喹啉酮类似物与另一种抗癌剂的给药是间隔1分钟至24小时。
在一个实施方案中,一个有效量的茚并异喹啉酮类似物和一个有效量的其他抗癌剂是存在于同一种组合物中。在一个实施方案中,这种组合物对于口服给药是有用的。在另一个实施方案中,这种组合物对于静脉内给药是有用的。
在一个实施方案中,该组合物包括一定量的一种茚并异喹啉酮类似物与另一种抗癌剂,它们一起时对治疗或者预防癌症是有效的。
在另一个实施方案中,该组合物包括一个有效量的替莫唑胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、白细胞介素2、伊立替康、或者阿霉素,生理学上可接受的一种运载物或者载体,以及一个有效量的茚并异喹啉酮类似物。
在一个实施方案中,茚并异喹啉酮类似物以及另一种抗癌剂的量是按该组合物的重量计这些结合后的并用化疗剂的至少约0.01%。当旨在用于口服给药时,这一量可以是按该组合物的重量计从大约0.1%至大约80%变化。一些口服的组合物可以包括按该组合物的重量计从大约4%至大约50%的结合量的茚并异喹啉酮类似物以及另一种抗癌剂。制备了本发明的其他组合物,这样,肠胃外的剂量单位包含按重量计从大约0.01%至大约2%的该组合物。
通过茚并异喹啉酮类似物以及另一种抗癌剂的给药可以治疗或者预防的癌症包括但不限于以上在表1中给出的癌症清单。
在一个实施方案中,该癌症是脑癌。
在特别的实施方案中,该脑癌是毛细胞性星形细胞瘤、星细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、或者转移性脑肿瘤。
在一个实施方案中,该癌症是黑色素瘤。
在一个特别的实施方案中,该黑色素瘤是转移性黑色素瘤。
该茚并异喹啉酮类似物与其他抗癌剂可以累加性地或者协同性地起作用。茚并异喹啉酮类似物与另一种抗癌剂的协同组合可能允许这两种药剂的一种或者二者的剂量均更低和/或对一个患有癌症的受试者给予药剂的频率更低。对受试者使用这两种药剂的一种或者二种均更低的剂量和/或这些药剂的给药频率更低的能力可以减少与这些药剂的给药相关的任何毒性而不降低这些药剂在癌症治疗中的效力。另外,协同效应可能导致这些药剂在癌症治疗中的效力改善和/或与单独使用每一种药剂相关的任何不利的或者不想要的副作用降低。
在一个实施方案中,有效量的茚并异喹啉酮类似物与有效量的另一种抗癌剂的给药抑制了癌症对于另一种抗癌剂的抵抗。在一个实施方案中,该癌症是肿瘤。
在本发明的方法以及组合物中适合的其他抗癌剂包括但不限于替莫唑胺、拓扑异构酶I抑制剂、丙卡巴肼、达卡巴嗪、吉西他滨、卡培他滨、甲氨喋呤、紫杉酚、多西他赛、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、procarbizine、依托泊苷、替尼泊苷、坎帕斯、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、门冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷类诸如紫杉萜与紫杉醇、亚叶酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依托泊苷、氮芥类、BCNU、亚硝基脲诸如卡莫司汀与洛莫司汀、长春花碱类比如长春碱、长春新碱以及长春瑞宾、铂络合物诸如顺铂与卡铂以及奥沙利铂、甲磺酸伊马替尼、六甲蜜胺、托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂除莠霉素A(tyrphostins herbimycin A)、金雀异黄素(genistein)、癌基因抑活药(erbstatin)、以及薰草菌素A。
在一个实施方案中,另一种抗癌剂是(但不限于)列于表2中的一种药物。
表2 烷化剂 氮芥类环磷酰胺 异磷酰胺 曲磷胺 苯丁酸氮芥 亚硝基脲 亚硝脲氮芥(BCNU) 洛莫司汀(CCNU) 烷基磺酸盐类 白消安 曲奥舒凡 三氮烯达卡巴嗪 丙卡巴肼 替莫唑胺 包含铂的络合物顺铂 卡铂 Aroplatin 奥沙利铂 植物生物碱类 长春花碱类长春新碱 长春碱 长春地辛 长春瑞宾 紫杉烷类 紫杉醇 紫杉萜 DNA拓扑异构酶抑制剂类 鬼臼类(Epipodophyllins) 依托泊苷 替尼泊苷 托泊替康 9-氨基喜树碱 喜树碱 克立那托 丝裂霉素 丝裂霉素C 抗代谢物 抗叶酸类 DHFR抑制剂甲氨喋呤 三甲曲沙 IMP脱氢酶抑制剂 麦考酚酸 噻唑呋林 利巴韦林 EICAR 核苷酸还原酶抑制剂羟基脲 去铁胺 嘧啶类似物 尿嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶 氟脲嘧啶 去氧氟尿苷 雷替曲塞 胞嘧啶类似物 阿糖胞苷(ara C) 阿糖胞苷 氟达拉滨 吉西他滨 卡培他滨 嘌呤类似物巯基嘌呤 硫鸟嘌呤 DNA抗代谢物 3-HP 2′-脱氧-5-氟尿苷 5-HP α-TGDR 阿非迪霉素甘氨酸盐 阿糖胞苷 5-氮杂-2’-脱氧胞苷 β-TGDR安西他滨 胍唑 肌苷二醛(inosine glycodialdehyde) macebecin II 吡唑基咪唑 激素治疗剂 受体拮抗体 抗雌激素 它莫西芬 雷洛昔芬 甲地孕酮 LHRH促效剂戈舍瑞林 醋酸亮丙瑞林 抗雄激素 氟他胺 比卡鲁胺 维甲酸/Deltoid 顺式视黄酸 维生素A衍生物 全反式视黄酸(ATRA-IV) 维生素D3类似物EB 1089 CB 1093 KH 1060 光动力治疗剂 维替泊芬(BPD-MA) 酞菁 光敏剂Pc4 去甲氧基竹红菌甲素A (2BA-2-DMHA) 细胞因子干扰素-α 干扰素-β 干扰素-γ 肿瘤坏死因子 白细胞介素2 血管发生抑制剂 血管他丁(纤溶酶原碎片) 抗血管生成抗凝血酶III Angiozyme ABT-627 Bay12-9566 氟草胺 贝伐单抗 BMS-275291 软骨衍生抑制剂(CDI) CAI CD59补体片段 CEP-7055 Col 3 考布他汀A-4 内皮抑素(胶原XVIII片段) 纤连蛋白片段 Gro-β 卤夫酮 肝素酶 肝素多聚己糖片段 HMV833 人绒毛膜促性腺激素(hCG) IM-862 干扰素α/β/γ 干扰素诱导蛋白(IP-10) 白细胞介素-12 Kringle 5(纤溶酶原片段) 马立马司他 金属蛋白酶抑制剂(TIMP) 2-甲氧雌甾二醇 MMI270(CGS 27023A) MoAb IMC-1C 11 新伐司他 NM-3 Panzem PI-88 胎盘核糖核酸酶抑制剂 纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂 血小板因子-4(PF4) 普啉司他 催乳激素16kD片段 增殖蛋白关联蛋白(PRP) PTK787/ZK 222594 维甲酸 索利司他 角鲨胺 SS 3304 SU 5416 SU6668 SU11248 四氢皮质醇-S 四硫钼酸盐 沙利度胺 血小板反应蛋白-1(TSP-1) TNP-470 转化生长因子-β(TGF-β) 血管抑制素(vasculostatin) 人血管抑制因子(钙网织蛋白片 段) ZD6126 ZD 6474 法尼基转移酶抑制剂(FTI) 二膦酸盐 抗有丝分裂剂 别秋水仙碱(Allocolchicine) 软海绵素B 秋水仙碱 秋水仙碱衍生物 多拉司他汀10(dolstatin 10) 美登素 根霉素 硫代秋水仙碱 三苯甲基半胱氨酸 其他 异戊二烯化抑制剂 多巴胺能神经毒素 1-甲基-4-苯基吡啶离子 细胞周期抑制剂星孢素 放线菌素 放线菌素D 更生霉素 博来霉素 博来霉素A2 博来霉素B2 培洛霉素 蒽环类柔红霉素 阿霉素(亚德里亚霉素) 伊达比星 表柔比星 吡柔比星 佐柔比星 米托蒽醌 MDR抑制剂 维拉帕米 Ca2+ATP酶抑制剂 毒胡萝卜素 在本发明的组合物以及方法中有用的那些其他的另外的抗癌剂包括但不局限于阿西维辛;阿柔比星;盐酸阿考达唑;阿克罗宁;阿多来新;阿地白介素;六甲密胺;安波毒素;阿美蒽醌醋酸盐;氨鲁米特;安吖啶;阿那曲唑;安曲霉素;天冬酰胺酶;曲林菌素;阿扎胞苷;阿扎替派;阿佐霉素;巴马司他;苯佐替派;比卡鲁胺;盐酸比生群;双甲磺酸双奈法德;比折来新;硫酸博来霉素;布喹那钠;溴匹立明;白消安;放线菌素C;卡普睾酮;卡醋胺;卡贝替姆;卡铂;亚硝脲氮芥;盐酸卡柔比星;卡折来新;西地芬戈;苯丁酸氮芥;西罗霉素;顺铂克拉屈滨;甲磺酸克立那托;环磷酰胺;阿糖胞苷;达卡巴嗪;更生霉素;盐酸柔红霉素;地西他滨;右奥马铂;地扎胍宁;甲磺酸地扎胍宁;地吖醌;多西他赛;阿霉素;盐酸阿霉素;屈洛昔芬;柠檬酸屈洛昔芬;丙酸屈他雄酮;达佐霉素;依达曲沙;盐酸依氟鸟氨酸;依沙芦星;恩洛铂;恩普氨酯;依匹哌啶;盐酸表柔比星;厄布洛唑;盐酸依索比星;雌莫司汀;雌莫司汀磷酸钠;依他硝唑;依托泊苷;磷酸依托泊苷;氯苯乙嘧胺;盐酸法倔唑;法扎拉滨;芬维A胺;氟尿核苷;磷酸氟达拉滨;氟尿嘧啶;氟西他滨;磷喹酮;福司曲星钠;盐酸吉西他滨;羟基脲;盐酸伊达比星;异磷酰胺;伊莫福新;白细胞介素2(包括重组体白细胞介素2或者rIL2)、干扰素α-2α;干扰素α-2β;干扰素α-n1;干扰素α-n3;干扰素β-Iα;干扰素γ-Iβ;异丙铂;盐酸伊立替康;醋酸兰瑞肽;来曲唑;醋酸亮丙瑞林;盐酸利阿唑;洛美曲索钠;洛莫斯汀;盐酸洛索蒽醌;马索罗酚;美登素;盐酸氮芥;醋酸甲地孕酮;醋酸美仑孕酮;美法仑;美诺立尔;巯基嘌呤;甲氨蝶呤;甲氨蝶呤钠;氯苯氨啶;美妥替哌;米丁度胺;米托卡星;丝裂红素;丝裂吉霉素;丝裂马菌素;丝裂霉素;米托司培;米托坦;盐酸米托蒽醌;麦考酚酸;诺考达唑;诺加霉素;奥马铂;奥昔舒仑;紫杉醇;培门冬酶;培利霉素;戊氮芥;硫酸培利霉素;培磷酰胺;哌泊溴烷;哌泊舒凡;盐酸吡罗蒽醌;普卡霉素;普洛美坦;卟菲尔钠;泊非霉素;泼尼莫司汀;盐酸丙卡巴肼;嘌罗霉素;盐酸嘌罗霉素;吡唑呋喃菌素;利波腺苷;罗谷亚胺;沙芬戈;盐酸沙芬戈;司莫司汀;辛曲秦;磷乙酰天冬氨酸钠;司帕霉素;盐酸螺旋锗;螺莫司汀;螺铂;链黑菌素;链脲霉素;磺氯苯脲;他利霉素;替可加兰钠;替加氟;盐酸替洛蒽醌;替莫泊芬;替尼泊苷;替罗昔隆;睾丸内脂;硫咪嘌呤;硫鸟嘌呤;噻替派;噻唑呋林;替拉扎明;柠檬酸托瑞米芬;醋酸曲托龙;磷酸曲西立滨;三甲曲沙;葡糖醛酸三甲曲沙;曲普瑞林;盐酸妥布氯唑;尿嘧啶氮芥;尿烷亚胺;伐普肽;维替泊芬;硫酸长春碱;硫酸长春新碱;长春地辛;硫酸长春地辛;硫酸长春匹定;硫酸长春甘酯;硫酸长春罗新;酒石酸长春瑞宾;硫酸长春罗定;硫酸长春利定;伏氯唑;折尼铂;净司他丁;盐酸佐柔比星。
此外的那些用于本发明的方法以及组合物的抗癌药包括但是不局限于20-表-1,25-二羟基维生素D3;5-乙炔基尿嘧啶;阿比特龙;阿柔比星;酰基夫文;腺环戊醇(adecypenol);阿多来新;阿地白介素;ALL-TK拮抗物;六甲蜜胺;六甲蜜胺;氨莫司汀;2,4-二氯苯氧乙酸;氨磷汀;氨基乙酰丙酸;氨柔比星;安吖啶;阿那格雷;阿那曲唑;穿心莲内酯;血管发生抑制剂;拮抗物D;拮抗物G;安雷利克斯;抗背部化形态发生蛋白-1;抗雄激素、前列腺癌;抗雌激素药;抗瘤酮;反义寡核苷酸;艾菲地可宁甘氨酸盐;凋亡基因调节子;凋亡调节剂;无嘌呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脱氨酶;asulacrine;阿他美坦;阿莫司汀;axinastatin 1;axinastatin 2;axinastatin 3;阿扎司琼;阿扎毒素;重氮酪氨酸;浆果赤霉素III衍生物;balanol;巴马司他;BCR/ABL拮抗物;苯并二氢卟酚(benzochlorins);苯甲酰基星孢素;β内酰胺衍生物;β-alethine;β克拉霉素B;桦木酸;bFGF抑制剂;比卡鲁胺;比生群;双氮丙定基精胺(bisaziridinylspermine);双奈法德;bistratene A;比折来新;breflate;溴匹立明;布度钛;丁胱亚磺酰亚胺;卡泊三醇;蛋白激酶C抑制剂;喜树碱衍生物;金丝雀痘IL-2;羧酰胺氨基三唑;羧基酰氨基三唑;CaRest M3;CARN 700;软骨衍生的抑制剂;卡折来新;酪蛋白激酶抑制剂(ICOS);粟精胺;天蚕素B;西曲瑞克;二氢卟酚(chlorlns);氯代喹喔啉氨苯磺胺;西卡前列素;顺式卟啉;克拉屈滨;克罗米芬类似物;克霉唑;柯林斯霉素A(collismycin A);柯林斯霉素B;考布他汀A4;考布他汀类似物;conagenin;crambescidin 816;克立那托;念珠藻环肽8;念珠藻环肽A衍生物;氯化琥珀胆碱A;环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones);cycloplatam;cypemycin;阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate);溶细胞因子;磷酸己烷雌酚;达昔单抗;地西他滨;脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B);地洛瑞林;地塞米松;右异环磷酰胺;右雷佐生;右维拉帕米;地吖醌;膜海鞘素B;N,3,4-三羟基苯甲酸(didox);二乙基去甲精胺(diethylnorspermine);二氢-5-氮杂胞苷;二氢紫杉酚(dihydrotaxol);1,3-二氧戊环-2-羧酸(dioxamycin);联苯螺莫司汀;多西他赛;二十二烷醇;多拉司琼;去氧氟尿苷;屈洛昔芬;屈大麻酚;多卡霉素SA(duocarmycin SA);依布硒;依考莫司汀;依地福新;依决洛单抗;依氟鸟氨酸;榄香烯;乙嘧替氟;表柔比星;依立雄胺;雌氮芥类似物;雌激素激动剂;雌激素拮抗物;依他硝唑;磷酸依托泊苷;依西美坦;法倔唑;法扎拉滨;芬维A胺;非格司亭;非那雄胺;黄酮吡多;氟卓斯汀;氟拉斯通(fluasterone);氟达拉滨;氟柔红霉素盐酸盐;福酚美克;福美坦;福司曲星;福莫司汀;特沙福瑞钆(gadoliniumtexaphyrin);硝酸镓;加洛他滨;加尼瑞克;明胶酶抑制剂;吉西他滨;谷胱甘肽抑制剂;hepsulfam;heregulin;环己烷双乙酰唑胺;金丝桃素;伊班膦酸;伊达比星;艾多昔芬;伊决孟酮;伊莫福新;伊洛马司他;咪唑吖啶酮;咪喹莫特;免疫刺激剂肽;胰岛素-样的生长因素-受体抑制物;干扰素激动剂;干扰素激动剂;白细胞介素;碘苄胍;碘阿霉素;4-甘薯苦醇(4-ipomeanol);伊罗普拉;伊索拉定;isobengazole;isohomohalicondrin B;伊他司琼;jasplakinolide;kahalalideF;片螺素-氮三乙酸酯;兰瑞肽;雷纳霉素(leinamycin);来格司亭;香菇多糖硫酸盐;leptolstatin;来曲唑;白血病抑制因子;白细胞α干扰素;亮丙瑞林+雌激素+黄体酮;亮丙瑞林;左旋咪唑;利阿唑;直链的聚胺类似物;亲脂性二糖肽;亲脂性铂络合物;lissoclinamide 7;洛铂;胍乙基磷酸丝氨酸;洛美曲索;氯尼达明;洛索蒽醌;洛弗斯特丁;洛索立宾;勒托替康;莫特沙芬镥(lutetium texaphyrin);利索茶碱(lysofylline);溶解的肽(lytic peptides);美坦新;mannostatinA;马立马司他;马索罗酚;maspin;基质溶解因子抑制剂;基质金属蛋白酶抑制剂;美诺立尔;merbarone;美替瑞林;蛋氨酸酶;甲氧氯普胺;MIF抑制剂;米非司酮;米替福新;米立司亭;错配双链RNA丙脒腙;二溴卫矛醇;丝裂霉素类似物;米托萘胺;米托毒素成纤维细胞生长因子皂草毒蛋白(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin);米托蒽醌;莫法罗汀;莫拉司亭;单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素;单磷酸类脂A+分枝杆菌细胞壁囊;莫哌达醇;多抗药性基因抑制剂;基于多瘤遏抑物1的治疗剂;芥末抗癌剂;mycaperoxide B;分枝杆菌细胞壁提取物;myriaporone;N-乙酰基地那林;氮取代的苯甲酰胺;那法瑞林;那瑞替喷;纳洛酮+喷他佐辛;napavin;naphterpin;那托司亭;奈达铂;奈莫柔比星;奈立膦酸;中性的肽链内切酶;尼鲁米特;尼沙霉素(nisamycin);氮氧化物调整基因;氮氧化物抗氧化剂;瓜氨酸(nitrullyn);O6-苄基鸟嘌呤;奥曲肽;okicenone;寡核苷酸;奥那司酮;昂丹司琼;昂丹司琼;oracin;口服的细胞因子诱导物;奥马铂;奥沙特隆;奥沙利铂;oxaunomycin;紫杉醇;紫杉醇类似物;紫杉醇衍生物;palauamine;棕榈酰利索新(palmitoylrhizoxin);帕米膦酸;人参炔三醇;帕诺米芬;parabactin;帕折普汀;培门冬酶;培得星;五聚糖硫酸钠;喷司他丁;pentrozole;全氟溴烷;培磷酰胺;紫苏醇;吩嗪酮霉菌素(phenazinomycin);苯乙酸盐;磷酸酶抑制剂;溶血链球菌素;盐酸毛果芸香碱;吡柔比星;吡曲克辛;placetin A;placetin B;纤维酶原激活物抑制剂;铂络合物;铂络合物;铂-三胺络合物;卟吩姆钠;泊非霉素;泼尼松;丙基双吖啶酮;前列腺素J2;蛋白酶抑制剂;基于蛋白A的免疫调节子;蛋白激酶C抑制剂;蛋白激酶C抑制剂、微藻(microalgal);蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂;嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂;紫红素;吡唑吖啶;吡醇羟乙酯化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物;raf拮抗物;雷替曲塞;雷莫司琼;ras法尼基蛋白转移酶抑制剂;ras抑制剂;ras-GAP抑制剂;去甲基瑞替普汀;铼Re186依替膦酸盐;利索新;核酶;RII retinamide;罗谷亚胺;rohitukine;罗莫肽;罗喹美克;rubiginone B1;ruboxyl;沙芬戈;saintopin;SarCNU;sarcophytol A;沙格司亭;Sdi 1模拟物;司莫司汀;衰老衍生的抑制剂;正义寡核苷酸;信号转导抑制剂;信号转导调节子;单链抗原结合蛋白;西佐喃;索布佐生;硼卡钠;苯基乙酸钠;solverol;促生长因子结合蛋白;索纳明;膦门冬酸;spicamycin D;螺莫司汀;脾脏五肽(splenopentin);海绵素1;司夸胺;干细胞抑制剂;干细胞分裂抑制剂;stipiamide;间充质溶解素抑制剂;sulfinosine;强效血管活性肠肽拮抗物;suradista;苏拉明;苦马豆素;合成的氨基多糖;他莫司汀;它莫西芬甲碘化物;牛磺莫司汀;他扎罗汀;替可加兰钠;替加氟;tellurapyrylium;端粒酶抑制剂;替莫泊芬;替莫唑胺;替尼泊苷;四氯十二烷氧化物(tetrachlorodecaoxide);tetrazomine;唐松草碱(thaliblastine);噻可拉林;促血小板生成素;促血小板生成素模拟物;胸腺法新;胸腺生成素受体激动剂;胸腺曲南;促甲状腺激素;锡乙基初紫红素;替拉扎明;环戊二烯钛二氯化物;topsentin;托瑞米芬;全能干细胞因子;翻译抑制剂;维甲酸;三乙酰基尿苷;曲西立滨;三甲曲沙;曲普瑞林;托烷司琼;妥罗雄脲;酪氨酸激酶抑制剂;酪氨酸磷酸化抑制剂;UBC抑制剂;乌苯美司;泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子;尿激酶受体拮抗体;伐普肽;去氧孕烯B;红细胞基因治疗载体系统;维拉雷琐;藜芦明;verdins;维替泊芬;长春瑞宾;vinxaltine;整合素拮抗剂(vitaxin);伏氯唑;扎诺特隆;折尼铂;亚苄维C;以及净司他丁酯。
在另一个实施方案中,另一种抗癌剂是干扰素-α。
在另一个实施方案中,另一种抗癌剂是白细胞介素-2。
在一个实施方案中,另一种抗癌剂是烷化剂,诸如氮芥、亚硝基脲、烷基磺酸盐、三氮烯、或含铂的药剂。
在一个实施方案、另一种抗癌剂是一种三氮烯烷化剂。
在另一个实施方案中,另一种抗癌剂是替莫唑胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、白细胞介素-2、伊立替康、阿霉素、或它们的一个组合。
在一个特别的实施方案中,另一种抗癌剂是替莫唑胺。
可以将替莫唑胺给予一个受试者,剂量的范围是从(受试者的体表面积的)大约60mg/m2至大约250mg/m2以及从大约100mg/m2至大约200mg/m2。在特别的实施方案中,该替莫唑胺的剂量是大约10mg/m2、大约1mg/m2、大约5mg/m2、大约10mg/m2、大约20mg/m2、大约30mg/m2、大约40mg/m2、大约50mg/m2、大约60mg/m2、大约70mg/m2、大约80mg/m2、大约90mg/m2、大约100mg/m2、大约110mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、大约140mg/m2、大约150mg/m2、大约160mg/m2、大约170mg/m2、大约180mg/m2、大约190mg/m2、大约200mg/m2、大约210mg/m2、大约220mg/m2、大约230mg/m2、大约240mg/m2、或大约250mg/m2。
在一个特别的实施方案中,替莫唑胺是口服给药的。
在一个实施方案中,替莫唑胺是口服给予一个受试者的,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约200mg/m2。
在另一个实施方案中,替莫唑胺是口服给予一个受试者,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约200mg/m2,每日一次连用五天。
在一个特别的实施方案中,替莫唑胺是口服给予一个受试者的,在1至5天每日一次连用五日,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约200mg/m2,然后再在28至32天每日口服一次连用五日,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约200mg/m2,然后再在55至59天每日口服一次连用五日,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约200mg/m2。
在另一个实施方案中,替莫唑胺是口服给予一个受试者,以前述的日剂量每日一次持续一周、两周、三周、一个月、或更长的时间。
在一个特别的实施方案中,另一种抗癌剂是丙卡巴肼。
可以将丙卡巴肼给予一个受试者,剂量的范围是(受试者的体表面积的)从大约50mg/m2至大约100mg/m2以及从大约60mg/m2至大约100mg/m2。在特别的实施方案中,丙卡巴肼的剂量是大约10mg/m2、大约1mg/m2、大约5mg/m2、大约10mg/m2、大约20mg/m2、大约30mg/m2、大约40mg/m2、大约50mg/m2、大约60mg/m2、大约70mg/m2、大约80mg/m2、大约90mg/m2、大约100mg/m2、大约110mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、大约140mg/m2、大约150mg/m2、大约160mg/m2、大约170mg/m2、大约180mg/m2、大约190mg/m2、大约200mg/m2、大约210mg/m2、大约220mg/m2、大约230mg/m2、大约240mg/m2、大约250mg/m2、大约260mg/m2、大约270mg/m2、大约280mg/m2、大约290mg/m2、大约300mg/m2、大约310mg/m2、大约320mg/m2、大约330mg/m2、大约340mg/m2、大约350mg/m2、大约360mg/m2、大约370mg/m2、大约380mg/m2、大约390mg/m2、大约400mg/m2、大约410mg/m2、大约420mg/m2、大约430mg/m2、大约440mg/m2、大约450mg/m2、大约460mg/m2、大约470mg/m2、大约480mg/m2、大约490mg/m2、或大约500mg/m2。
在一个特别的实施方案中,丙卡巴肼是静脉内给药的。
在一个实施方案中,丙卡巴肼是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2。
在另一个实施方案中里,丙卡巴肼是静脉内给予一个受试者的,每日一次连续用五天,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2。
在一个特别的实施方案中,丙卡巴肼是静脉内给予一个受试者的,在1至5天每日一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2,然后再在28至32天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2,然后再在55至59天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2。
在另一个实施方案中里,丙卡巴肼是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2。
在另一个实施方案中,丙卡巴肼是静脉内给予一个受试者,以前述的每日剂量每日一次持续一周、两周、三周、一个月、或更长的时间。
在一个特别的实施方案中,另一种抗癌剂是达卡巴嗪。
可以将达卡巴嗪给予一个受试者,剂量的范围是(受试者的体表面积的)从大约60mg/m2至大约250mg/m2以及从大约150mg/m2至大约250mg/m2。在特别的实施方案中,达卡巴嗪的剂量是大约10mg/m2、大约1mg/m2、大约5mg/m2、大约10mg/m2、大约20mg/m2、大约30mg/m2、大约40mg/m2、大约50mg/m2、大约60mg/m2、大约70mg/m2、大约80mg/m2、大约90mg/m2、大约100mg/m2、大约110mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、大约140mg/m2、大约150mg/m2、大约160mg/m2、大约170mg/m2、大约180mg/m2、大约190mg/m2、大约200mg/m2、大约210mg/m2、大约220mg/m2、大约230mg/m2、大约240mg/m2、大约250mg/m2、大约260mg/m2、大约270mg/m2、大约280mg/m2、大约290mg/m2、大约300mg/m2、大约310mg/m2、大约320mg/m2、大约330mg/m2、大约340mg/m2、大约350mg/m2、大约360mg/m2、大约370mg/m2、大约380mg/m2、大约390mg/m2、大约400mg/m2、大约410mg/m2、大约420mg/m2、大约430mg/m2、大约440mg/m2、大约450mg/m2、大约460mg/m2、大约470mg/m2、大约480mg/m2、大约490mg/m2、或大约500mg/m2。
在一个实施方案中,达卡巴嗪是静脉内给药的。
在一个实施方案中,达卡巴嗪是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2。
在另一个实施方案中里,达卡巴嗪是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2,每日一次连续用五天。
在一个特别的实施方案中,达卡巴嗪是静脉内给予一个受试者的,在1至5天每日一次连用五日,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2,然后再在28至32天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2,然后再在55至59天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2。
在一个实施方案中,达卡巴嗪是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2。
在另一个实施方案中,达卡巴嗪是静脉内给予一个受试者,以前述的每日剂量每日一次持续一周、两周、三周、一个月、或更长的时间。
在一个特别的实施方案中,另一种抗癌剂是阿霉素。
可以将阿霉素给予一个受试者,剂量的范围是从大约50mg/m2(受试者的体表面积)至大约100mg/m2以及从大约60mg/m2至大约100mg/m2。在特别的实施方案中,阿霉素的剂量是大约10mg/m2、大约1mg/m2、大约5mg/m2、大约10mg/m2、大约20mg/m2、大约30mg/m2、大约40mg/m2、大约50mg/m2、大约60mg/m2、大约70mg/m2、大约80mg/m2、大约90mg/m2、大约100mg/m2、大约110mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、大约140mg/m2、大约150mg/m2、大约160mg/m2、大约170mg/m2、大约180mg/m2、大约190mg/m2、大约200mg/m2、大约210mg/m2、大约220mg/m2、大约230mg/m2、大约240mg/m2、大约250mg/m2、大约260mg/m2、大约270mg/m2、大约280mg/m2、大约290mg/m2、大约300mg/m2、大约310mg/m2、大约320mg/m2、大约330mg/m2、大约340mg/m2、大约350mg/m2、大约360mg/m2、大约370mg/m2、大约380mg/m2、大约390mg/m2、大约400mg/m2、大约410mg/m2、大约420mg/m2、大约430mg/m2、大约440mg/m2、大约450mg/m2、大约460mg/m2、大约470mg/m2、大约480mg/m2、大约490mg/m2、或大约500mg/m2。
在一个实施方案中,阿霉素是静脉内给药的。
在一个实施方案中,阿霉素是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约150mg/m2至大约250mg/m2。
在另一个实施方案中里,阿霉素是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2,每日一次连续用五天。
在一个特别的实施方案中,阿霉素是静脉内给予一个受试者的,在1至5天每日一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2,然后再在28至32天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2,然后再在55至59天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2。
在另一个实施方案中,阿霉素是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约100mg/m2。
在另一个实施方案中,阿霉素是静脉内给予一个受试者,以前述的每日剂量每日一次持续一周、两周、三周、一个月、或更长的时间。
在一个实施方案中,另一种抗癌剂是拓扑异构酶I抑制剂,诸如依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱、喜树碱、或克雷斯托。
在一个特别的实施方案中,另一种抗癌剂是伊立替康。
可以将伊立替康给予一个受试者,剂量的范围是(受试者的体表面积的)从大约50mg/m2至大约150mg/m2以及从大约75mg/m2至大约150mg/m2。在特别的实施方案中,伊立替康的剂量是大约10mg/m2、大约1mg/m2、大约5mg/m2、大约10mg/m2、大约20mg/m2、大约30mg/m2、大约40mg/m2、大约50mg/m2、大约60mg/m2、大约70mg/m2、大约80mg/m2、大约90mg/m2、大约100mg/m2、大约110mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、大约140mg/m2、大约150mg/m2、大约160mg/m2、大约170mg/m2、大约180mg/m2、大约190mg/m2、大约200mg/m2、大约210mg/m2、大约220mg/m2、大约230mg/m2、大约240mg/m2、大约250mg/m2、大约260mg/m2、大约270mg/m2、大约280mg/m2、大约290mg/m2、大约300mg/m2、大约310mg/m2、大约320mg/m2、大约330mg/m2、大约340mg/m2、大约350mg/m2、大约360mg/m2、大约370mg/m2、大约380mg/m2、大约390mg/m2、大约400mg/m2、大约410mg/m2、大约420mg/m2、大约430mg/m2、大约440mg/m2、大约450mg/m2、大约460mg/m2、大约470mg/m2、大约480mg/m2、大约490mg/m2、或大约500mg/m2。
在一个特别的实施方案中,伊立替康是静脉内给药的。
在一个实施方案中,伊立替康是静脉内给予一个受试者的,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约150mg/m2。
在另一个实施方案中,伊立替康是静脉内给予一个受试者的,每日一次连续用五天,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约150mg/m2。
在一个特别的实施方案中,伊立替康是静脉内给予一个受试者的,在1至5天每日一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约150mg/m2,然后再在28至32天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约150mg/m2,然后再在55至59天每日静脉内一次连用五日,剂量的范围是从大约50mg/m2至大约150mg/m2。
在另一个实施方案中,伊立替康是静脉内给予一个受试者的,以前述的每日剂量每日一次持续一周、两周、三周、一个月、或更长的时间。
在一个特别的实施方案中,另一种抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤。
在另一个实施方案中,另一种抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤以及替莫唑胺。
在另一个实施方案中,另一种抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤以及丙卡巴肼。
在还有另一个实施方案中,另一种抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤以及达卡巴嗪。
5.8.10.3用于癌症的多重疗法 该茚并异喹啉酮类似物可以给予一个受试者,该受试者已经经受或正在经受一种或多种辅助的抗癌疗法,这些治疗包括但不限于外科手术、放射疗法、或免疫疗法,如癌症疫苗。
在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法,包括给予需要它的一个受试者一个有效量的治疗或预防癌症的茚并异喹啉酮类似物以及另一种抗癌疗法,包括但不限于外科手术、放射疗法、或免疫疗法,如癌症疫苗。
在一个实施方案中,另一种抗癌疗法是放射疗法。
在另一个实施方案中,另一种抗癌疗法是外科手术。
在还有另一个实施方案中,另一种抗癌疗法是免疫疗法。
在一个特别的实施方案中,用于治疗或预防癌症的本方法包括给予一个有效量的茚并异喹啉酮类似物以及放射疗法。该放射疗法可以是与该茚并异喹啉酮类似物同时地、在其之前、或在其之后给予,在一个实施方案中,是在茚并异喹啉酮类似物给药之前或之后的至少一小时、五小时、12小时、一天、一周、一个月,在另一个实施方案中是几个月(例如达三个月)。
其中另一种抗癌疗法是放射疗法,取决于所要治疗的癌症类型,可以给予任何放射疗法方案。例如(而不是为了限制),可以给予X射线辐射;确切地,可以给予高能巨电压(大于1MeV能量的辐射)用于深肿瘤,并且可以给予电子束以及常压X射线辐射用于皮肤癌。还可以给予放射性同位素的γ-射线放射,诸如镭、钴、及其他元素的放射性同位素。
另外,本发明提供了癌症的治疗方法,包括作为对化学疗法或者放射疗法的代替疗法(其中该化学疗法或者该放射疗法导致该接受治疗的受试者的消极的副作用),给予一种茚并异喹啉酮类似物。接受治疗的该受试者可以任选地接受另一种抗癌疗法,诸如手术、放射疗法、或者免疫疗法。
该茚并异喹啉酮类似物还可以是在试管中或者在活体外给药,例如用于某些癌症的治疗,包括但不限于白血病以及淋巴瘤,这种治疗包括自身的干细胞移植。这可以包括一个过程,其中,采集该受试者自身的造血干细胞并且清除全部癌细胞,然后经由茚并异喹啉酮类似物的给药和/或辐射将该受试者的剩余骨髓细胞群根除,并且将所得的干细胞再注回到该受试者。当骨髓功能恢复并且受试者恢复时可以提供支持性护理。
5.8.11勃起机能障碍的治疗或预防 该茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防勃起机能障碍是有用的。勃起机能障碍包括达到或者保持完全勃起的无能,确切地说完全勃起足以达到或者保持性交。该无能可以是总体无能、不协调的能力、或者仅仅维持短暂勃起的倾向。勃起机能障碍包括原发性勃起机能障碍、以及可以起因于例如对神经的创伤,包括机械性创伤(确切地说,起因于手术,比如在前列腺切除术期间);糖尿病;心血管疾病,包括动脉粥样硬化;辐射;或者某些药物。该勃起机能障碍还可以是与年龄相关的。
在一个实施方案中,该勃起机能障碍起因于前列腺手术。
在一个进一步的实施方案中,该勃起机能障碍起因于前列腺的神经损伤。
5.8.12尿失禁的治疗或预防 这些茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防尿失禁也是有用的。尿失禁可以起因于例如对神经(如在前列腺切除或者妇科手术期间)的创伤(包括机械性创伤),确切地是在分娩期间或者起因于手术;糖尿病;心血管疾病,包括动脉粥样硬化;辐射;或者某些药物。尿失禁还可以是与年龄相关的。
在一个实施方案中,需要尿失禁治疗或预防的受试者是男性。
在一个实施方案中,需要尿失禁治疗或预防的受试者是女性。
5.8.13早产并发症的治疗或预防 这些茚并异喹啉酮类似物用于治疗或者预防早产并发症也是有用的。早产并发症的实例包括但不局限于视网膜病、新生儿透明膜病、以及坏死性小肠结肠炎。
5.8.14心肌病的治疗或预防 这些茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防心肌病也是有用的。
5.8.15视网膜病的治疗或预防 这些茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防视网膜病也是有用的。
5.8.16肾病的治疗或预防 这些茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预肾病也是有用的。
5.8.17神经病变的治疗或预防 这些茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预神经病变也是有用的。
5.9本发明的治疗性/预防性给药以及组合物 由于茚并异喹啉酮类似物的活性,将它们有利地是在兽医以及人类医学中是有用的。如上所述,这些茚并异喹啉酮类似物对于治疗或者预防需要它的受试者的病症是有用的。
该茚并异喹啉酮类似物可以按对于治疗或者预防需要它的受试者的一种病症有效的量来使用。
当给予一个受试者时,可以将这些茚并异喹啉酮类似物作为包括生理学上可接受的运载物或者载体的组合物的成分给药。本发明的组合物(包括一种茚并异喹啉酮类似物)可以口服给药。这些茚并异喹啉酮类似物还可以通过任何其他的便利的路径给药,例如通过输注或者弹丸注射、通过经上皮或者粘膜与皮肤的吸收(例如,口服的、直肠的、或者肠粘膜),并且可以与另一种生物活性剂一起给药。给药可以是全身的或者局部的。已知有不同的递送系统,例如封装在脂质体、微粒、微胶囊、以及胶囊中。
给药的方法包括但不局限于皮内、肌内、腹膜内的、静脉内的、皮下的、鼻内的、硬膜外的、口服的、舌下的、脑内的、阴道内的、经皮的、直肠的、通过吸入、或者局部的,确切地说,是耳、鼻、眼、或者皮肤。在一些情况下,给药将导致茚并异喹啉酮类似物释放进入血流中。
在一个实施方案中,这些茚并异喹啉酮类似物是口服给药的。
在其他实施方案中,可能希望的是对茚并异喹啉酮类似物局部地给药。例如(但不是为了限制),这可以通过以下方式实现在手术过程中的局部输注、局部施用(例如在手术之后和创伤敷料一起)、通过注射、通过一个导管、通过栓剂或者灌肠剂、或者通过一个植入物(所述植入物是一种多孔的、无孔的、或者凝胶状的材料,包括薄膜、诸如硅橡胶膜、或者纤维)。
在某些实施方案中,可能希望的是将这些茚并异喹啉酮类似物通过任何适当的路径引入中枢神经系统或者胃肠道,这些路径包括心室内、鞘内、以及硬膜外注射、以及灌肠法。通过一个心室内导管(例如将其连接至一个容器,诸如一个Ommaya容器)可以协助心室内的注射。
还可以采用肺部的给药,例如,通过利用喷雾器的一个吸入器,以及与雾化药剂一起配制,或者经由在碳氟化合物或合成的肺表面活性物质中的灌注。在某些实施方案中,这些茚并异喹啉酮类似物可以与传统的粘合剂以及赋形剂(诸如甘油三酯)一起配制成栓剂。
在另一个实施方案中,茚并异喹啉酮类似物可以在一个小囊泡内递送(参见Langer,Science 2491527 1533(1990)以及Treat or preventet al.,Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327以及353-365(1989))。
在还有另一个实施方案中,茚并异喹啉酮类似物可以在一个控制释放系统或者持续释放系统中递送(参见,例如Goodson,in MedicalApplications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984))。可以使用由Langer在Science 2491527-1533(1990)中综述讨论的其他控制释放或者持续释放系统。在一个实施方案中,可以使用一个泵。(Langer,Science 2491527-1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987);Buchwald et al.,Surgery 88507(1980);and Saudeket al.,N.Engl.J Med.321574(1989))。在另一个实施方案中,可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,DrugProduct Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984);Ranger andPeppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.261(1983);Levy et al.,Science 228190(1935);During et al.,Ann.Neural.25351(1989);以及Howard et al.,J.Neurosurg.71105(1989))。
还有另一个实施方案中,可以将一个控制释放或者持续释放系统安置在茚并异喹啉酮类似物靶的附近,例如脊柱、脑、皮肤、肺、或者胃肠道,从而仅要求全身剂量的一部分。
本发明的组合物可以任选地包括适当量的一种药学上可接受的赋形剂,以便提供向受试者给药的适当的形式。
这类药物赋形剂可以是液体,如水以及油,包括石油、动物、植物的油;或者合成来源的,比如花生油、豆油、矿物油、芝麻油、以及类似的油。该类药品赋形剂可以是盐、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素、以及类似物。另外,可以使用辅助剂、稳定剂、浓缩剂、润滑剂、以及着色剂。在一个实施方案中,当给予一个受试者时,该药学上可接受的赋形剂是无菌的。当该茚并异喹啉酮类似物是静脉内给药时,水是一种有用的赋形剂。还可以采用盐溶液、以及含水葡萄糖、以及甘油溶液作为液体赋形剂,确切地是用于可注射的溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇以及类似试剂。如果希望的话,本发明的组合物还可以包含少量的湿化剂或者乳化剂、或者pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采取的形式有溶液、悬浮液、乳液、药片、药丸、弹丸剂、胶囊、含液体的胶囊、粉末、持续释放的配制品、栓剂、乳剂、雾化剂、喷雾、悬浮剂、或者任何适合使用的其他形式。在一个实施方案中,该组合物是处于胶囊的形式(参见,例如U.S.PatentNo.5,698,155)。适当的药物赋形剂的其他实例描述于Remington的Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.,19th ed.1995),通过引用结合在此。
在一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物是根据常规程序作为适合于对人类口服给药的的组合物配制的。用于口服递送的组合物可以是以下形式,例如药片、锭剂、含水的或油性的悬浮液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆、或者酏剂。口服给药的组合物可以包含一种或多种药剂,例如甜味剂,比如果糖、阿司帕坦、或者糖精;调味剂,比如薄荷、冬青油、或者樱桃;着色剂;以及防腐剂,以提供一种药学上适口的制剂。此外,在药片或者药丸形式之中,可以将该组合物包衣以延迟在胃肠道内的分解和吸收,从而在一个延长的时间段提供持久的作用。围绕一种驱动茚并异喹啉酮类似物的渗透活性物的选择性渗透膜也适合于口服给药的组合物。在这些后者的平台中,来自该胶囊周围的环境的流体由驱动化合物吸入,该驱动化合物肿胀以将该药剂或者药剂组合物转移穿过一个孔。与立即释放的配制品的尖峰(spiked)曲线相对比,这些递送平台可以提供一个基本为零级递送的曲线。延时材料(诸如单硬脂酸甘油酯或者硬脂酸甘油酯)也是有用的。口服的组合物可以包括标准赋形剂,比如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、以及碳酸镁。在一个实施方案中,该赋形剂为药物级。
在另一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物可以是用于静脉内给药的配制品。典型地,用于静脉内给药的组合物包括无菌的等渗的含水缓冲剂。在必要时,这些组合物还可以包括一种增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括一种局部麻醉剂比如利多卡因以减轻在注射部位的疼痛。通常将这些成分单独地提供或一同混合在单位剂型中,例如在一个密闭容器(比如标明活化剂量值的一个安瓿或者药囊(sachette))里的作为冻干的粉末或者无水的浓缩物。其中将茚并异喹啉酮类似物通过输注给药,例如可以用一个含无菌的药物级的水或者盐水的一个输液瓶将它们配制。其中这些茚并异喹啉酮类似物是通过注射给药的,可以提供一安瓿用于注射的灭菌水或者盐水,这样,可以将这些成分在给药之前进行混合。
茚并异喹啉酮类似物可以通过控制释放或者持续释放的手段或者通过那些本领域普通的技术人员所熟知的递送装置来给药。实例包括但不局限于美国专利号3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;以及5,733,556描述的那些,其中的每一项通过引用以其整体结合在此。此类剂型对于使用下列各项来提供一种或多种活性成分的控制或者持续的释放是有用的,例如使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶剂、渗透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球、或者它们的一个组合,从而以变化的比例提供所希望的释放曲线。本领域的技术人员已知的合适的控制或者持续释放的配制品(包括本文描述的那些)可以容易地挑选以与本发明的活性成分一起使用。由此,本发明包括适合于口服给药的单一单位剂型,诸如但是不限于调试为用于控制性或者持续性释放的药片、胶囊、软胶囊、以及小胶囊。
在一个实施方案中,控制性或者持续性释放的组合物包括在一段时间内治疗或者预防病症的最小量的茚并异喹啉酮类似物。控制性或者持续性释放的组合物的优点包括药物的活性延长、用药频率减少、并且受试者顺应性增加。另外,控制性或者持续性释放的组合物可以有利地影响起作用的时间或者其他的特征,比如本茚并异喹啉酮类似物的血液水平,并且因此可以减少不良副作用的发生。
控制性或者持续性释放的组合物最初可以释放迅速产生所希望的治疗或者预防效果的量的茚并异喹啉酮类似物,并且逐渐地并且不断地释放另外量的茚并异喹啉酮类似物以在延长的时间段维持这一治疗或者预防效果的水平。为了在体内将茚并异喹啉酮类似物维持在一个恒定的水平,可以按将替换从体内代谢并且排泄出的茚并异喹啉酮类似物的量的比率从该剂型中释放茚并异喹啉酮类似物。活性成分的控制性或者持续性释放可以由不同的条件刺激,包括但是不限于pH的变化、温度的变化、酶的浓度或者可用性、水的浓度或者可用性、或者其他生理情况或者化合物。
可以用标准临床技术测定对治疗或者预防病症有效的茚并异喹啉酮类似物的量。另外可以任选地采用在试管中的或者在活体内的试验以帮助鉴定最佳剂量的范围。所要采用的精确剂量还可以取决于给药途径、以及所治疗的病症的严重性,并且可以根据该开业医生的判断以及每位受试者的情况鉴于(例如)公开的临床研究来决定。然而,适当的有效剂量的范围是大约每4小时从大约10微克至大约5克,虽然它们典型地是每4小时大约500mg或更少。在一个实施方案中,该有效剂量是大约0.01mg、0.5mg、大约1mg、大约50mg、大约100mg、大约200mg、大约300mg、大约400mg、大约500mg、大约600mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg、大约1g、大约1.2g、大约1.4g、大约1.6g、大约1.8g、大约2.0g、大约2.2g、大约2.4g、大约2.6g、大约2.8g、大约3.0g、大约3.2g、大约3.4g、大约3.6g、大约3.8g、大约4.0g、大约4.2g、大约4.4g、大约4.6g、大约4.8g、以及大约5.0g每4小时。可以在不同的时间段给予等效的剂量,包括但不限于大约每2小时、大约每6小时、大约每8小时、大约每12小时、大约每24小时、大约每36小时、大约每48小时、大约每72小时、大约每一周、大约每两周、大约每三周、大约每个月、以及大约每两个月。本文中描述的有效剂量的量是指给药的总量;即,如果给药超过一种茚并异喹啉酮类似物,则该有效剂量的量相应于给药的总量。
可以根据对应的常规的混合、成粒、或者包衣法制备组合物,并且在一个实施方案中,本发明的组合物可以包含从大约0.1%至大约99%;以及在另一个实施方案中按重量或者体积计从大约1%至大约70%的茚并异喹啉酮类似物。
应用该茚并异喹啉酮类似物的给药方案可以根据多个因素进行选择,这些因素包括剂型、物种、年龄、体重、性别、以及该受试者的医疗条件;所要治疗的病症的严重性;给药途径;该受试者的肾或者肝脏的功能;以及所采用的特定的茚并异喹啉酮类似物。本领域的技术人员可以容易地测定对于治疗或者预防该病症有用的药物的有效量。
可以将茚并异喹啉酮类似物以一个单一日剂量给药,或者总的日剂量可以分成每日两次、三次、或者四次的单独剂量。此外,可以经由局部使用适当的鼻内载体、或者通过经皮的路径使用在这一领域中的普通技术人员所熟知的经皮的皮肤贴片形式将茚并异喹啉酮类似物以鼻内的形式给药。若要用经皮的递送系统的形式给药,贯穿该给药方案,给药的剂量可以是连续的而非间断的。其他说明性的局部制剂包括乳剂、软膏、洗液、气溶胶喷雾剂、以及凝胶剂,其中,该茚并异喹啉酮类似物的浓度的范围是从大约0.1%至大约15%(w/w或者w/v)。
在人体内使用之前,茚并异喹啉酮类似物对于所希望的治疗或者预防活性可以在试管中或者在活体内进行测定。动物模型体系可用于证明安全以及效力。
用于治疗或者预防一个需要它的受试者的病症的本发明的方法可以进一步包括给予接受茚并异喹啉酮类似物给药的受试者另一种预防或者治疗剂。在一个实施方案中,另一种预防或者治疗剂是以一个有效量给药的。另一种预防或者治疗剂包括但不局限于抗炎剂、抗肾衰竭剂、抗糖尿病剂、以及抗心血管病剂、止吐剂、造血集落刺激因子、抗焦虑药剂、以及止痛剂。
在一个实施方案中,另一种预防或者治疗剂是对减少茚并异喹啉酮类似物的潜在副作用有用的药剂。此类潜在的副作用包括但不局限于恶心、呕吐、头痛、白细胞计数低、红细胞计数低、血小板计数低、头痛、发热、嗜睡、肌肉痛、周痹、骨疼痛、注射部位疼痛、腹泻、神经病变、瘙痒、口疮、脱发、焦虑、或者抑郁。
在一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在抗炎剂之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
在另一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在抗肾衰竭剂之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
在还有另一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在抗糖尿病剂之前、同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
在还有另一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在抗心血管病剂之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
在一个进一步的实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在止吐剂之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
在另一个的实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在造血集落刺激因子之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、72小时、1周、2周、3周、或者4周内。
在还有一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在阿片样物质或者非阿片样物质止痛剂之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
在还有另一个实施方案中,该茚并异喹啉酮类似物的给药可以在抗焦虑剂之前、与其同时、或者在其之后、或者在同一天、或者彼此在1小时、2小时、12小时、24小时、48小时、或者72小时内。
另一些预防或者治疗剂的有效量对本领域的技术人员而言是熟知的。然而,测定这些其他预防或者治疗剂的最佳有效量的范围也是在这些技术人员的知识范围之内的。在本发明的一个实施方案中,其中将另一种预防或者治疗剂给予了一个受试者,本茚并异喹啉酮类似物的有效量小于当另一种预防或者治疗剂不给药时它的有效量。在这种情况下,不受理论的束缚,人们相信茚并异喹啉酮类似物以及其他预防或者治疗剂对治疗或者预防病症协同地起作用。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防剂是一种抗炎剂。在本发明的方法中有用的抗炎剂包括但不局限于肾上腺皮质类固醇,比如氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、以及地塞米松;以及非类固醇的抗炎剂(NSAIDs),比如阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸、以及尼美舒利。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是抗肾衰竭剂。用于本发明的方法的抗肾衰竭剂包括但不局限于ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂,比如卡托普利、依那普利拉、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利、以及雷米普利;利尿剂,比如甘露醇、甘油、呋塞米、托拉塞米、曲帕胺、氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲达帕胺、阿米洛利、以及螺内酯;以及纤维酸药剂(fibric acid agents),比如氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特、以及苯扎贝特。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是抗糖尿病剂。用于本发明的方法的抗糖尿病剂包括但不局限于胰高血糖素;生长抑素;二氮嗪;磺酰脲类,比如甲苯磺丁尿、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、以及格列美脲;胰岛素促泌素,比如瑞格列奈、以及那格列奈;双胍,比如二甲双胍以及苯乙双胍;噻唑烷二酮类、比如吡格列酮、罗格列酮、以及曲格列酮;以及α-葡糖苷酶抑制剂,比如阿卡波糖以及米格列醇。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是抗心脏血管剂。用于本发明的方法的抗心血管病剂包括但不局限于卡尼汀;维生素B1;以及毒蕈碱受体拮抗体,比如阿托品、东莨菪碱、后马托品、托品酰胺、哌仑西平(pirenzipine)、异丙托铵、噻托溴铵(tiotropium)、以及托特罗定。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是止吐剂。用于本本发明的方法的止吐剂包括但不局限于甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、以及它们的混合物。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是造血集落刺激因子。用于本发明的方法的造血集落刺激因子包括但不局限于非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭、以及依伯汀α(epoietin alfa)。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是阿片样物质止痛剂。用于本发明的方法的阿片样物质止痛剂包括但不局限于吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、美托酮、阿朴吗啡、去甲吗啡、埃托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪、匹米诺定、倍他罗定、地芬诺酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左吗喃、右美沙芬、非那佐辛、喷他佐辛、环佐辛、美沙酮、异美沙酮、以及右丙氧芬。
在一个实施方案中,另一种治疗的或者预防药剂为非阿片样物质止痛的药剂。用于本发明的方法的非阿片样物质止痛剂包括但不局限于阿司匹林、塞来考昔、罗非考昔、双氯芬酸(diclofinac)、二氟尼柳(diflusinal)、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸的结合碱、甲灭酸(mefanamic acid)、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康、以及舒林酸。
在一个实施方案中,另一种治疗或者预防药剂是抗焦虑剂。用于本发明的方法的抗焦虑剂包括但不局限于丁螺环酮,以及苯二氮类,比如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓盐、氯硝西泮、氯氮卓、以及阿普唑仑。
5.10试剂盒 本发明包括可以使对一个受试者给予茚并异喹啉酮类似物简单化的试剂盒。
本发明的典型的试剂盒包括茚并异喹啉酮类似物的一个单位剂型。在一个实施方案中,该单位剂型是一个容器,它可以是无菌的、包含有效量的茚并异喹啉酮类似物以及生理学上可接受的运载物或者载体。该试剂盒可以进一步包括一个标签或者说明使用该茚并异喹啉酮类似物来治疗或者预防病症的印刷说明书。该试剂盒还可以进一步包括另一种预防或者治疗剂的一个单位剂型,例如,包含有效量的另一种预防或者治疗剂的容器。在一个实施方案中,该试剂盒包括一个容器,该容器包含有效量的茚并异喹啉酮类似物以及有效量的另一种预防或者治疗剂。另外的预防或者治疗剂的实例包括但不局限于以上所列出的那些。
本发明在以下实例中进一步说明,这些实例不得限制权利要求书中所描述的本发明的范围。
6.实例 实例1 说明性的茚并异喹啉酮类似物 总体方法 使用Varian 300MHz分光光度计获得了1H-NMR光谱并且以百万分之一(ppm)报告了化学位移(δ)。使用二甲基亚砜-d6或者CDCl3作为溶剂获得了1H-NMR光谱。使用预先涂有硅胶60F-254的TLC板完成薄层色谱法(TLC)分析。用短波长紫外光使化合物显象。所有最终化合物均是基于1H-NMR或者质谱分析(MS)数据进行表征。高酞酸酸酐、2-甲基-3-溴苯甲酸、苄腈、以及3-甲基-4-溴苯甲酸是商业可获得的(Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO)。
A.化学式IIa以及IIIa的茚并异喹啉酮类似物的合成 3-溴代-2-甲基苯甲酸甲酯 将2mL的浓硫酸加入3-溴代-2-甲基苯甲酸(20g、93mmol)的甲醇溶液(150mL)。将所得的混合物回流6小时。在减压下将甲醇去除,并且将该残余物溶于氯仿(100mL)与Na2CO3的饱和溶液(100mL)的混合物中。将该有机层分离并且用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并且浓缩以提供3-溴代-2-甲基苯甲酸甲酯(21.1g)。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ7.79(d,J=8.0Hz,1H);7.69(d,J=7.9Hz,1H);7.23(t,1H);3.82(s,3H)。
3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯 将3-溴代-2-甲基苯甲酸甲酯(21g、91.7mmol)、六氰合铁酸钾盐(II)三水合物(9.7g、22.9mmol)、Na2CO3(9.7g、91.7mmol)、以及在N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中的钯(OAc)2(102mg)加入一个烧瓶。将该烧瓶的空气抽真空并且替换为氮气,并且将该反应混合物在120℃下加热10小时。将该反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将所得的浆料过滤并且用乙酸乙酯(2×50mL)充分洗涤。将合并后的滤液用盐水以及水洗涤,用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将浓缩后获得的残余物用快速色谱法(乙酸乙酯-己烷(1∶9)作为洗脱液)纯化以提供3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(11.2g、70%产量)。1H NMR光谱(在DMSO-d6中)δ8.03(d,J=8.1Hz,1H);7.98(d,J=7.9Hz,1H);7.49(t,1H);3.84(s,3H);2.65(s,3H)。
2-溴甲基-2-甲基氰基苯甲酸甲酯 将3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.6g、60.5mmol)、NBS(16.2g、90.7mmol)、以及偶氮二异丁腈(AIBN)(100mg)在四氯甲烷(200mL)中的悬浮液在氮气氛下回流达6小时。TLC分析表明完全消耗了3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(TLC溶剂10%的乙酸乙酯在己烷中)。将该反应混合物过滤并且用氯仿(3×20mL)洗涤。在减压条件下将该合并后的滤液以及洗涤液浓缩。使用10%的乙酸乙酯在己烷中作为洗脱液将该残余物冲洗通过一个硅胶短柱。将该洗脱液浓缩并且将该所得产品在真空下过夜干燥以提供15.1g的2-溴乙基-3-甲基氰基苯甲酸酯(产率98%)。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ8.15(d,J=8.0Hz,1H);8.12(d,J=7.9Hz,1H);7.67(t,1H);5.04(s,2H);3.89(s,3H)。
5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-10-羧酸甲酯 将2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(14.1g、55.5mmol)以及高酞酸酸酐(22.5g、138.8mmol)在乙腈(150mL)中的混合物在室温下搅拌。将三乙胺(23.2mL)在乙腈(100mL)中的溶液经1小时的时段逐滴加入。在添加完成之后将所得的悬浮液回流达4小时。然后将该反应混合物冷却至室温并且过滤。将该固体生成物用乙腈(100mL)以及乙醇(2×100mL)彻底地洗涤并且在50℃的真空烘箱中干燥以提供5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-10-羧酸甲酯,获得81%的产率(13.1g)。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ12.21(s,1H);8.20(m,2H);7.83(d,J=7.5Hz,1H);7.71(m,2H);7.47(m,2H);4.07(s,2H);3.89(s,3H)。
10-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉 将5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-10-羧酸甲酯(11.3g、28.8mmol)的细粉悬浮在THF(150mL)中并且在室温下搅拌。将氢化铝锂(LAH)在THF(39mL)中的2M溶液缓慢加入该搅拌的悬浮液中。在添加完成之后,将该混合物在室温下搅拌6小时,然后冷却至0℃。用逐滴添加的乙酸乙酯(50mL)使该反应混合物淬火。在淬火期间将该反应温度保持在50℃以下。将该反应混合物注入1N HCl溶液(200mL)中并且搅拌1小时。通过过滤收集固体生成物,用1NHCl溶液(20mL)以及乙酸乙酯将其洗涤,并且在真空烘箱中过夜以提供10-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉,产率为93%(9.5g)。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ12.28(s,1H);8.23(d,J=8.1Hz,1H);7.89(m,1H);7.73(m,2H);7.45(m,1H);7.36(m,2H);5.22(d,J=5.1Hz,1H),4.68(d,2H);3.85(s,2H)。
10-溴甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉 将10-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉(7.3g、27.7mmol)的细粉悬浮在THF(150mL)中并且在室温下搅拌。将PBr3溶液(83mL,1M,在二氯甲烷中)在室温下逐滴加入。在添加完成之后,将生成的混合物搅拌过夜并通过添加水使之淬火。将该悬浮液搅拌达1小时并且过滤。将该固体生成物用水(2×100mL)以及乙酸乙酯(2×100mL)洗涤并且在真空烘箱中干燥以提供10-溴甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉,产率为81%。1H NMR光谱(在DMSO-d6中)δ12.31(s,1H);8.23d,J=7.5Hz,1H);7.95(m,1H);7.75(m,2H);7.45(m,2H);4.87(s,2H);3.97(s,2H)。
胺化反应的总体程序 将10-溴乙基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉(0.425g、1.3mmol)的悬浮液、或者一个更高级的亚烷基链溴代衍生物、在乙醇或者DMF中的适当的胺、以及乙醇在碱的存在下回流达2小时并过夜。将该反应混合物在室温下搅拌达约30分钟并且过滤。用乙醇(2×20mL)洗涤该固体生成物并且在真空烘箱中干燥以提供化学式IIa或者IIIa的茚并异喹啉酮类似物。
甲磺酸盐或者盐酸盐的形成 化学式IIb或者IIIb的茚并异喹啉酮类似物的游离碱悬浮在乙醇中。将甲磺酸或者盐酸(2至10当量)加入该搅拌的悬浮液。一段时间之后。生成的盐开始从该溶液中沉淀出。将该混合物在室温下搅拌大约两小时,过滤并且用乙醇(2×20mL)洗涤。将滤出的固体溶于水(10mL)中并且过滤。将该滤液冻干以提供与化学式IIa或者IIIa的茚并异喹啉酮类似物的游离碱相对应的盐。
B.化学式IIb以及IIIb的茚并异喹啉酮类似物的合成 4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯 根据用于制备3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯的过程以86%的产率获得了4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯,除了用4-溴代-3-甲基苯甲酸甲酯替代3-溴代-2-甲基苯甲酸甲酯之外。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ7.96(s,1H);7.85(m,2H);3.85(s,3H);2.46(s,3H)。
3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯 根据用于制备2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(上述)的过程以60%的产率获得了3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯,除了用4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯替换3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯之外。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ8.26(s,1H);8.02(m,2H);4.89(s,2H);3.88(s,3H)。
5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-9-羧酸甲酯 根据用于制备5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-10-羧酸甲酯的过程以65%的产率获得了5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-9-羧酸甲酯,除了用3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯代替2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯之外。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ12.35(s,1H);8.25(d,J=8.1Hz,1H);8.11(s,1H);8.06(d,J=7.8Hz,1H);7.98(d,J=8.1Hz,1H);7.75(m,2H);7.49(m,1H);3.95(s,2H);3.85(s,3H)。
9-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉 根据用于制备10-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉的过程以96%的产率获得了9-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉,除了用5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-9-羧酸甲酯代替5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉-10-羧酸甲酯之外。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ12.26(s,1H);8.22(d,J=8.1Hz,1H);7.91(s,J=8.1Hz,1H);7.70(m,2H);7.54(s,1H);7.42(m,1H);7.30(d,J=8.1Hz,1H);5.21(d,1H);4.55(d,J=5.4Hz,2H);3.89(s,2H)。
9-溴甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉 根据用于制备10-溴甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉的过程以65%的产率获得了9-溴甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉,除了用9-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉代替10-羟甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉之外。1HNMR光谱(在DMSO-d6中)δ12.24(s,1H);8.23(d,J=7.5Hz,1H);7.94(d,J=7.8Hz,1H);7.72(m,2H);7.65(s,1H);7.45(m,2H);4.79(s,2H);3.89(s,2H)。
胺化反应的总体程序 将9-溴甲基-5,6-二氢-5-氧代-11-H-茚并[1,2-c]异喹啉(0.425g、1.3mmol)的悬浮液、或者一种更高级的亚烷基链溴代衍生物、在乙醇或者DMF中的适当的胺、以及乙醇并且在碱的存在下回流达2小时并过夜。将该反应混合物在室温下搅拌大约30分钟并且过滤。用乙醇(2×20mL)洗涤该固体生成物并且在真空烘箱中干燥以提供化学式IIb或者IIIb的茚并异喹啉酮类似物。
甲磺酸盐或者盐酸盐的形成 将化学式IIb或者IIIb的茚并异喹啉酮类似物的游离碱悬浮在乙醇中。将甲磺酸或者盐酸(2至10当量)加入该搅拌的悬浮液中。一段时间之后所生成的盐开始从该溶液中沉淀出。将该混合物在室温下搅拌大约两小时,过滤并且用乙醇(2×20mL)洗涤。将滤出的固体溶于水(10mL)并且过滤。将滤液冻干以提供与化学式IIb或者IIIb的茚并异喹啉酮类似物的游离碱相对应的盐。
说明性的茚并异喹啉酮类似物的1HNMR数据在下表3中示出。
表3
















实例2 茚并异喹啉酮类似物对于在试管中PARP活性的作用的测定 使用描述于Virag et al.,Br.J.Pharmacol.1999,126(3)769-77、以及Immunology 1998,94(3)345-55的方法,可以证明说明性的茚并异喹啉酮类似物抑制PARP以及防止过氧化亚硝酸盐诱导的细胞毒性的能力。
随后可以测定纯化的PARP酶对于所选择的茚并异喹啉酮类似物的抑制效力,并且将该效力与3-氨基苯甲酰胺(一种原型基准PARP抑制剂)的效力。该测定是根据一个可商购的PARP抑制试验试剂盒(例如来自Trevigen,Gaithersburg,MD)所配有的说明书在96孔ELISA板中完成的。
实例3 茚并异喹啉酮类似物在试管中细胞死亡模型中的作用的测定 应用在试管中氧化剂刺激胸腺细胞的试验(详细描述于Virag et al.,Immunology 94(3)345-55,1998),可以测试说明性的茚并异喹啉酮类似物的防止对细胞生存力的氧化剂诱导的抑制,并且因而这个试验代表了在局部缺血的器官中与再灌注相关的细胞死亡的在试管中的模型。
实例4 茚并异喹啉酮类似物对于在活体内炎性疾病模型中的作用的测定 可以使用由细菌脂多糖(LPS)诱导的全身性炎症模型测定说明性茚并异喹啉酮类似物的作用,据报道LPS对在动物中引起再灌注损伤以及炎性疾病(诸如脓毒性休克以及全身性炎性应答综合症)负责(参见Parrillo,N.Engl.J.Med.,3281471-1478(1993)and Lamping,J.Clin.Invest.1012065-2071(1998))。
实例5 茚并异喹啉酮类似物对于再灌注损伤的体内模型的作用的测定 可以根据Liaudet et al.,Shock 2000,14(2)134-41中描述的方法测定说明性茚并异喹啉酮类似物在一个小鼠的局部缺血以及再灌注肠模型中的作用。
在另一组实验中,说明性茚并异喹啉酮类似物在一个大鼠的大脑中动脉闭塞/再灌注模型中的作用可以如Abdelkarim et al.,Int.J.Mol.Med.2001,7(3)255-60所描述来进行测定。
实例6 茚并异喹啉酮类似物在活体内糖尿病模型中的作用的测定 已知PARP抑制剂以及PARP缺陷降低了糖尿病的发展以及糖尿病并发症的发病率。使用糖尿病的一个单一高剂量链脲菌素模型可以测定说明性的茚并异喹啉酮类似物的抗糖尿病作用,该模型可以按照Mabley et al.,Br.J.Pharmacol.2001,133(6)909-9;以及Soriano et al.,Nat.Med.2001,7(1)108-13中所描述和进行的而加以使用。简言之,将160mg/kg链脲菌素注入用载体(对照)或者用说明性茚并异喹啉酮类似物经腹膜内(3mg/kg)处理的小鼠,并且在3天后使用一个血糖计测定血糖水平。
实例7 茚并异喹啉酮类似物在活体内勃起机能障碍模型中的作用的测定 根据之前用于镊子引起的神经挤压伤以及勃起机能测量(Rehman,J.,et al.,Urology 51640-644,1998;Sezen,S.F.,et al.,Int.J.Impot.Res.14506-12,2002)的公开的方法在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行实验。受试者用苯巴比妥麻醉。将这些受试者的前列腺暴露并且用一个镊子夹海绵体神经的两边以引起机械性损伤(压榨)。这个大鼠模型模拟在人类男性前列腺切除术期间的神经损伤,导致神经损伤以及后来的勃起机能障碍。在该损伤之后2周对受试者进行研究。使用了两组受试者、一组用载体处理并且一组用说明性茚并异喹啉酮类似物处理。在该挤压伤之前立即经静脉注射将该说明性茚并异喹啉酮类似物以30mg/kg注入,并且第二天用相同的剂量。其后,用60mg/kg的说明性茚并异喹啉酮类似物经腹膜内处理受试者达12天。在2周时,将受试者再次麻醉并且测量平均动脉血压(MAP)以及海绵体内压(ICP)。使用一个矩形脉冲刺激物以5V以及7.5V实施海绵体神经刺激30毫秒。在曲线之下的面积确定为ICP(mmHg×秒)。此外,测定IPC/MAP的比率。
实例8 茚并异喹啉酮类似物对于培养的巨噬细胞的PARP活性的作用,使用基于完整细胞的测定 使用描述于Virag et al.,Br.J.Pharmacol.1999,126(3)769-77;以及Immunology 1998,94(3)345-55的方法来展示茚并异喹啉酮类似物对抑制PARP以及防止过氧化亚硝酸盐诱导的细胞毒性的能力。该大鼠的RAW巨噬细胞(ATCC,美国式菌种保藏,Manassas,弗吉尼亚)被培养在RPMI 1650(Invitrogen Life Technologies;Carlsbad,CA)培养基中,该培养基补充有10%的热灭活的FBS、2mM的L-谷氨酰胺、以及100U/ml的青霉素以及链霉素。将5代以及15代之间的细胞以250,000细胞/孔的密度种在12孔板上,并且在使用之前允许生长48小时。在使用当天更换生长培养基。将细胞用在补充有10%胎牛血清(FBS)的生长培养基中稀释的茚并异喹啉酮类似物处理达1小时,然后添加过氧化氢(0.5mM)再处理25分钟。为了测量PARP活性,将培养基移除并且换用0.5ml的测定缓冲剂(56mM HEPES-pH 7.5、28mM KCl、28mM NaCl、2mM MgCl2、0.01%毛地黄皂苷、以及0.5μCi/ml的3H-NAD+)达20分钟。在吸出该测定缓冲剂之后,将细胞裂解并且转入装有250μl的50%冰冷的三氯乙酸(TCA)的Eppendorf管中,然后将其置于4℃达4小时。将样品以10,000g离心达10分钟并且将上清液除去。将该沉淀物用500μl的冰冷的5%w/v TCA洗涤两次。然后将该沉淀物溶于包含2%的SDS的250μl的NaOH(0.1M)中在37℃过夜,然后通过使用一个Wallac闪烁计数器测量所结合的放射活性来测定PARP活性。将溶解的蛋白(250μl)与5ml的闪烁液(ScintiSafe Plus,Fisher Scientific)混合,然后计数达3分钟。从一个剂量反应曲线测定EC50值。
表4 化合物EC50值[nM] IIa-1 20 IIa-1430 IIa-27<10 IIIa-225 IIIa-320 IIIa-415 IIIa-540 IIIa-650 IIIa-760 IIIa-875 IIIa-960 IIIa-1060 IIIa-1112 IIIa-127 IIb-1 45 IIb-53 >50 IIb-66 45 IIb-79 >60 IIb-92 >60 IIb-105100 IIb-11860 IIb-17075 IIb-13175 IIb-19675 IIb-183100 IIb-15775 IIIb-1 20 IIIb-2 25 IIIb-3的二盐酸盐 10 IIIb-8 75 IIIb-9 20 IIIb-1075 IIIb-1325 IIIb-14的二盐酸盐 20 IIIb-15的二盐酸盐 55 IIIb-16>100 IIIb-17100 IIIb-1875 IIIb-1930 IIIb-20的二盐酸盐 100 IIIb-21100 IIIb-22>100 IIIb-24>60 IIIa-1 45 IIb-23 80 Val>100 Va39 Va44 Va55 Va75 Va-9 3 Va-10 3 本发明不得限定在这些实例中所披露的具体实施方案的范围内,这些实施方案旨在说明本发明的一些方面,并且任何功能上等效的实施方案均是在本发明的范围之内。确实,除在本文已经示出并且说明的那些内容之外,对于本领域普通技术人员而言对本发明的不同修改将变得很清楚,并且这些不同的修改是旨在落入所附权利要求的范围之内。
已经引用了多份参考文献,其全部的披露内容已经以其全文结合在此。
权利要求
1.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-;
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-N(R2)(R2);
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的一种-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)的3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,该单环杂环是未被取代或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基,或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3;
n是从1至10的范围内的一个整数;
m是从2至10的范围内的一个整数;
p是从1至5的范围内的一个整数;并且
q是从1至5的范围内的一个整数。
2.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;每一个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)-苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中,Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,它们中的每一个是未被取代的或者是被-卤素、-OH、或-NH2中的一个或多个所取代;
或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,该单环杂环是未被取代或者是被以下的一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;
或者,N、以及两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,该单环杂环是未被取代的或者是被以下的一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;
n是从1至10的范围内的一个整数;并且
m是从2至10的范围内的一个整数。
3.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-N(CH3)-。
4.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中至少一个R2是-C1-C6烷基或-C3-C8单环的环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中n是1。
6.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中每个R2独立地是-C1-C6烷基。
7.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中一个R2是-H。
8.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-;
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)、或-O-(CH2)m-N(R2)(R2);
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的一种C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)的3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)的含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,该单环杂环是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3;
n是从1至10的范围内的一个整数;
m是从2至10的范围内的一个整数;
p是从1至5的范围内的一个整数;并且
q是从1至5的范围内的一个整数。
9.如权利要求1所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中
X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;每一个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)-苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中,Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,它们中的每一个是未取代的或是被-卤素、-OH、或-NH2中的一个或多个所取代;
或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代或者是被以下的一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;
或者,N、以及两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代或者是被以下的一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;
n是从1至10的范围内的一个整数;并且
m是从2至10的范围内的一个整数。
10.如权利要求8所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-N(CH3)-。
11.如权利要求8所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中至少一个R2是-C1-C6烷基或-C3-C8单环的环烷基。
12.如权利要求8所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中n是1。
13.如权利要求8所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中每个R2独立地是-C1-C6烷基。
14.如权利要求8所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中一个R2是-H。
15.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-;
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)、或-O-(CH2)m-N(R2)(R2);
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的一种-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基,或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3;
n是从1至10的范围内的一个整数;
m是从2至10的范围内的一个整数;
p是从1至5的范围内的一个整数;并且
q是从1至5的范围内的一个整数。
16.如权利要求15所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中
X是-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH2CH3)-、-N(C(H)(CH3)(CH2CH3))-、-N(C(H)(CH3)2)-、-N(CH2C(H)(CH3)2)-、或-N(C(CH3)3)-;每一个R2独立地是-H,-C1-C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(C1-C6亚烷基)-苯基、或-苯基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、或-N(Z3)(Z4),其中,Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、或-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基,除氢之外,它们中的每一个是未被取代的或被一个或多个-卤素、-OH、或-NH2所取代;
或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代或者是被以下的一个至三个所取代-C1-C5烷基、-苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;
或者,N、以及两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未被取代或者是被以下的一个至三个所取代-C1-C5烷基、苯基、-(C1-C5亚烷基)-苯基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;
n是从1至10的范围内的一个整数;并且
m是从2至10的范围内的一个整数。
17.如权利要求15所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-N(CH3)-。
18.如权利要求15所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中至少一个R2是-C1-C6烷基或-C3-C8单环的环烷基。
19.如权利要求15所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中n是1。
20.如权利要求15所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中每个R2独立地是-C1-C6烷基。
21.如权利要求15所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中一个R2是-H。
22.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-CH2-、-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、或-S-;
R1是-(CH2)n-N(R2)(R3)或
R2是-H、-C1-C6烷基、或-C3-C8单环的环烷基;
R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环),由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环,或由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团取代的-C3-C8单环的环烷基;
或者,N、R2、以及R3一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一个或多个基团取代-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)的基团;并且
n是从1至10的范围内的一个整数。
23.如权利要求22所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中,X是-CH2-。
24.如权利要求22所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中R2是-H,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基的基团取代。
25.如权利要求22所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个羟基取代的C1-C5烷基基团取代。
26.如权利要求22所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-,并且R3是-C(O)-C1-C6亚烷基-3元至7元的单环杂环。
27.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-CH2-、-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、或-S-;
R1是-(CH2)n-N(R2)(R3)或
R2是-H、-C1-C6烷基、或-C3-C8单环的环烷基;
R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环),由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环,或是由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团取代的-C3-C8单环的环烷基;
或者,N、R2、以及R3基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一个或多个基团取代的-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)的基团;并且
n是从1至10的范围内的一个整数。
28.如权利要求27所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-。
29.如权利要求27所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中R2是-H,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基的基团取代。
30.如权利要求27所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个羟基取代的C1-C5烷基的基团取代。
31.如权利要求27所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-,并且R3是-C(O)-C1-C6亚烷基-3元至7元的单环杂环。
32.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-CH2-、-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、或-S-;
R1是-(CH2)n-N(R2)(R3)或
R2是-H、-C1-C6烷基、或-C3-C8单环的环烷基;
R3是-C(O)-(C1-C6亚烷基)-(3元至7元的单环杂环),由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基取代的一个含氮的3元至7元的单环杂环,或由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基基团取代的-C3-C8单环的环烷基;
或者,N、R2、以及R3基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由以下一个或多个基团取代-C2-C6链烯基、-C(O)-C1-C6烷基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)-(C3-C8单环的环烷基)、-C7-C10烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(H)(-O-C1-C4烷基)2、-(氰基取代的)C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)-(含氮的3元至7元的单环杂环)、或-(C1-C5亚烷基)-(3元至7元的单环杂环)的基团;并且
n是从1至10的范围内的一个整数。
33.如权利要求32所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中,X是-CH2-。
34.如权利要求32所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中R2是-H,并且R3是一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是由一个或多个-C(O)O-C1-C6烷基基团取代。
35.如权利要求32所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-,并且R3是-C3-C8单环的环烷基,它是由一个或多个羟基取代的C1-C5烷基基团取代。
36.如权利要求32所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X是-CH2-,并且R3是-C(O)-C1-C6亚烷基-3元至7元的单环的杂环。
37.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
38.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
39.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
40.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
41.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
42.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
43.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
44.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
45.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
46.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
47.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
48.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
49.如权利要求43所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
50.如权利要求44所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
51.如权利要求45所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
52.如权利要求46所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
53.如权利要求47所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
50.如权利要求48所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
55.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
56.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
57.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
58.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
59.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
60.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
61.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
62.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
63.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
64.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
65.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
66.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
67.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
68.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
69.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
70.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
71.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
72.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
73.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
74.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
75.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
73.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
77.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
78.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
79.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
80.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
81.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
82.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
83.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
84.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
85.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
86.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
87.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
88.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
89.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
90.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
91.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
92.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
93.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
94.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
95.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
96.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
97.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
98.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
99.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
100.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
101.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
102.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
103.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
104.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
105.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
106.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
107.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
108.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
109.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
110.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
111.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
112.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
113.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
114.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
115.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
116.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
117.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
118.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
119.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
120.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
121.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
122.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
123.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
124.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
125.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
126.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
127.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
128.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
129.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
130.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
131.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
132.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
133.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
134.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
135.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
136.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
137.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
138.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
139.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
140.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
141.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
142.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
143.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
144.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
145.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
146.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
147.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
148.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
149.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
150.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
151.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求1所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
152.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求8所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
153.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求15所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
154.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求22所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
155.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求27所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
156.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求32所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
157.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-O-、-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-;
R1是-O-C(C1-C3烷基)2-(CH2)n-N(R2)(R2);
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的一种-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、以及Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基,或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中Ra每次出现独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3;
n是从1至10的范围内的一个整数;
p是从1至5的范围内的一个整数;并且
q是从1至5的范围内的一个整数。
158.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-O-、-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-;
R1是-O-C(C1-C3烷基)2-(CH2)n-N(R2)(R2);
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的一种-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、与Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代的-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基,或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3;
n是从1至10的范围内的一个整数;
p是从1至5的范围内的一个整数;并且
q是从1至5的范围内的一个整数。
159.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
X是-O-、-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-CH(OH)-、-N(C(O)N(H)-(CH2)p-Z)-、或-N((CH2)q-Z)-;
R1是-O-C(C1-C3烷基)2-(CH2)n-N(R2)(R2);
每个R2独立地是-H、-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、-C1-C6亚烷基苯基、苯基、一个N末端α氨基酸残基、一个N末端α氨基羟甲基残基、一个N末端α氨基酸残基的一种-C1-C6烷基酯、或一个含氮的3元至7元的单环杂环,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C3-C8单环的环烷基、一个3元至7元的单环杂环、-(C1-C6烷基取代的)3元至7元的单环杂环、或-N(Z3)(Z4),其中Z3与Z4独立地是-H、-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、苄基、或-C3-C8单环的环烷基,除氢之外,它们各自独立地是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-卤素、-OH、-N(Ra)2、-(C1-C5烷基)-O-C1-C5烷基、-NH2、一个含氮的3元至7元的单环杂环、或一个-(C1-C6烷基取代的)含氮的3元至7元的单环杂环,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或者,N、Z3、与Z4一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环,它是未取代的或由以下一种或多种取代-C1-C5烷基、苯基、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基,或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
或N与两个R2基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环或一个含氮的7元至10元的双环杂环,它们各自是未被取代的或者是被以下的一个或多个所取代-C1-C5烷基、-C3-C8单环的环烷基、苯基、一个含氮的3元至7元的单环杂环、-(苯基取代的)C1-C5烷基、-(羟基取代的)C1-C5烷基、-卤素、-(卤素取代的)C1-C5烷基、-(卤素取代的)苯基、-亚苯基-O-C1-C5烷基、-(氰基取代的)苯基、-OH、-O-C1-C5烷基、-N(Ra)2、-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-C1-C5亚烷基-C(O)O-(C1-C5亚烷基)-N(Ra)2、-COOH、-(C1-C5亚烷基)-O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C3-C8单环的环烷基、-(C1-C5亚烷基)-COOH、-OP(O)(OH)2、-OS(O)2OH、-(C1-C5亚烷基)-OP(O)(OH)2、-(C1-C5亚烷基)-OS(O)2OH、-C(O)O-C1-C5烷基、-OC(O)-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)O-C1-C5烷基、-(C1-C5亚烷基)-C(O)NH-C1-C5烷基、-C(O)NH2、或-NO2,其中每次出现的Ra独立地是-H、苄基、或-C1-C10烷基;或N与两个Ra基团一起形成一个含氮的3元至7元的单环杂环;
Z是-CF3、-F、-OH或-O-CH3;
n是从1至10的范围内的一个整数;
p是从1至5的范围内的一个整数;并且
q是从1至5的范围内的一个整数。
160.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
161.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
162.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
163.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
164.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
165.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
166.如权利要求165所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
167.如权利要求163所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
168.如权利要求164所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
169.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
170.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
171.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
172.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
173.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
174.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
175.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
176.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
177.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
178.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
179.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
180.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
181.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
182.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
183.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
184.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
185.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
186.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
187.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
188.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
189.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
190.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
191.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
192.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
193.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
194.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
195.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
196.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
197.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
198.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
199.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
200.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
201.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
202.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
203.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
204.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
205.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
206.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
207.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
208.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
209.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
210.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
211.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
212.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
213.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
214.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
215.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
216.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
217.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求159所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
218.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求157所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
219.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求158所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
220.一种化合物,该化合物具有以下化学式
或其一种药学上可以接受的盐,
其中
R1是CH2NH-R2;
R2是一个-C3-C8单环的环烷基,它是未取代的或由一个或多个-(羟基取代的)C1-C5烷基取代的;或是一个3元至7元的单环杂环;
X是卤或-H;并且
Y’是卤或-H,
其中X与Y’中至少一个是卤素。
221.如权利要求220所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中R2是四氢吡喃基;或环戊基,它是未被取代的由一个或多个(羟基取代的)C1-C5烷基取代的。
222.如权利要求220所述的化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐,其中X和Y’是氟。
223.一种组合物,包括一个药学上可以接受的载体或运载物以及一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
224.一种治疗癌症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
225.如权利要求224所述的方法,进一步包括给予一个有效量的另一种抗癌剂。
226.一种治疗肾衰竭的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
227.一种治疗再灌注损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
228.一种治疗炎性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
229.一种治疗糖尿病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
230.一种治疗局部缺血性病症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
231.一种治疗由器官移植产生的再供氧损伤的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
232.一种治疗神经退行性疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
233.一种治疗脉管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
234.一种治疗糖尿病并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
235.一种治疗心血管疾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
236.一种治疗勃起机能障碍的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
237.一种治疗尿失禁的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
238.一种治疗早产并发症的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
239.一种治疗心肌病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
240.一种治疗视网膜病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
241.一种治疗肾病的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
242.一种治疗神经病变的方法,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的如权利要求220所述的一种化合物或该化合物的一种药学上可以接受的盐。
全文摘要
本发明涉及茚并异喹啉酮类似物、包括有效量的一种茚并异喹啉酮类似物的组合物、以及多种方法,这些方法用于治疗或防止炎性疾病、再灌注损伤、糖尿病、糖尿病并发症,由器官移植产生的再供氧损伤、局部缺血性病症、神经退行性疾病、肾衰竭、脉管疾病、心血管疾病、癌症、早产并发症、心肌病、视网膜病、肾病、神经病变、勃起机能障碍、或尿失禁,包括对于一个需要它的受试者给予一个有效量的茚并异喹啉酮类似物。
文档编号A01N43/38GK101674832SQ200880006557
公开日2010年3月17日 申请日期2008年2月28日 优先权日2007年2月28日
发明者普拉卡什·贾格塔普, 杜伊-峰·范-胡, 弗雷德·科恩, 王晓晶 申请人:伊诺泰克制药公司
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