本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种提高来曲唑在固体制剂中溶出度的技术及其固体制剂分散片的制备方法。
背景技术：
来曲唑（Letrozole）化学名为4,4’-(1H-1,2,4-三氮唑-1-1次甲基)二苯甲腈（1），属于人工合成的苄三唑类衍生物，作用机理是通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，口服吸收迅速安全，并快速、广泛分布于组织。来曲唑用于晚期乳腺癌患者的临床效果较好，优于他莫昔芬和甲地孕酮、氨鲁米特，其体内活性比氨鲁米特高150~250倍且不良反应发生率比氨鲁米特低，耐受性好。由于来曲唑的高度特异性，不会降低肾上腺皮质激素水平，因此应用本产品无需补充糖皮质和盐皮质激素，具有较高的治疗指数，与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。此外，来曲唑也不会影响体内LH、LSH、孕酮水平和甲状腺功能。
来曲唑是瑞士诺华有限公司（Norvatis）首先开发的第三代芳香化酶抑制剂，1996年首先在英国上市，1997年在美国上市，目前已在几十个国家和地区上市，上市剂型包括片剂、胶囊、分散片，临床上用于治疗晚期乳腺癌，且诸多的动物实验和临床研究表明，来曲唑在很多雌激素依赖性疾病如子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、卵巢肿瘤中发挥作用。诺华公司的来曲唑片在2003年在国内上市，商品名为弗隆®。国内江苏恒瑞医药股份有限公司于1999年取得其片剂的批文，商品名为芙瑞®。原研处方采用乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、氧化铁、二氧化钛、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉。
来曲唑在水中几乎不溶，其固体制剂普遍溶出度不合格，严重影响其生物利用度，进而影响治疗效果。专利CN201210526994公开了一种来曲唑的分散片剂型，将主要和崩解剂混合均匀，制粒烘干后加入润滑剂混匀压片或直接在上述混合物中加入润滑剂混匀压片。此方法仅考虑了分散片的崩解，而忽略了药物自身在水中难溶的特性，因此不能完全解决难溶性药物来曲唑快速溶解吸收的问题。
专利CN101099724中公开了一种微粉化来曲唑及其组合物，主要通过气流粉碎、胶体磨、球磨机等将来曲唑微分来提高溶出速度，但微分化对设备要求较高，且微粉过程中原料药损失较大。
专利CN201110270854中公开了一种来曲唑口腔崩解片及其制备方法，主要是通过制备固体分散体的方式提高药物的溶出速度，利用聚乙二醇6000加热熔融后和主药混合得到来曲唑分散体，之后还需真空冷冻干燥31个小时，虽能达到促进溶出速度的效果，但制备工艺十分繁琐耗时，且对设备要求较高，不适合工业化生产。
本发明采用将来曲唑粉碎过筛与亲水性材料先预混，再与药学上的辅料混合，湿法制粒压片，该制备工艺简单，且能有效达到迅速溶出，成本低，易于实现大生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶出速度快、药物生物利用度高的分散片。本发明涉及了一种利用亲水性材料与来曲唑预混，内外法加入崩解剂，使制剂溶出速率增加的方法。其特征是先将原料药来曲唑粉碎过200目筛，然后和亲水性材料过80目筛混合若干次，其中亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；来曲唑与亲水性材料的重量比为1：1~1：20，优选1：15~1：20；过80目筛混合3~8次，优选5~6次，形成来曲唑-亲水性材料共混物。加入其余内加辅料混合均匀，其中填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、木糖醇、果糖、淀粉及淀粉衍生物中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素；崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；内加崩解剂量为30%~70%，优选40%~50%。加入粘合剂，粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种，优选羟丙纤维素和水，过24目筛制粒。50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%。将烘干颗粒称重，折算收率外加，外加崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；外加润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁和二氧化硅；外加矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一种或几种，优选阿司帕坦、薄荷香精。
采用本方法制备的分散片服用方便，口感良好，分散均匀性良好，15min溶出度大于85%，属于快速溶出。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
（一）分散片的制备
实施例1：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与10倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
实施例2：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与10倍重量甘露醇过80目筛混合3次，加入剩余甘露醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
实施例3：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与10倍重量乳糖过80目筛混合5次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
实施例4：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与30倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
实施例5：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与20倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
实施例6：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与20倍重量乳糖过80目筛混合7次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
实施例7：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与20倍重量乳糖过80目筛混合5次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
对比实施例：
制备工艺：
将来曲唑粉碎过200目筛，然后与内加辅料过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。
（二）质量评价标准
分散均匀性：
采用2015版《中国药典》中崩解时限检查法，其中升降式崩解仪中不锈钢丝网的筛孔内径为710μm，水温为15~25℃；取样品6片，应在3分钟内全部崩解并通过筛网。
溶出度：
检测方法采用USP标准，具体如下：溶出介质为0.1M盐酸溶液，用50%NaOH调至pH1.2，介质体积为900mL（排气泡），桨法，75rpm/min，样品过35μm滤膜，采用高效液相色谱法检测30min溶出度，限度为80%。
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通过对比实施例和实施例1~7的比较可知，将来曲唑采用常规湿法制粒压片后30min溶出度很低，不利于药物的释放，将来曲唑与亲水性材料预混制成来曲唑亲水性材料共混物，用水作为粘合剂湿法制粒压片，同时结合崩解剂内外加法，最终能达到快速溶出效果，方法简便，易于实现大生产。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。