本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及齐拉西酮缓释剂及其制备方法。
背景技术：
：齐拉西酮是一种疗效较好的非典型抗精神病药物，紧急发病情况下可作肌肉注射剂使用，而长期治疗时常使用口服胶囊剂，规格有20mg、40mg、60mg和80mg，一般每天服用两次，与食物一起服用。齐拉西酮是目前唯一一个对去甲肾上腺素、5-ht再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药，疗效很好。临床上该药有一定的优势，与一些其他非典型抗精神病药物和传统抗精神病药物相比，整体不良反应较为轻微，耐受性良好，较少引起体重增加，代谢相关类不良反应小(如糖尿病、血脂异常等)。但是，目前使用齐拉西酮制剂时容易出现一个较明显的现象：qtc间期延长。与其他抗精神病类药物相比，齐拉西酮对qtc间期的影响较为显著。qtc间期指的是心脏去极和复极所需的时间。而qtc间期延长可能导致尖端扭转型室性心律失常的发生及猝死。qtc间期是预测猝死的重要指标之一。而这种潜在风险有可能使得医生和患者在选择治疗药物时对齐拉西酮望而却步。即使选择了齐拉西酮，在服用的过程中也有许多方面需要注意，例如低血钾或低血镁能增加qtc间期延长和心律不齐的风险，低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质；在齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质；有严重心血管疾病病史的患者，如qtc间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗；如果发现患者出现了持续性qtc间期>500毫秒，应停用齐拉西酮。服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状(如头晕、心悸、昏厥等)的患者，医生应用holter监测法对患者作进一步评价。另外齐拉西酮不宜与抗心律失常ⅰ、ⅲ类药(奎尼丁、索他洛尔)联用，也不宜与其他抗精神病类药物如三环类抗抑郁药联用，还有不宜与其他如抗感染药物红霉素、莫西沙星、抗组胺药氯马斯汀、钙离子通道阻滞剂尼群地平等联用。长期应用齐拉西酮的患者应定期检查心电图观察qtc间期变化。另外，以齐拉西酮为主的治疗，必须保证充分的治疗剂量，用药指南显示，120mg-160mg/d是齐拉西酮临床常用的有效剂量，且高剂量患者相对低剂量患者停药率低。但是在临床实践过程中显示，使用齐拉西酮治疗时常给药剂量不足，在未进行充分尝试之前就换用其他药物，这可能因医生或患者过分担心qtc间期延长所致。因此，如果能降低齐拉西酮的这个潜在风险，对于患者和医护人群都能提供极大的便利，减少医生和患者对于齐拉西酮可能引起心律失常和猝死的担忧，提高患者对该药的信心。而齐拉西酮导致的qtc间期延长，很多文献报道与服用齐拉西酮后的最大血药浓度值有关，齐拉西酮导致的qtc间期风险为剂量依赖性的增加，在剂量40～160mg/d范围内qtc间期延长4.5～19.5ms，在320mg/d剂量时候增加22.5ms(高剂量下增加较不明显)，160mg/d在稳态cmax时qtc间期延长15.9ms。在齐拉西酮胶囊各种安慰剂对照或阳性药对照试验所获得的4306名成人患者数据中显示，1名受试者qtc间期≥480ms，33名患者(0.8％)qtc间期≥450ms，389名患者(9.0％)qtc间期延长≥30ms，30名患者(0.7％)qtc间期延长≥60ms，12名患者(0.3％)qtc间期延长≥75ms，在齐拉西酮肌肉注射剂临床试验中qtc间期结果类似。基本上，齐拉西酮血药浓度每增加100ng/ml，qtc间期随之增加6ms。目前，如何降低服用齐拉西酮后的最大血药浓度，以降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性，仍有待研究。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了一种齐拉西酮缓释剂及其制备方法。本发明的齐拉西酮缓释剂缓释效果较好，可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。在本发明的一个方面，本发明提出了一种齐拉西酮缓释剂。根据本发明的实施例，所述齐拉西酮缓释剂包括：齐拉西酮；骨架材料；以及药学上可接受的辅料，其中，所述齐拉西酮与骨架材料的重量比为1:1～6。在一些实施例中，所述齐拉西酮与骨架材料的重量比为1:2～5。在另一些实施例中，所述齐拉西酮与骨架材料的重量比为1:1～3。发明人发现，骨架材料能够使齐拉西酮缓慢释放，但是齐拉西酮与骨架材料的重量比显著影响缓释速率。具体地，齐拉西酮药物的释放速度随着骨架材料比例的增加而减慢，当齐拉西酮与骨架材料的重量比为1:1～6时，缓释速度较佳。例如，服药后1h左右，齐拉西酮溶出度在0％～15％左右，服药后12h左右，齐拉西酮溶出度在45％～80％左右，服药后24h左右，齐拉西酮的溶出度能够达到85％～100％，从而可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。若骨架材料的比例过高，将导致缓释速度较慢，药效较低，无法充分起到治疗目的；若骨架材料的比例过低，将使得药物释放过快，容易导致最大血药浓度升高，进而引起qtc间期延长。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述齐拉西酮含量为4％～35％。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述齐拉西酮含量为5％～30％。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述齐拉西酮含量为7％～18％。发明人发现，齐拉西酮缓释剂中齐拉西酮含量显著影响缓释效果及治疗效果。具体地，若齐拉西酮含量较低，同等剂量下需要加入较大量的辅料，制剂形状或重量过大，吞咽较困难，顺应性差，且单位时间内释放的药量可能较少，无法达到有效治疗浓度，治疗效果较差；若齐拉西酮含量较高，容易发生突释，造成最大血药浓度升高，进而容易引起qtc间期延长。由此，根据本发明实施例的齐拉西酮缓释剂缓释效果较好，可实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。在一些实施例中，将所述齐拉西酮缓释剂置于模拟肠缓冲溶液的溶出介质中，以50～200rpm的转速搅拌12h，所述齐拉西酮缓释剂的溶出度为45％～80％，以50～200rpm的转速搅拌24h，所述齐拉西酮缓释剂的溶出度为85％～100％，其中，所述模拟肠缓冲溶液的溶出介质为：含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5；或含有0.1mhcl和1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液；或含有1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph4.5。由此，本发明的齐拉西酮缓释剂的缓释效果较好。具体地，磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，利用氢氧化钠溶液调节ph值。在一些实施例中，齐拉西酮是以盐酸齐拉西酮一水合物形式提供的。在一些实施例中，齐拉西酮是以增溶的盐酸齐拉西酮一水合物形式提供的，例如分散体。在一些实施例中，所述齐拉西酮是以分散体的形式提供的，所述分散体包括：齐拉西酮；载体；以及溶剂。发明人发现，齐拉西酮的溶解度显著影响缓释效果。为了进一步提高缓释效果，采用以分散体的形式提供齐拉西酮，从而提高其溶解度。具体地，利用溶剂将齐拉西酮和载体溶解，载体的存在能够提高齐拉西酮的增溶效果，且在体内较稳定，不易结晶。在一些实施例中，所述齐拉西酮与载体的重量比为1:2～10。在另一些实施例中，所述齐拉西酮与载体的重量比为1:2～7。在又一些实施例中，所述齐拉西酮与载体的重量比为1:3或1:5。发明人经过大量实验发现，在上述齐拉西酮与载体的重量比条件下，齐拉西酮的溶解效果较好。若载体的比例较低，增溶效果不好，影响了缓释效果；若载体的比例较高，药物释放速度过慢，且实际应用上片重和片型过大，不易吞咽，同时成本也过高。在一些实施例中，所述载体为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。在一些实施例中，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的型号为hf、hg、mf或lf。需要说明的是，对于溶剂的种类及含量不作严格限定，只要能够尽可能多地溶解齐拉西酮即可。在一些实施例中，所述溶剂包括：乙醇-水溶液或甲醇。发明人发现，齐拉西酮在乙醇-水溶液或甲醇中溶解度较高，从而能够尽可能地充分溶解齐拉西酮。在一些实施例中，基于所述溶剂的总质量，按照质量百分比计，所述齐拉西酮的质量为0.1％～10％。在另一些实施例中，按照质量百分比计，所述齐拉西酮的质量为0.1％～8％。在又一些实施例中，按照质量百分比计，所述齐拉西酮的质量为0.2％～5％。发明人发现，溶剂量对齐拉西酮的增溶效果影响较显著，若溶剂量过多，实际放大生产过程需要的溶剂量过大，成本高，操作困难；若溶剂量过少，无法充分溶解齐拉西酮，进而影响其在体内的稳定性及缓释效果。在实际生产中，可以根据需要选择骨架材料，在此不做严格限定，只要能够起到缓释效果即可。在一些实施例中，所述骨架材料包括：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、黄原胶、果胶、西黄芪胶、瓜儿树胶、刺槐豆胶、明胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚环氧乙烷、卡波姆、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、甘油三酯、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物以及乙基纤维素的一种或多种。在另一些实施例中，所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素。发明人发现，含有上述骨架材料的齐拉西酮缓释剂可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。在一些实施例中，所述骨架材料的粘度为4000mp·s～100000mp·s。在一些实施例中，所述骨架材料为不同粘度的骨架材料的组合，粘度分别为4000mp·s和100000mp·s。发明人发现，骨架材料的粘度显著影响缓释效果。在上述骨架材料的粘度条件下，缓释效果较佳，可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。若粘度过高，将导致缓释速度较慢，药效较低，无法充分起到治疗目的；若粘度过低，使得药物释放过快，容易导致最大血药浓度升高，进而引起qtc间期延长。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述骨架材料含量为10％～70％。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述骨架材料为20％～60％。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述骨架材料为20％～45％。发明人发现，在上述骨架材料含量条件下，缓释效果较好，从而可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。若骨架材料的含量过高，将导致缓释速度较慢，药效较低，无法充分起到治疗目的；若骨架材料的含量过低，使得药物释放过快，容易导致最大血药浓度升高，进而引起qtc间期延长。实际生产中，可以根据实际需要选择药物学上可接受的辅料即可，本发明不作严格限定，只要能够使得到的齐拉西酮缓释剂具有缓释效果即可。在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂；以及润滑剂。需要说明的是，对于填充剂的种类及含量不作严格限定，只要能够起到填充、利于粉末流动、实现片剂成型压片的效果即可。在一些实施例中，所述填充剂包括：微晶纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙、硫酸钙、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精以及蔗糖的一种或多种，优选微晶纤维素及乳糖的一种或多种，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述填充剂含量为10％～70％。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述填充剂含量为30％～60％。由此，齐拉西酮缓释剂的缓释效果较好，可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。需要说明的是，对于润滑剂的种类及含量不作严格限定，只要能够起到润滑效果即可。在一些实施例中，所述润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶、氢化蓖麻油以及聚乙二醇的一种或多种，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述润滑剂含量为0.5％～2％。在一些实施例中，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述润滑剂含量为0.8％～2％。在一些实施例中，所述润滑剂包括：硬脂酸镁，基于所述齐拉西酮缓释剂的总重量，按照质量百分比计，所述润滑剂为1％。由此，齐拉西酮缓释剂的缓释效果较好，可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备前面所描述的齐拉西酮缓释剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述齐拉西酮、骨架材料以及药学上可接受的辅料进行混合，并将所得到的混合物进行压片，以便得到所述齐拉西酮缓释剂。由此，所得到的齐拉西酮缓释剂可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。此外，该方法操作简单，安全可控，收率较高，适合工业生产。在一些实施例中，所述方法包括：将所述齐拉西酮、载体以及溶剂进行混合，并将所得到的混合液进行干燥，得到固体分散体；将所述固体分散体、骨架材料、填充剂及润滑剂进行混合，得到粉末；以及将所述粉末进行压片，并将所得到的素片进行包衣，以便得到所述齐拉西酮缓释剂，或将所述齐拉西酮、骨架材料、填充剂及润滑剂进行混合，得到粉末；以及将所述粉末进行压片，并将所得到的素片进行包衣，以便得到所述齐拉西酮缓释剂，或将所述齐拉西酮、骨架材料、填充剂进行湿法制粒，干燥，得到颗粒；以及将所述颗粒与润滑剂进行混合压片，并将所得到的素片进行包衣，以便得到所述齐拉西酮缓释剂，或将所述齐拉西酮、载体以及溶剂进行混合，并将所得到的混合液进行干燥，得到固体分散体；将所述固体分散体、骨架材料、填充剂进行湿法制粒，干燥，得到颗粒；以及将所述颗粒与润滑剂进行混合压片，并将所得到的素片进行包衣，以便得到所述齐拉西酮缓释剂。由此，所得到的齐拉西酮缓释剂可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。此外，该方法操作简单，安全可控，收率较高，适合工业生产。在一些实施例中，基于所述素片的总质量，按照质量百分比计，包衣增重为2％～3％。由此，所得到的齐拉西酮缓释剂可以实现一天给药一次，既能减少患者的给药次数，提高患者的服药依从性，又能降低齐拉西酮的最大血药浓度，使得患者服药过程中血药浓度平稳、波动小，从而减少不良反应的发生，降低患者因服用齐拉西酮引起qtc间期延长的可能性。此外，该方法操作简单，安全可控，收率较高，适合工业生产。本领域技术人员能够理解的是，前面针对齐拉西酮缓释剂所描述的特征和优点，同样适用于该制备方法，在此不再赘述。定义和一般术语本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％或n+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，dl，和一个上限，du，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。一般方法下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为℃(摄氏度)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如阿拉丁试剂(上海)有限公司、上海凌凯医药科技有限公司、上海德默医药科技有限公司或北京偶合科技有限公司，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从成都科龙化工试剂厂、台州海川化工有限公司、四川伟博科技发展有限公司或浙江普康化工有限公司购买得到。1实验材料1.1供试品和内标表1：供试品信息表1.2实验动物表2：实验动物信息种系等级性别体重周龄beagle犬清洁级雄性8～13kg6-7周2实验方法2.1供试品配制市售盐酸齐拉西酮胶囊给药、齐拉西酮缓释片剂给药。2.2动物给药表3：实验设计2.3溶液配制2.3.1供试品储备液的配置精密称取适量供试品，用dmso溶解，然后用乙腈稀释至1mg/ml的供试品储备液，摇匀即得。置于-20℃条件下保存待用。2.3.2内标物溶液配制精密吸取一定量1mg/mlpropranolol储备液，用水稀释至100ng/ml。2.4样品分析采用有机沉淀法处理样品，进行色谱分离，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析，用仪器定量软件对结果进行浓度计算。2.4.1血浆样品预处理精密吸取30μl的血浆样品，加入120μl内标，涡旋混合均匀。14000rpm，4℃下离心5min，吸取上清120μl，于96孔中，加入50μl甲醇：水＝50:50混合进样，进样量为10μl。2.4.2建立标准曲线准确吸取齐拉西酮储备液适量，加入犬空白血浆180μl，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为2、5、10、30、100、300、1000和3000ng/ml的血浆样品，均按2.4.1.“血浆样品预处理”项下操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。以血浆中待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权(w＝1/x2)最小二乘法进行回归运算，求得的直线回归方程即为标准曲线。标准曲线线性范围为2～3000ng/ml，根据实际情况取点。2.4.3分析方法2.4.3.1lc-ms/ms检测表4：lc-ms/ms检测条件2.4.3.2体外溶出度检测(1)测定方法：参照2015年版《中国药典》中盐酸齐拉西酮胶囊溶出度的检测方法测定溶出度，其中，溶出介质：含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5；或含有0.1mhcl和1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液；或含有1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph4.5；介质体积：900±9ml；转速：50～200rpm；温度：37.0±0.5℃；溶解度取样时间点：5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min；取液体积：2ml；取样位置：在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不少于10mm处。(2)仪器和试剂仪器名称：distek6300溶出仪，agilenthplc-dad/vwd色谱。溶出色谱条件：色谱柱：eclipsexdbc18，4.6×150mm，5μm；柱温：40℃；检测波长：254nm；流速：1.2ml/min；进样体积：10μl；流动相：a相：量取3ml三乙胺溶于1l超纯水中，用冰乙酸调ph到6.0，抽滤即得ph6.0溶液，取ph6.0溶液与乙腈以45:55混合均匀，超声脱气即得；稀释剂：甲醇-水(60:40)。下面简写词的使用贯穿本发明：hpmc羟丙基甲基纤维素hpmcas醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯dmso二甲基亚砜sds十二烷基硫酸钠rld胶囊齐拉西酮胶囊，购自辉瑞制药tmax达到最大血药浓度的时间cmax最大血药浓度auclast药时曲线下面积mean平均值sd标准偏差cv％变异系数rsd相对标准偏差具体实施方法本发明实施例公开了齐拉西酮缓释剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本
发明内容，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。实施例实施例1在该实施例中，齐拉西酮以分散体的形式提供，分散体中溶剂为甲醇，骨架材料为hpmck100m，含量为20.89％，粘度为100000mp·s。1、固体分散体的制备(1)使用电子天平按照1:3的质量比称取盐酸齐拉西酮一水合物与hpmcas-hg，并将其溶于适当量的甲醇中(固含量1％w/w)，得到混合液。(2)将混合液置于上海大川原scl-12型喷雾干燥仪中，进行喷雾干燥，以便得到固体分散体。其中，喷雾干燥工艺参数如表1-1所示。表1-1：工艺参数进风温度设定值(℃)120出风温度设定值(℃)60雾化器转速(hz)15蠕动泵转速(rpm)502、齐拉西酮缓释片的制备(1)将表1-2所示的各组分进行混合，并将所得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。表1-2：处方信息表组分处方比例(％)固体分散体30.43微晶纤维素ph10115.89一水乳糖20031.79hpmck100m20.89硬脂酸镁1.00合计100(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。3、产品分析(1)固体分散体(1-1)固体分散体的产率将产品在鼓风干燥箱中50℃放置12h进行干燥，称重，产品重量为49.66g，产率为61.6％。(1-2)固态分析xrd和dsc结果表明所得的产品大部分为无定型，有少量混晶。(2)齐拉西酮缓释片(2-1)溶出度分析测定齐拉西酮缓释片及rld胶囊的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表1-3和1-4所示。可以看出，本发明的齐拉西酮缓释片在24小时左右才能几乎全部溶出，而rld胶囊在30分钟左右已几乎全部溶出，进而表明本发明的齐拉西酮缓释片具有缓释效果。表1-3：齐拉西酮缓释片的溶出度时间(h)溶出度时间(h)溶出度112±4.5910/215±0.411265±2.86424±4.581680±2.996/2089±2.88848±1.822494±2.19表1-4：rld胶囊的溶出度(2-2)动物实验按照一般方法中2.2方法，在进食条件下进行试验，结果如表1-5所示。可以看出，与rld胶囊相比，实施例1的齐拉西酮缓释片达到最大血药浓度的时间较长，且最大血药浓度较低，说明本发明的齐拉西酮缓释片具有较好的缓释效果，能够有效地延长达到最大血药浓度的时间，且最大血药浓度较低。此外，齐拉西酮的auc与rld胶囊基本相同，说明缓释的同时，齐拉西酮充分作用于体内。表1-5：动物实验分析实施例2在该实施例中，齐拉西酮以分散体的形式提供，分散体中溶剂为乙醇-水溶液，骨架材料为hpmck100m，含量为20.89％，粘度为100000mp·s。1、固体分散体的制备(1)使用电子天平按照1:3的质量比称取盐酸齐拉西酮一水合物与hpmcas-hg，并将其溶于适当量的乙醇-水溶液(8:2)中(固含量7.4％w/w)，得到混合液。(2)将混合液置于上海大川原scl-12型喷雾干燥仪中，进行喷雾干燥，以便得到固体分散体。其中，喷雾干燥工艺参数如表2-1所示。表2-1：工艺参数进风温度设定值(℃)140出风温度设定值(℃)70雾化器转速(hz)35蠕动泵转速(rpm)302、齐拉西酮缓释片的制备(1)将表2-2所示的各组分进行混合，并将所得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。表2-2：处方信息表组分处方比例(％)固体分散体28.91微晶纤维素ph10116.40一水乳糖20032.80hpmck100m20.89硬脂酸镁1.00合计100(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。3、产品分析(1)固体分散体(1-1)固体分散体的产率将产品在鼓风干燥箱中60℃放置13h进行干燥，称重，产品重量为50.85g，产率为63.3％。(1-2)固态分析检测xrd和dsc结果表明，所得的产品仍有晶型。(2)齐拉西酮缓释片(2-1)溶出度分析分别测定实施例2素片和包衣片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表2-3和2-4所示。可以看出，素片和包衣在20小时左右几乎完全溶出，具有缓释效果。表2-3：素片的溶出度表2-4：包衣的溶出度(2-2)动物实验按照一般方法中2.2方法，在进食条件下进行试验，结果如表2-5所示。可以看出，与rld胶囊相比，实施例2的齐拉西酮缓释片达到最大血药浓度的时间较长，且最大血药浓度较低，说明本发明的齐拉西酮缓释片具有较好的缓释效果，能够有效地延长达到最大血药浓度的时间，且最大血药浓度较低。此外，齐拉西酮的auc与rld胶囊基本相同，说明缓释的同时，齐拉西酮充分作用于体内。表2-5：动物实验分析实施例3在该实施例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮的形式提供，骨架材料为hpmck100m及hpmck4m，其中hpmck100m含量为20％，粘度为4000mp·s，hpmck4m含量为10.89％，粘度为100000mp·s。1、制备齐拉西酮缓释片(1)湿法制粒，粘合剂为250g水，具体处方如表3-1；a、称好物料，在格拉特制粒机中预混5min，搅拌桨转速200rpm，切割刀转速2000rpm。b、预混后加液，喷头型号4，蠕动泵转速100rpm，搅拌桨转速200rpm，切割刀转速2000rpm。加液量250g，加液时间210s。c、加液后制粒，时间2min，搅拌桨转速150rpm，切割刀转速3000rpm。d、用u5整粒机进行湿整粒，1440rpm，筛网083r。e、湿整粒后将物料平铺于托盘，烘箱60℃干燥2小时，干燥终点为颗粒水分接近预混颗粒水分。f、干燥后用u5整粒机1440rpm进行干整粒，加入硬脂酸镁，混合。(2)压片：冲模φ9，得到的素片重250mg。(3)包衣：对素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表3-1：处方信息表组分处方比例(％)盐酸齐拉西酮一水合物18.11微晶纤维素ph10125.00一水乳糖20025.00hpmck100m20.00hpmck4m10.89硬脂酸镁1.00合计1002、溶出度分析测定素片、包衣片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm；溶出介质为含有1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph4.5，转速为50rpm；溶出介质为含有0.1mhcl和1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，转速为50rpm。结果如表3-2、3-3及3-4所示。可以看出，齐拉西酮缓释片在24小时左右几乎完全溶出，具有较好的缓释效果。表3-2：在含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液(ph7.5)中溶出度取样时间2h5.5h8.5h21h24have(％)±sd(％)18±2.0839±4.0458±5.5795±2.5299±1.15表3-3：在含有1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液(ph4.5)中的溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)5±2.129±2.8319±4.2443±10.6159±5.6683±16.9794±11.3199±4.24表3-4：在含有0.1mhcl和1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液中的溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)5±1.419±1.4121±1.4144±1.4163±1.4180±6.3693±2.8392±2.833、动物实验按照一般方法中2.2方法，在进食条件下进行试验，结果如表3-6所示。可以看出，与市售的rld胶囊相比，实施例3的齐拉西酮缓释片达到最大血药浓度的时间较长，且最大血药浓度较低，说明本发明的齐拉西酮缓释片具有较好的缓释效果，能够有效地延长达到最大血药浓度的时间，且最大血药浓度较低。此外，齐拉西酮的生物利用度高于rld胶囊，说明缓释的同时，齐拉西酮充分作用于体内。表3-6：动物实验分析实施例4在该实施例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮的形式提供，骨架材料为hpmck100m及hpmck4m，其中hpmck100m含量为20％，粘度为100000mp·s，hpmck4m含量为10.89％，粘度为4000mp·s。1、制备齐拉西酮缓释片(1)湿法制粒，粘合剂为150g水，具体处方如表4-1；a、称好物料，在格拉特制粒机中预混5min，搅拌桨转速200rpm，切割刀转速2000rpm。b、预混后加液，喷头型号4，蠕动泵转速100rpm，搅拌桨转速200rpm，切割刀转速2000rpm，加液量150g，加液时间329s。c、加液后制粒，时间2min，搅拌桨转速150rpm，切割刀转速3000rpm。d、用u5整粒机进行湿整粒，1440rpm，筛网312q筛网。e、湿法制粒后利用多功能流化床进行干燥，以测得的颗粒水分接近预混颗粒为干燥终点。f、干燥后用u5整粒机1440rpm进行干整粒，加入硬脂酸镁，混合。(2)压片：冲模16.5×7.6，得到的素片重600mg。(3)包衣：对素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表4-1：处方信息表组分处方比例(％)盐酸齐拉西酮一水合物7.55微晶纤维素ph10130.28一水乳糖20030.28hpmck100m20.00hpmck4m10.89硬脂酸镁1.00合计1002、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm；溶出介质为含有1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph4.5，转速为100rpm；溶出介质为含有0.1mhcl和1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，转速为100rpm。结果如表4-2、4-3及4-4所示。可以看出，齐拉西酮缓释片在24小时左右几乎完全溶出，具有较好的缓释效果。表4-2：在含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液(ph7.5)中的溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)8±0.5813±0.5824±1.0047±2.8964±5.7782±6.6692±4.0497±0.58表4-3：在含有1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液(ph4.5)中的溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)8±1.7316±2.3131±4.0057±5.8678±5.8691±4.3696±1.7397±1.15表4-4：在含有0.1mhcl和1.0质量％sds的磷酸盐缓冲液中的溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)7±1.1514±1.7330±3.4658±6.4380±7.8190±4.6293±1.5393±0.58实施例5在该实施例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮的形式提供，骨架材料为hpmck15m，含量为40％，粘度为15000mp·s。1、制备齐拉西酮缓释片(1)将表5-1的物料进行混合，并将得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表5-1：处方信息表组分处方比例(％)盐酸齐拉西酮一水合物7.55微晶纤维素ph10117.15一水乳糖20034.30hpmck15m40.00硬脂酸镁1.00合计1002、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表5-2所示。可以看出，素片在20小时左右几乎完全溶出，具有缓释效果。表5-2：溶出度实施例6在该实施例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮的形式提供，骨架材料为hpmck100m及hpmck4m，其中hpmck100m含量为20％，粘度为100000mp·s，hpmck4m含量为10.89％，粘度为4000mp·s。1、制备齐拉西酮缓释片(1)湿法制粒，粘合剂为50％乙醇250g，具体处方如表6-1；a、称好物料，在格拉特制粒机中预混5min，搅拌桨转速200rpm，切割刀转速2000rpm。b、预混后加液，喷头型号4，蠕动泵转速100rpm，搅拌桨转速200rpm，切割刀转速2000rpm，加液量250g，加液时间230s。c、加液后制粒，时间2min，搅拌桨转速150rpm，切割刀转速3000rpm。d、用u5整粒机进行湿整粒，1440rpm，筛网083r筛网。e、湿法制粒后将物料平铺于托盘，烘箱60℃烘干2小时，以测得的颗粒水分接近预混颗粒为干燥终点。f、干燥后用u5整粒机1440rpm进行干整粒，加入硬脂酸镁，混合。(2)压片：冲模16.5×7.6mm，得到素片重600mg。(3)包衣：对素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表6-1：处方信息表2、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表6-2所示。可以看出，齐拉西酮缓释片在24小时左右较大部分溶出，具有缓释效果。表6-2：溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)8±4.939±0.5816±0.5833±1.5351±1.5366±2.0879±2.0089±2.08对比例1在该实施例中，齐拉西酮以分散体的形式提供，分散体中溶剂为乙醇-水溶液，不含骨架材料。1、固体分散体的制备(1)使用电子天平按照1:3的质量比称取盐酸齐拉西酮一水合物与hpmcas-hg，并将其溶于适当量的乙醇-水溶液(8:2)中(固含量7.4％w/w)，得到混合液。(2)将混合液置于上海大川原scl-12型喷雾干燥仪中，进行喷雾干燥，以便得到固体分散体。其中，喷雾干燥工艺参数如表7-1所示。表7-1：工艺参数进风温度设定值(℃)140出风温度设定值(℃)70雾化器转速(hz)35蠕动泵转速(rpm)302、齐拉西酮缓释片的制备(1)将表7-2所示的各组分进行混合，并将所得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。表7-2：处方信息表(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。3、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表7-3所示。可以看出，素片在4小时左右几乎完全溶出，说明骨架材料对于缓释效果具有显著影响，不含骨架材料，齐拉西酮缓释片的缓释效果较差。表7-3：素片溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)34±1.1569±2.0896±1.0099±0.5899±0.5899±0.5899±0.5898±0.584、动物实验按照一般方法中2.2方法，在空腹条件下进行试验，结果如表7-4所示。可以看出，对比例1的齐拉西酮缓释片与rld胶囊达到最大血药浓度的时间接近，说明不含骨架材料的齐拉西酮的缓释效果较差。对比例1的最大血药浓度比市售rld胶囊低，可能是因为对比例1中药物为固体分散体形式，载体为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯hpmcas，该载体的溶解有一定ph依赖性，当ph小于6.5时载体基本不溶解，当ph大于6.5时，该载体才慢慢溶解，且速度较慢，因此体内溶出相比市售盐酸齐拉西酮胶囊有一定缓释效果，单位时间释放的药物比市售胶囊少，cmax降低。但两者的齐拉西酮auc相近。表7-4：动物实验分析对比例2在该对比例中，齐拉西酮以分散体的形式提供，分散体中溶剂为乙醇-水，骨架材料为hpmck100m，含量为5％，粘度为100000mp·s。1、固体分散体的制备(1)使用电子天平按照1:3的质量比称取盐酸齐拉西酮一水合物与hpmcas-hg，并将其溶于适当量的乙醇-水溶液(8:2)中(固含量7.4％w/w)，得到混合液。(2)将混合液置于上海大川原scl-12型喷雾干燥仪中，进行喷雾干燥，以便得到固体分散体。其中，喷雾干燥工艺参数如表8-1所示。表8-1：工艺参数进风温度设定值(℃)140出风温度设定值(℃)70雾化器转速(hz)35蠕动泵转速(rpm)302、齐拉西酮缓释片的制备(1)将表8-2所示的各组分进行混合，并将所得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。表8-2：处方信息表组分处方比例(％)固体分散体31.31微晶纤维素ph10120.9一水乳糖20041.79hpmck100m5.00硬脂酸镁1.00合计100(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。3、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表8-3所示。可以看出，素片在16小时左右几乎完全溶出，8小时溶出接近90％，说明骨架材料的含量过低，缓释效果较差。表8-3：素片溶出度取样时间1h2h4h8h16h20have(％)±sd(％)19±1.0033±1.5356±1.5388±1.0099±0.58102±1.00对比例3：在该对比例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮一水合物的形式提供，骨架材料为hpmck4m，含量为3％，粘度为4000mp·s。1、制备齐拉西酮缓释片(1)将表9-1的物料进行混合，并将得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表9-1：处方信息表组分处方比例(％)盐酸齐拉西酮一水合物7.55微晶纤维素ph10129.48一水乳糖20058.97hpmck4m3.00硬脂酸镁1.00合计1002、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表9-2所示。可以看出，素片在2小时左右几乎完全溶出，说明骨架材料的含量过低，缓释效果较差。表9-2：溶出度对比例4在该对比例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮一水合物的形式提供，骨架材料为hpmck100lv，含量为3％，粘度为100mp·s。1、制备齐拉西酮缓释片(1)将表10-1的物料进行混合，并将得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表10-1：处方信息表2、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表10-2所示。可以看出，素片在2小时左右几乎完全溶出，基本不具备缓释效果。表10-2：溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)85±2.0890±3.4696±0.5897±1.0097±1.0097±1.1597±1.0097±1.00对比例5在该对比例中，齐拉西酮以盐酸齐拉西酮一水合物的形式提供，骨架材料为hpmck100lv，含量为15％，粘度为100mp·s，填充剂比例为76.45％。1、制备齐拉西酮缓释片(1)将表11-1的物料进行混合，并将得到的混合物过40目网筛，手动混合10min，压片，冲模为16.5×7.6mm，得到素片。(2)将素片采用包衣粉(y-1-7000；欧巴代)包衣后，得到包衣片，包衣目标增重为3.00％。表11-1：处方信息表组分处方比例(％)盐酸齐拉西酮一水合物7.55微晶纤维素ph10150.97一水乳糖20025.48hpmck100lv15.00硬脂酸镁1.00合计1002、溶出度分析测定素片的溶出度，其中，溶出介质为含有2.0质量％sds的磷酸盐缓冲液，ph7.5，转速为50rpm。结果如表11-2所示。可以看出，素片在4小时左右几乎完全溶出，缓释效果较差。表11-2：溶出度取样时间1h2h4h8h12h16h20h24have(％)±sd(％)69±1.1583±4.0491±4.9396±2.6599±3.59103±1.15102±1.53103±1.15在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、或“具体实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12