一种含甘草酸单铵盐的药物组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药上的药物组合物，具体涉及一种主要由甘草酸单铵盐以及柴胡提取物和黄芩提取物制成的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

中国是全世界感染乙肝病毒人数最多的国家，全世界3.5亿至4亿的慢性乙肝病毒携带者中有超过1/3的人在中国，约有9300万慢性乙肝病毒携带者，其中约有2—3千万人为慢性乙肝患者。目前，中国每年约有50多万人死于慢性乙型肝炎导致的肝脏损害和肝癌。因此，研究开发有效的治疗肝病的药物成了迫切需要解决的问题。

甘草酸为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草的根以及根茎提取物。甘草酸单铵是由甘草酸制备得来的单铵盐，甘草酸单铵对各种急慢性肝炎、肝纤维化、中毒性肝损伤、外伤性肝损伤以及癌症有一定的辅助治疗作用。

柴胡，来源于伞形科植物Bupleurum Chinese DC.或狭叶柴胡Bupleurumscorzonerifolium Wild.的干燥根，味苦、微寒，归肝胆实经，有疏散退热、疏肝解郁、升阳举气之功效，具有“治阳气下陷，平肝、胆、三焦，包络相火以及头痛、眩晕、目昏诸疾，及妇人热入血室、经水不调、小儿痘疹余热、五疳羸热”的作用。

黄芩来源于唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi.的干燥根，味苦性寒，入肺、大小肠、脾、胆经，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效，善清热燥湿，能清肺、大小肠、脾、胆之经之湿热，尤长于泻肺火、行肌表，疗中上二焦湿热邪火。柴胡与黄芩，常配伍合用，所谓疏清并行，共奏“透散半表之邪、清泻半里之热”之功，既是小柴胡汤中的核心药味，也是和解少阳法的重要药对。研究证实，柴胡、黄芩单味药均有一定的保肝作用，能显著对抗CCl₄引起的急性肝损伤。目前市场上的治疗肝病的药物为单一的甘草酸单铵盐或者黄芩、柴胡提取物，疗效单一不理想，同时其他的类型常规肝病治疗药物，效果也很一般，所以急需一种治疗肝病疗效好的药物。

技术实现要素：

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种含甘草酸单铵盐的药物组合物，该组合物可以能够有效治疗各种肝脏疾病，调控各个肝功能指标使其在正常范围水平内。

本发明的另一个目的提供一种含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述的一种含甘草酸单铵盐的药物组合物，主要由以下重量份数原料所制成：甘草酸单铵盐60-240份，柴胡-黄芩总提物Ⅰ350-900份或柴胡-黄芩提取物Ⅳ230-600份，其余为制成药学上的各种制剂的辅料。

所述柴胡-黄芩总提物Ⅰ柴胡和黄芩按比例混合后提取所得的总提物。柴胡与黄芩混合后的总提取物在保肝效用方面明显优于二者分开提取所得的提取物混合后的分提取物，因此，本发明采取二者混合后再提取的方法。

所述柴柴胡-黄芩提取物Ⅳ为胡-黄芩总提物Ⅰ经水溶后依次由乙酸乙酯、正丁醇萃取后所得的水提物。

所述柴胡-黄芩总提物Ⅰ的提取方法：将柴胡-黄芩按重量比2∶(1-4)比例混匀，加入8-20倍药材干重量的70-95％乙醇-水，在60-90℃条件下加热回流，过滤，得滤液和滤饼，滤饼多次回流，重复1-3次回流条件，时间为1-6小时，多次滤液混合，浓缩至粘稠状，喷雾干燥。

作为优选，所述柴胡-黄芩总提物Ⅰ的提取方法：将柴胡-黄芩按重量比2∶(1-2)比例混匀，加入10倍药材干重量的70％乙醇-水，在70℃条件下加热回流，过滤，得滤液和滤饼，滤饼多次回流，重复2次回流条件，时间为2小时，多次滤液混合，浓缩至粘稠状，喷雾干燥。

所述柴胡-黄芩总提物Ⅳ的提取方法：将胡-黄芩总提物Ⅰ用10-15倍水溶解，依次用等体积萃取乙酸乙酯、正丁醇萃取，分别2-4次，合并萃取液，浓缩干燥得乙酸乙酯部位Ⅱ、正丁醇部位Ⅲ、水部位Ⅳ，水部位Ⅳ即为柴胡-黄芩总提物Ⅳ。

所述制成药学上的各种制剂的辅料，制成粉针剂中辅料为：甘氨酸、盐酸半胱氨酸、聚山梨酯、甘露醇、无菌注射用水；制成水针剂中辅料为：甘氨酸、盐酸半胱氨酸、聚山梨酯、无菌注射用水。本发明的药物组合物可以加入一种或多种药学上可接受的载体，形成不同的剂型以供患者服用，主要有片剂、胶囊剂、注射剂或口服制剂，本发明优选注射剂和口服制剂，以口服或肠胃给药的形式施予需要治疗的患者。制成注射剂时，为增加其溶解性，可加入增溶剂聚山梨酯等，输液中可加入氯化钠、氯化钾等作为调节渗透压的等渗调节剂。粉针中可加入甘露醇或葡萄糖作为赋形剂。

如上述的含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

粉针剂的制备方法为按配方比将各原料称取各原料，将甘草酸单铵盐、柴胡-黄芩总提物Ⅰ或柴胡-黄芩提取物Ⅳ、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、聚山梨酯、甘露醇和无菌注射用水混合均匀，静置，过滤，无菌干燥，得粉针剂；

水针剂的制备方法为按配方比将称取各原料，将总水量体积30-40％的无菌注射用水，加入甘草酸单铵盐、柴胡-黄芩总提物Ⅰ或柴胡-黄芩提取物Ⅳ、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和聚山梨酯，在55-65℃搅拌溶解，溶解后加入重量比0.1-0.5％的活性炭，继续加热搅拌25-35min，停止加热，静置至室温，过滤除活性炭，滤液加入剩余无菌注射用水，搅拌均匀，热压灭菌，冷却即可。

如本发明上述的含甘草酸单铵盐的药物组合物在制备治疗肝病药物中的应用。

进一步地，所述含甘草酸单铵盐的药物组合物在制备治疗治疗肝炎、肝纤维化和肝硬化药物中的应用。

有益效果：与相对于现有技术，本发明所得的含甘草酸单铵盐的药物组合物具有如下优点：柴胡-黄芩提取物的基础上加入甘草酸单铵盐，三种药物协同作用，共同发挥治疗肝病、保护肝脏等作用，用于治疗肝炎，防止肝纤维化、肝硬化方面可以达到良好效果，能够有效治疗各种肝脏疾病，调控各个肝功能指标使其在正常范围水平内，并且复发率低；同时本发明的制备方法成本低、简单方便、可以提高各原料的生物利用度。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

组方：处方：甘草酸单铵盐60g、柴胡-黄芩总提物Ⅰ300g、甘氨酸400g、盐酸半胱氨酸20g、聚山梨酯80g、甘露醇400g、无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

柴胡-黄芩总提物Ⅰ的提取方法：由柴胡-黄芩按重量比2∶1比例混匀，加入8倍药材干重量的70％乙醇-水，在60℃条件下加热回流，过滤，得滤液和滤饼，滤饼多次回流，重复1次回流条件，时间为1小时，多次滤液混合，浓缩至粘稠状，喷雾干燥。

含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

甘草酸单铵盐、柴胡-黄芩总提物Ⅰ、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、聚山梨酯、甘露醇、无菌注射用水混合均匀，静置，用0.45μm微孔滤膜过滤，无菌喷雾干燥，分装与西林瓶中，每瓶1g，压塞、压盖，即得该组合物的喷干粉针剂。

实施例2

处方：甘草酸单铵盐60g、柴胡-黄芩提取物Ⅳ250g、甘氨酸400g、盐酸半胱氨酸20g、聚山梨酯80g、甘露醇400g、无菌注射用水加至3000ml，共制备1000支。

柴胡-黄芩总提物Ⅳ的提取方法：由柴胡-黄芩按重量比2∶3比例混匀，加入20倍药材干重量的95％乙醇-水，在90℃条件下加热回流，过滤，得滤液和滤饼，滤饼多次回流，重复3次回流条件，时间为6小时，多次滤液混合，浓缩至粘稠状，喷雾干燥得柴胡-黄芩总提物总提物Ⅰ；将胡-黄芩总提物Ⅰ用10倍水溶解，依次用等体积萃取乙酸乙酯、正丁醇萃取，分别4次，合并萃取液，浓缩干燥得乙酸乙酯部位Ⅱ、正丁醇部位Ⅲ、水部位Ⅳ，水部位Ⅳ即为柴胡-黄芩总提物Ⅳ。

含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

甘草酸单铵盐、柴胡-黄芩总提物Ⅳ、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、聚山梨酯、甘露醇、无菌注射用水混合均匀，静置，用0.45μm微孔滤膜过滤，无菌喷雾干燥，分装与西林瓶中，每瓶850mg，压塞、压盖，即得该组合物的喷干粉针剂。

实施例3

处方：甘草酸单铵盐90g、柴胡-黄芩总提物Ⅰ500g、甘氨酸400g、盐酸半胱氨酸20g、聚山梨酯100g、无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

柴胡-黄芩总提物Ⅰ的提取方法：由柴胡-黄芩按重量比2∶2比例混匀，加入10倍药材干重量的70％乙醇-水，在70℃条件下加热回流，过滤，得滤液和滤饼，滤饼多次回流，重复2次回流条件，时间为2小时，多次滤液混合，浓缩至粘稠状，喷雾干燥。

含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

取1500ml的无菌注射用水，加入甘草酸单铵盐、柴胡-黄芩总提物Ⅰ或柴胡-黄芩提取物Ⅳ、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和聚山梨酯，在60℃搅拌溶解，溶解后加入10g的活性炭，继续加热搅拌25min，停止加热，静置至室温，过滤除活性炭，滤液加入剩余无菌注射用水，搅拌均匀，热压灭菌，冷却，分装，每瓶5ml。

实施例4

处方：甘草酸单铵盐90g、柴胡-黄芩总提物Ⅳ450g、甘氨酸400g、盐酸半胱氨酸20g、聚山梨酯100g、无菌注射用水加至5000ml，共制备1000支。

柴胡-黄芩总提物Ⅳ的提取方法：由柴胡-黄芩按重量比2∶4比例混匀，加入14倍药材干重量的80％乙醇-水，在75℃条件下加热回流，过滤，得滤液和滤饼，滤饼多次回流，重复2次回流条件，时间为3小时，多次滤液混合，浓缩至粘稠状，喷雾干燥得柴胡-黄芩总提物总提物Ⅰ；将柴胡-黄芩总提物Ⅰ用15倍水溶解，依次用等体积萃取乙酸乙酯、正丁醇萃取，分别3次，合并萃取液，浓缩干燥得乙酸乙酯部位Ⅱ、正丁醇部位Ⅲ、水部位Ⅳ，水部位Ⅳ即为柴胡-黄芩总提物Ⅳ。

含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

取2000ml的无菌注射用水，加入甘草酸单铵盐、柴胡-黄芩总提物Ⅰ或柴胡-黄芩提取物Ⅳ、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和聚山梨酯，在55℃搅拌溶解，溶解后加入15g活性炭(重量比)，继续加热搅拌30min，停止加热，静置至室温，过滤除活性炭，滤液加入剩余无菌注射用水，搅拌均匀，热压灭菌，冷却，分装，每瓶5ml。

实施例5

处方：甘草酸单铵盐240g、柴胡-黄芩总提物Ⅰ900g，其它处方同实施例1。

柴胡-黄芩总提物Ⅰ的提取方法以及含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法同实施例1。

实施例6

处方：甘草酸单铵盐240g、柴胡-黄芩总提物Ⅳ600g，其它处方同实施例2。

柴胡-黄芩总提物Ⅳ的提取方法以及含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法同实施例2。

实施例7

处方：甘草酸单铵盐150g、柴胡-黄芩总提物Ⅰ625g，其它处方同实施例3。

柴胡-黄芩总提物Ⅰ的提取方法以及含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法同实施例3。

实施例8

处方：甘草酸单铵盐150g、柴胡-黄芩总提物Ⅳ415g，其它处方同实施例4。

柴胡-黄芩总提物Ⅳ的提取方法以及含甘草酸单铵盐的药物组合物的制备方法同实施例4。

实施例9

实施例1-8所述的含甘草酸单铵盐的药物组合物在制备治疗治疗肝炎、肝纤维化和肝硬化药物中的应用。

试验例1：本发明所得含甘草酸单铵盐的药物组合物治疗肝病的试验。

临床资料：

选择180例经医院确诊含有各种肝病的患者，无其它严重疾病。其中肝炎(60例)、肝纤维化(60例)、肝硬化(60例)。

分组及方法：

以上病例肝炎(60例)、肝纤维化(60例)、肝硬化(60例)每组分为三组，每组20人，分别为对照组1、对照组2、治疗组；

对照组1不服用本发明含甘草酸单铵盐的药物组合物，仅采用常规的药物治疗肝病的方法；

对照组2不服用本发明含甘草酸单铵盐的药物组合物，仅采用单一的甘草酸单铵盐或者黄芩、柴胡提取物的药物(对照组2分两组，分别服用单一的甘草酸单铵盐或者黄芩、柴胡提取物的药物)；

治疗组采用实施例1或实施例2所制备的含甘草酸单铵盐的药物组合物，1个月为1个疗程，连续使用2-8月(治疗组分两组，一组使用实施例1所制备的含甘草酸单铵盐的药物组合物，一组使用实施例3所制备的含甘草酸单铵盐的药物组合物)。

治疗标准：1、显效：临床主要症状好转。

2、治愈：用药后临床症状基本消失，各项肝功能指标检查恢复正常。

3、一般或无效：肝功能无明显改善，临床症状无好转，各项肝功能指标检查仍处于危险值。

治疗结果：60例肝炎患者，1个月为1个疗程，连续使用4个月，对照组1和2效果一般，多项肝功能指标任处于危险值，治疗组全部治愈，各项肝功能指标检查恢复正常。

60例肝纤维化患者，1个月为1个疗程，连续使用6个月，对照组1和2效果一般，多项肝功能指标任处于危险值，治疗组全部治愈，各项肝功能指标检查恢复正常。

60例肝硬化患者，1个月为1个疗程，连续使用8个月，对照组1和2效果一般，多项肝功能指标任处于危险值，治疗组全部治愈，各项肝功能指标检查恢复正常。

试验例2

通过对上述60例肝纤维化患者的各项肝功能指标，及复发率进对比行分析。

肝功能检查：ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)、T-Bil(总胆红素)、D-Bil(直接胆红素)，0、1、3、6个月分别测量一次同时记录下来前后对比，患者各阶段各项肝功能指标的均值见表2。

表2肝纤维化患者的各项肝功能指标对比分析

通过表2可知，通过使用本发明实施例1或3制备的药物患者的各项肝功能指标均均恢复正常，而对照组1和对照组2仍然处于危险值，同时本发明的协同增效的效果十分明显，治疗效果要远高于对照组2的治疗效果，对照组对于ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)降低率只有29％和36％，而本发明达到了76％和79％，协同增效效果十分明显。

同时通过使用本发明实施例1或3制备的药物肝纤维化患者，一年后的复发率为0，而对照组1和对照组2的复发率达到了60％。