本发明涉及一种治疗口腔溃疡贴膜的膜剂(复方庆大霉素膜)的制备工艺。
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：复方庆大霉素膜：该品种原为福州道山制药厂品种，2003年全国统一换发批准文号，2004年福州道山制药厂被我公司兼并，该品种也转入我公司，2015年6月取得再注册批件。复方庆大霉素膜主要由复方庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松以及其他辅料等10多种材料，通过包合、溶解、制膜等制作而成。其中复方庆大霉素为氨基糖甙类广谱抗生素，对多种革兰阴性菌及阳性菌都具有抑菌和杀菌作用，在该制剂中主要起抑菌消炎作用；盐酸丁卡因：局部麻醉药，能透过粘膜，起到麻醉止痛作用；醋酸地塞米松：肾上腺皮质激素药，可减轻和防止组织对炎症的反应。此贴膜剂为传统膜剂演变而来，具有较好的疗效，原工艺中胶浆为聚乙烯醇用稀释好的稀盐酸水溶液水浴加热溶解，加入甘油，拌匀；硫酸庆大霉素和盐酸丁卡因用稀释好的稀盐酸水溶液溶解加入胶浆；醋酸地塞米松加体积分子为95％的乙醇溶解加入胶浆；其余辅料皆用稀释好稀盐酸水溶液溶解加入胶浆搅拌均匀。通过设备铺膜干燥制成膜剂包装即得。用该方法制得的复方庆霉素膜存在有含量不稳、易降解等缺点，使该产品作用不能得到充分稳定的发挥。所以对该口腔贴膜制剂进行新的研究。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种关于复方庆大霉素膜新的制剂方法。处方中盐酸丁卡因用传统的溶解方法加入胶浆的工艺方法存在有含量不稳定、易降解，故需要使用羟丙基-β-环糊精包合技术来提高其稳定性，羟丙基-β-环糊精包合后则形成一种分子络合物，减轻氧化，避免反应，钝化光敏性及热敏性，从而达到促使含量稳定，避免成分降解。用正交实验设计优化复方庆霉素膜的在成膜工艺，在成膜材料中加入壳聚糖，壳聚糖其本身就是个很好增稠剂、被膜剂，可促进有效成分的稳定，壳聚糖可促进凝血和伤口愈合，同时可抑制细菌活性，从而使胶浆本身具有药用功效，又能提高复方庆大霉素膜成膜质量，使药效得到很大提高。本发明所述的复方庆大霉素膜制备工艺，其具体步骤包括如下：(1)称量、配料按重量计领取硫酸庆大霉素750-770份，盐酸丁卡因2000-2100份,醋酸地塞米松50-60份,聚乙烯醇(PVA)适量、壳聚糖适量、亚硫酸氢钠适量、甜菊素适量、酒石酸适量、靓蓝适量、柠檬黄适量。核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对。(2)盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物的制备取盐酸丁卡因与羟丙基-β-环糊精按重量比1：2领取，取羟丙基-β-环糊精置于烧杯中，加一定量的纯化水使之饱和，加热溶解并冷却；继而加入一半量(重量比)的盐酸丁卡因在60℃条件下磁力搅拌，包合约2h，冷却，冷冻干燥即得盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物。(3)胶浆的配制取纯化水足量加稀盐酸配制成pH值为4的稀盐酸水溶液。将壳聚糖加适量上述配制好的稀盐酸水溶液溶解；备用。将聚乙烯醇加上述配制好的稀盐酸水溶液，100℃水浴加热使溶解，加入溶解好的壳聚糖以及适量的甘油，使得3％壳聚糖：1.5％聚乙烯醇：甘油＝4:10:1，搅匀，即得胶浆溶液。(4)其他辅料的溶解将硫酸庆大霉素配制好的稀盐酸水溶液加热溶解，醋酸地塞米松加体积分子为95％的乙醇溶解，其余辅料亚硫酸氢钠、甜菊素、酒石酸、靓蓝、柠檬黄加配制好稀盐酸水溶液溶解。(5)药膜的制备将盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物加入制备好的胶浆中边加边搅拌。待盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物搅拌均匀，加入(4)中溶解好的硫酸庆大霉素、醋酸地塞米松等物料，边加边搅拌直至颜色均匀。将上述药浆制成规定的药膜包装即得。所得膜待干燥后应均匀致密、有弹性。(6)包装检验合格后，通过设备铺膜、干燥并包装即得复方庆大霉素膜。本发明复方庆大霉素膜制备工艺有二个创新点：创新点一：盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物的研究改进其工艺的原因有两个：一、盐酸丁卡因局部麻醉剂，在复方庆大霉素膜中起着重要的作用。二、用传统方法制作药膜中盐酸丁卡因有效成分可能出现该成分不够稳定、易降解等因素。故本发明用羟丙基-β-环糊精对其进行包合，以提高其稳定性，而羟丙基-β-环糊精是一种呈环状的低聚葡萄糖，其2-，3-，6-位氢原子被羟基代替后的名称。采用其对盐酸丁卡因进包合后形成分子络合物，能够改变该药物的物理和化学性状。减轻其可能被氧化、避免反应、钝化光敏性及热敏性的作用，从而达到提高盐酸丁卡因有效成分的稳定性作用。创新点二：正交实验设计成膜优先成膜工艺改进其工艺原因有两个：一、现有工艺复方庆大霉素膜的成膜性不是很理想，故本试验采用正交试验设计研究优化其成膜性。二、在成膜材料中加入壳聚糖，壳聚糖其本身就是个很好增稠剂、被膜剂，可促进有效成分的稳定，壳聚糖可促进凝血和伤口愈合，同时可抑制细菌活性，从而使胶浆本身具有药用功效，又能使成膜质量得到很大提高。具体实施方式1.盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精的包合研究1.1仪器与物料：7520分光光度计；LGT0.5冷冻干燥机；分析天平；盐酸丁卡因；对照品；羟丙基-β-环糊精；磁力搅拌机。1.2实验方法羟丙基-β-环糊精包合。1.3正交试验经初步试验，选定羟丙基-β-环糊精和盐酸丁卡因混合物投料比(A)、搅拌器转速(B)、包合温度(C)和搅拌时间(D)为影响因素(不计交互影响)，用包合物收得率和盐酸丁卡因包合率的综合评分为指标,并用正交试验法优选包合工艺，利用L9(34)正交表设计正交试验寻找最佳的提取条件。包合物回收率(％)＝包合物重量/(盐酸丁卡因重量+羟丙基-β-环糊精重量)×l00％；盐酸丁卡因包合率(％)＝包合物中盐酸丁卡因回收量/(盐酸丁卡因投入量×空白回收率)×100％；综合评分＝包合物收率×30％+盐酸丁卡因包合率×70％。正交实验各因素水平表见表1，表1盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合工艺各因素水平表1.4试验水平及结果见表2，方差分析结果见表3。比较表2中各因素的级差值(R)的大小，选出最佳工艺条件为A2B1C2D3。即料液比为1:2，转速600rpm，在60℃条件下包合2h。表2正交试验结果及数据处理结果表3方差分析1.5验证试验对优选出的最佳工艺A2B1C2D3做验证试验，结果包合率为58.10％，收率为95.22％。可见包合率高于正交试验各结果，收得率与正交试验各结果相比也有较高水平，说明所选包合工艺可行。1.6结果包合最佳工艺为：取盐酸丁卡因适宜设备中，加入2倍盐酸丁卡因重量的羟丙基-β-环糊精，在搅拌强度为600rpm、包合温度为60℃条件下磁力搅拌，包合2h，冷却，冷冻干燥所得盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物。1.7盐酸丁卡因含量的检定1.7.1对照品溶液的配制：精密称取盐酸丁卡因对照品适量，加水溶解并稀释成0.1mg.mL-1的储备液，混匀，备用；精密量取储备液1mL置20mL量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，备用。1.7.2样品液的配制：精密称取上述制备好的药膜1mg置10mL量瓶中，加水超声溶解，并稀释至刻度，混匀；取上述溶液1mL于20mL量瓶中，用水衡释至刻度，混匀备用。1.7.3空白样品溶液制备：根椐新工艺配制无盐酸丁卡因的空白样品，照“样品液的配制”方法配制空白样品溶液。1.7.4标准曲线的绘制：选择在波长312nm处测定盐酸丁卡因含量；精密量取0.1mg.mL-1盐酸丁卡因对照品溶液，用水稀释成5，10，15，20，30μg/ml的系列标准溶液,以蒸馏水作空白，波长312nm处分别测定吸收度。以测得的吸收度与对应的浓度进行线性回归，得盐酸丁卡因回归方程为：C(μg.mL-1)＝14.9311A-0.1872，R2＝0.9996。结果表明，在5-30μg.mL-1范围内样品浓度与吸收度线性关系良好。1.7.5回收率试验取已知浓度的样品液(0.1mg.mL-1)0.5，1.0，3.0mL于3个10mL量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，测定其中盐酸丁卡因含量，计算回收率，结果见下表4。表4回收率试验结果(n＝5)1.7.6精密度试验：照“回收率试验”方法对3种浓度的样品液进行测定,于1d内重复进样5次，连续测定5d，计算日内、日间精密度，结果见下表5。表5日内、日间精密度考察结果(n＝5)1.7.7样品含量测定：取复方庆大霉素膜3批，照样品液制备方法制备样品液，分别测定吸收度(每批测定5次)，代入回归方程计算盐酸丁卡因的含量(本品含盐酸丁卡因应为标示量的95％-105％)结果下表6表6样品含量测定结果(n＝5)按本实验的工艺验证三批，结果稳定可靠。说明此工艺可用于盐酸丁卡因的包合。创新点二：正交实验设计成膜优先成膜工艺改进其工艺原因有两个：一、现有工艺复方庆大霉素膜的成膜性不是很理想，故本试验采用正交试验设计研究优化其成膜性。二、在成膜材料中加入壳聚糖，壳聚糖其本身就是个很好增稠剂、被膜剂，可促进有效成分的稳定，壳聚糖可促进凝血和伤口愈合，同时可抑制细菌活性，从而使胶浆本身具有药用功效，又能使成膜质量得到很大提高。2.复方庆大霉素膜成膜性优化工艺研究2.1物料准备：壳聚糖适量、聚乙烯醇适量、甘油适量。2.2胶浆的制备：取纯化水足量加稀盐酸配制成pH值为4的稀盐酸水溶液。将壳聚糖加适量上述配制好的稀盐酸水溶液溶解；备用。将聚乙烯醇加上述配制好的稀盐酸水溶液，100℃水浴加热使溶解，加入溶解好的壳聚糖以及适量的甘油搅匀，即得胶浆溶液。2.3胶浆的检定2.3.1采用正交试验法对加入壳聚糖后的胶浆处方进行优化，观察其成膜性质。2.3.2处方筛选：在单因素试验的基础上，选择甘油、壳聚糖、聚乙烯醇的用量为考察对象，以成膜时间为考察指标，选用L9(34)正交试验,采用直观分析法进行统计分析(2),试验因素与水平，取成膜时间短的水平作为优选条件。见表7表7正交试验因素与水平2.3.3膜剂质量检查：主要检查膜剂的性状、质量差异。取膜片20片，精密称定其质量，求得平均质量后，再分别精密称定各片质量。每片质量与平均质量比较，超过质量差异限度(10％)的膜片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。2.3.4稳定性试验：将膜剂分别于光照(4500±50)lx、高温(相对湿度92.5％和75.0％)、高热(30℃)条件放置20天。观察其变化。2.3.5结果与分析见表8表8正交试验结果由上表的极差值R可知，A因素影响较大、B因素次之，C因素影响最小。其最优组合为A2B3C3。即3％壳聚糖：1.5％聚乙烯醇：甘油＝4:10:1时成膜性最理想。采用此工艺验证三批，结果与上述试验基本一致，说明此提取工艺稳定可行。实施第一批实验(1)称量、配料按重量计领取硫酸庆大霉素750份，盐酸丁卡因2000份,醋酸地塞米松50份,聚乙烯醇(PVA)适量、壳聚糖适量、亚硫酸氢钠适量、甜菊素适量、酒石酸适量、靓蓝适量、柠檬黄适量。核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对。(2)盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物的制备取盐酸丁卡因与羟丙基-β-环糊精按重量比1：2领取，取羟丙基-β-环糊精置于烧杯中，加一定量的纯化水使之饱和，加热溶解并冷却；继而加入一半量(重量比)的盐酸丁卡因在60℃条件下磁力搅拌，包合约2h，冷却，冷冻干燥即得盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物。(3)胶浆的配制取纯化水足量加稀盐酸配制成pH值为4的稀盐酸水溶液。将壳聚糖加适量上述配制好的稀盐酸水溶液溶解；备用。将聚乙烯醇加上述配制好的稀盐酸水溶液，100℃水浴加热使溶解，加入溶解好的壳聚糖以及适量的甘油，使得3％壳聚糖：1.5％聚乙烯醇：甘油＝4:10:1，搅匀，即得胶浆溶液。(4)其他辅料的溶解将硫酸庆大霉素配制好的稀盐酸水溶液加热溶解，醋酸地塞米松加体积分子为95％的乙醇溶解，其余辅料亚硫酸氢钠、甜菊素、酒石酸、靓蓝、柠檬黄加配制好稀盐酸水溶液溶解。(5)药膜的制备将盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物加入制备好的胶浆中边加边搅拌。待盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物搅拌均匀，加入(4)中溶解好的硫酸庆大霉素、醋酸地塞米松等物料，边加边搅拌直至颜色均匀。将上述药浆制成规定的药膜包装即得。所得膜待干燥后应均匀致密、有弹性。(6)包装检验合格后，通过设备铺膜、干燥并包装即得复方庆大霉素膜。实施例2的第二批实验：(1)称量、配料按重量计领取硫酸庆大霉素760份，盐酸丁卡因2050份,醋酸地塞米松55份,聚乙烯醇(PVA)适量、壳聚糖适量、亚硫酸氢钠适量、甜菊素适量、酒石酸适量、靓蓝适量、柠檬黄适量。核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对。(2)盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物的制备取盐酸丁卡因与羟丙基-β-环糊精按重量比1：2领取，取羟丙基-β-环糊精置于烧杯中，加一定量的纯化水使之饱和，加热溶解并冷却；继而加入一半量(重量比)的盐酸丁卡因在60℃条件下磁力搅拌，包合约2h，冷却，冷冻干燥即得盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物。(3)胶浆的配制取纯化水足量加稀盐酸配制成pH值为4的稀盐酸水溶液。将壳聚糖加适量上述配制好的稀盐酸水溶液溶解；备用。将聚乙烯醇加上述配制好的稀盐酸水溶液，100℃水浴加热使溶解，加入溶解好的壳聚糖以及适量的甘油，使得3％壳聚糖：1.5％聚乙烯醇：甘油＝4:10:1，搅匀，即得胶浆溶液。(4)其他辅料的溶解将硫酸庆大霉素配制好的稀盐酸水溶液加热溶解，醋酸地塞米松加体积分子为95％的乙醇溶解，其余辅料亚硫酸氢钠、甜菊素、酒石酸、靓蓝、柠檬黄加配制好稀盐酸水溶液溶解。(5)药膜的制备将盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物加入制备好的胶浆中边加边搅拌。待盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物搅拌均匀，加入(4)中溶解好的硫酸庆大霉素、醋酸地塞米松等物料，边加边搅拌直至颜色均匀。将上述药浆制成规定的药膜包装即得。所得膜待干燥后应均匀致密、有弹性。(6)包装检验合格后，通过设备铺膜、干燥并包装即得复方庆大霉素膜。实施例3的第三批实验：(1)称量、配料按重量计领取硫酸庆大霉素770份，盐酸丁卡因2100份,醋酸地塞米松60份,聚乙烯醇(PVA)适量、壳聚糖适量、亚硫酸氢钠适量、甜菊素适量、酒石酸适量、靓蓝适量、柠檬黄适量。核对品名、规格、批号、数量，逐料称出，并有专人核对。(2)盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物的制备取盐酸丁卡因与羟丙基-β-环糊精按重量比1：2领取，取羟丙基-β-环糊精置于烧杯中，加一定量的纯化水使之饱和，加热溶解并冷却；继而加入一半量(重量比)的盐酸丁卡因在60℃条件下磁力搅拌，包合约2h，冷却，冷冻干燥即得盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物。(3)胶浆的配制取纯化水足量加稀盐酸配制成pH值为4的稀盐酸水溶液。将壳聚糖加适量上述配制好的稀盐酸水溶液溶解；备用。将聚乙烯醇加上述配制好的稀盐酸水溶液，100℃水浴加热使溶解，加入溶解好的壳聚糖以及适量的甘油，使得3％壳聚糖：1.5％聚乙烯醇：甘油＝4:10:1，搅匀，即得胶浆溶液。(4)其他辅料的溶解将硫酸庆大霉素配制好的稀盐酸水溶液加热溶解，醋酸地塞米松加体积分子为95％的乙醇溶解，其余辅料亚硫酸氢钠、甜菊素、酒石酸、靓蓝、柠檬黄加配制好稀盐酸水溶液溶解。(5)药膜的制备将盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物加入制备好的胶浆中边加边搅拌。待盐酸丁卡因羟丙基-β-环糊精包合物搅拌均匀，加入(4)中溶解好的硫酸庆大霉素、醋酸地塞米松等物料，边加边搅拌直至颜色均匀。将上述药浆制成规定的药膜包装即得。所得膜待干燥后应均匀致密、有弹性。(6)包装检验合格后，通过设备铺膜、干燥并包装即得复方庆大霉素膜。(一)本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明制得的复方庆大霉素膜产品，详细叙述如下：第一批取5盒复方庆大霉素膜产品进行性状、鉴别、含量均匀度、溶化时限、对丁氨基苯甲酸、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松和微生物限度测定的检查具体见下表第二批取5盒复方庆大霉素膜产品进行性状、鉴别、含量均匀度、溶化时限、对丁氨基苯甲酸、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松和微生物限度测定的检查具体见下表第三批取5盒复方庆大霉素膜产品进行性状、鉴别、含量均匀度、溶化时限、对丁氨基苯甲酸、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松和微生物限度测定的检查具体见下表取传统工艺所制得的复方庆大霉素膜产品5盒进行性状、鉴别、含量均匀度、溶化时限、对丁氨基苯甲酸、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松和微生物限度测定的检查具体见表9表9：四批复方庆大霉素膜产品的相关数据比较：检验项目第一批第二批第三批传统工艺性状符合规定符合规定符合规定符合规定鉴别符合规定符合规定符合规定符合规定溶化时限910814微生物限度符合规定符合规定符合规定符合规定含量均匀度符合规定符合规定符合规定符合规定对丁氨基苯甲酸0.02％0.03％0.02％0.3％硫酸庆大霉素101.65％102.83％101.96％92.10％盐酸丁卡因99.34％98.67％98.79％91.69％醋酸地塞米松98.57％99.25％99.62％91.54％结论合格合格合格合格据以上数据分析：通过本发明制得的复方庆大霉素膜，测出数据与传统工艺制得的复方庆大霉素膜产品比较，溶化时限较短，硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松的含量较高，杂质对丁氨基苯甲酸较少。本发明制得的产品稳定性考察：加速实验连续考察三个批次；实验条件：将产品按市场销售包装规格要求包装后，放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75％±5％，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察复方庆大霉素膜产品的性状、鉴别、含量均匀度、溶化时限、对丁氨基苯甲酸、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松和微生物限度测定，数据见表10表10：考察三个批次的复方庆大霉素膜产品加速试验的相关数据长期实验连续考察3个批次：实验条件：将产品按市场销售包装规格包装后，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60％±10％，放置24个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察复方庆大霉素膜产品的性状、鉴别、含量均匀度、溶化时限、对丁氨基苯甲酸、硫酸庆大霉素、盐酸丁卡因、醋酸地塞米松和微生物限度测定，数据见表11表11：考察三个批次的复方庆大霉素膜产品加速试验的相关数据通过稳定性考察，对该数据进行分析比较，结果表明本发明制得的复方庆大霉素膜产品质量稳定，方法可靠，在原有的处方基础上，通过工艺的改进获得的本发明产品的质量有充分的保障。当前第1页1 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