一种血液中抗生素药物浓度在线实时监测系统的制作方法

本发明涉及医疗技术领域，特别是涉及一种血液药物浓度监测系统，更具体可以是一种血液中抗生素药物浓度在线实时监测系统。

背景技术：

中国住院患者抗生素使用率高达80％，其中广谱和联合使用者占58％，抗生素的合理使用非常关键，抗生素应用到人体后，由于人与人之间个体差异，同样的给药方案最终得到的血药浓度可能差异极大，而血药浓度与治疗疗效，副作用以及耐药菌的产生息息相关。严重感染的患者往往合并肝肾功能的不全，或者需要联合血液净化治疗，这样同一个人的抗生素代谢水平也会随着病情和治疗措施发生变化，血药浓度也会随着发生剧烈波动，血药浓度的持续监测能更好的指导临床治疗。

不同的抗生素药动学(pharmacokinetic，pk)和药效学(pharmacodynamic,pd)存在差异。抗生素大体分为“时间依赖性”或“浓度依赖性”。时间依赖性抗生素的浓度低于最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,mic)时，不能抑制细菌生长，浓度达到mic时，可有效地杀灭细菌，并且浓度为4×mic时，杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。因此，此类抗生素的合理应用关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度。这样持续监测抗生素浓度观察血药浓度在mic值上的持续时间具有重要的临床意义。对浓度依赖性抗生素而言，当血药浓度超过mic甚至达到8～10×mic时，可以达到最大的杀菌效应，同时其药物毒性与峰值浓度相关，故也应进行血药浓度持续监测，以保证其给药后杀菌效应和药物安全性。

抗生素存在耐药，虽然随着科技进步，不断有新型的超级抗生素产生，但因为药物的不合理使用，对新型抗生素的耐药也逐渐产生，现今耐药菌的不断增加是感染控制上的最大难关。drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度(mutantpreventionconcentration,mpc)的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。如果药物浓度处于mpc以下，耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现耐药菌。合理的药物浓度可以提高药物效能，减少耐药。因此，持续的抗生素浓度监测在耐药菌的防范上有着重要意义。

现今临床上抗生素浓度监测主要通过不断多次采血送实验室体外检验，这种方法主要有以下不足：1、传统体外方法监测的为总的抗生素浓度，包括与体内血浆白蛋白结合的抗生素，而通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，因此，体外监测法并不能准确的指导临床。2、持续的血药浓度和pk/pd相关参数的测定需连续多次采集血样，临床实践中病人难以接受。3、常规临床体外实验室检验耗时较长，经常延迟数小时以上，难以及时为临床医生提供调整药物剂量的依据。4、采血时间的选择比较难以把握，血标本在运送和储存的过程中也容易因污染和挥发等因素影响结果的准确性。

技术实现要素：

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种血液药物浓度监测系统，更具体可以是一种血液中抗生素药物浓度在线实时监测系统，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种血液药物浓度监测系统，更具体可以是一种血液中抗生素药物浓度在线实时监测系统，包括药物交换装置、药物采集导管和至少一个药物浓度检测装置，所述药物采集导管包括检测液输入导管和检测液输出导管，所述药物交换装置通过检测液输出导管与药物浓度检测装置流体连通，所述检测液输入导管与药物交换装置流体连通。

在本发明一些具体实施方式中，所述药物交换装置包括药物交换装置输入管道和药物交换腔体，所述检测液输入导管、药物交换装置输入管道、药物交换腔体和检测液输出导管依次流体连通。

在本发明一些具体实施方式中，所述药物交换装置中，所述药物交换腔体的外壁为半透膜。

在本发明一些具体实施方式中，所述药物交换装置输入管道的出口和至少一部分管道位于药物交换腔体内。

在本发明一些具体实施方式中，还包括用于驱动检测液的检测液驱动装置。

在本发明一些具体实施方式中，还包括检测液存储装置，所述检测液存储装置通过检测液输入导管与药物交换装置流体连通。

在本发明一些具体实施方式中，还包括动静脉补液装置，所述动静脉补液装置包括补液导管。

在本发明一些具体实施方式中，所述补液导管与检测液输入导管和/或检测液输出导管构成并行导管。

在本发明一些具体实施方式中，所述动静脉补液装置还包括补液存储装置，所述补液存储装置与补液导管流体连通。

在本发明一些具体实施方式中，包括多个并联的药物浓度检测装置。

在本发明一些具体实施方式中，还包括显示装置，所述显示装置与所述药物浓度检测装置信号连接。

在本发明一些具体实施方式中，所述药物为抗生素药物。

在本发明一些具体实施方式中，所述抗生素药物选自万古霉素、替考拉宁、美罗培南、卡泊芬净等。

本发明所提供的血液药物浓度检测系统是一种可以在线实时监测血液药物浓度的系统，可以适用于对连续监测药物浓度(例如，抗生素药物)有较高需求的患者，比如应用广谱抗生素的严重感染患者、连续血液净化的感染患者或肝肾功能不全的感染患者。此外，抗生素药物采集导管和普通的动静脉导管整合，这样可在完成临床常规动静脉治疗的同时实时监测患者的抗生素浓度水平，减少了单独将抗生素浓度监测系统放置入人体的损伤和痛苦，也减少了经典检测法反复多次抽血的痛苦。

附图说明

图1显示为本发明结构示意图。

图2显示为本发明药物交换装置局部放大图。

图3显示为采用本发明所提供的装置测量已知浓度的标样的实验结果示意图。

图4显示采集的样品中抗生素药物浓度水平转化为数字信号强度的实验结果示意图。

元件标号说明

1药物交换装置

101药物交换装置输入管道

102药物交换腔体

2药物采集导管

201检测液输入导管

202检测液输出导管

3药物浓度检测装置

4检测液驱动装置

5检测液存储装置

6动静脉补液装置

601补液导管

602补液存储装置

7显示装置

8人体血管

9分流装置

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。

请参阅图1至图2。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。

如图1所示，本发明提供一种血液药物浓度监测系统，包括药物交换装置1、药物采集导管2和药物浓度检测装置3，所述药物采集导管2包括检测液输入导管201和检测液输出导管202，所述药物交换装置1通过检测液输出导管202与药物浓度检测装置3流体连通，所述检测液输入导管201与药物交换装置1流体连通。检测液可以通过检测液输入导管201被引入药物交换装置1中，当药物交换装置1位于人体血管8中时，检测液可以通过药物交换装置1与血液中的药物组分充分交换，使得检测液中的药物浓度与血液中的药物浓度成一定正相关关系。与血液中的药物组分充分交换后的检测液可以通过检测液输出导管202被引出药物交换装置1，还可以被引入药物浓度检测装置3，通过药物浓度检测装置3可以检测检测液中的药物浓度，并通过检测液中的药物浓度与血液中的药物浓度的正相关关系，获知血液中的药物浓度。确定检测液中的药物浓度与血液中的药物浓度的正相关关系的方法对本领域技术人员来说应该是已知的，例如可以将药物交换装置1置于一系列已知浓度的样品中，参照如上所述的原理，药物浓度检测装置3所获得的数据可以与一系列已知浓度的样品一一对应，从而可以制作已知浓度的样品的标准曲线，从而确定检测液中的药物浓度与血液中的药物浓度的正相关关系。在本发明一些具体实施方式中，所述药物可以为抗生素药物，例如，可以是万古霉素、替考拉宁、美罗培南、卡泊芬净等。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统中，所述药物浓度检测装置3可以是本领域各种对应的药物测试仪器，例如可以是基于高效液相色谱-串联质谱法、紫外-可见分光光度法，荧光法、微生物检测法、羟胺比色法、电位滴定法、碘量法等测试仪器。本领域技术人员可根据待检测的药物的种类选择合适的测试仪器作为药物浓度检测装置3，例如，当待检测药物为替考拉宁时，测试仪器可以为紫外检测仪(岛津spd-10a)，其他可使用的测试仪器可以是例如高效液相色谱-串联质谱仪(岛津prominenceuflc液相色谱仪，api4000qtrap质谱仪)、荧光检测仪(通微triset-2100)等。在本发明一具体实施方式中，所述监测系统可以包括多个药物浓度检测装置3，各药物浓度检测装置3互相并联，例如，可以通过分流装置9并联于所述检测液输出导管202的输出端，通过分流装置9，可以将检测液输出导管202输出的检测液引入指定的药物浓度检测装置3中。各药物浓度检测装置3可以是相同的测试仪器，从而可以根据需要进行重复监测，也可以是不同的测试仪器，从而可以根据需要选择合适的仪器进行测试，从而达到同时监测多个药物组分浓度的目的。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统中，如图2所示，药物交换装置1包括药物交换装置输入管道101和药物交换腔体102，所述检测液输入导管201、药物交换装置输入管道101、药物交换腔体102和检测液输出导管202依次流体连通。检测液可以通过检测液输入导管201被引入药物交换装置输入管道101，并通过药物交换装置输入管道101被进一步引入药物交换腔体102中，药物交换腔体102中的检测液可以与血液中的药物组分充分交换。在本发明一具体实施方式中，药物交换腔体102的外壁为半透膜，所述半透膜通常为孔径小于100nm的多孔性膜，不允许细胞、蛋白质等分子相对较大的物质通过，而允许待测药物组分、水等小分子物质通过，从而可以实现检测液与血液中的药物组分充分交换，使得检测液中的药物浓度与血液中的药物浓度成一定正相关关系。在本发明另一具体实施方式中，所述药物交换装置输入管道101的出口和至少一部分管道位于药物交换腔体102内，从而达到两者复合，减少药物交换装置1体积的效果。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统中，还可以包括用于驱动检测液的检测液驱动装置4，驱动装置4可以使检测液以特定的流速自检测液输入导管201依次被引入药物交换装置1、检测液输出导管202和药物浓度检测装置3，使得与血液中的药物组分充分交换后的检测液中的药物浓度可以随血液中的药物浓度实时变化，从而实现药物浓度的实时监测。所述检测液驱动装置4的具体例子可以是例如液体泵等。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统中，还可以包括检测液存储装置5，所述检测液存储装置5可以用于储存大量的待使用的检测液，所述检测液存储装置5通过检测液输入导管201与药物交换装置1流体连通，检测液存储装置5中的检测液可以通过检测液输入导管201被引入药物交换装置1中。所述检测液存储装置5的具体例子可以是药剂瓶、储罐等。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统中，还可以包括动静脉补液装置6，所述动静脉补液装置包括补液导管601，可以通过补液导管601将所需补充的液体引入血管内。所述补液导管601可以与检测液输入导管201和/或检测液输出导管202构成并行导管，但两者互不影响，以便于一起被植入血管内。所述动静脉补液装置6还可以包括补液存储装置602，所述补液存储装置602可以用于存储所需补充的液体，所述补液存储装置602与补液导管601流体连通，在需要时，补液存储装置602中所存储的所需补充的液体可以通过补液导管601被引入血管内。所述补液存储装置602的具体例子可以是药剂瓶、储罐等。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统中，还包括显示装置7，所述显示装置7与所述药物浓度检测装置3信号连接(当包括多个药物浓度检测装置3时，显示装置7可以与至少部分的药物浓度检测装置3连接)，显示装置7可以显示药物浓度检测装置3所检测获得的药物组分浓度数据，更具体可以为连续的、实时的药物组分浓度数据。

本发明所提供的血液药物浓度监测系统是一种可以在线实时监测药物浓度的系统，可以适用于应用抗生素的严重感染的患者，尤其是合并肝肾功能不全需要调整抗生素剂量的患者，本发明主要有以下特点：

1)因为住院患者本身需要放置动静脉导管进行临床常规治疗，本抗生素浓度持续监测系统与临床动静脉导管整合后，可同时放置入人体，避免了额外的操作和损伤，减轻医务人员负担和患者的痛苦。

2)本发明直接监测血液中游离的抗生素浓度，经典的抽血实验室检测的抗生素浓度包括了血浆蛋白结合的抗生素。而临床有效的是游离的抗生素浓度，因此，本发明更能准确的指导临床。

3)本发明能实时反应血液中抗生素浓度，避免了经典实验方法的时间延迟。

4)本发明能便捷的提供持续的血药浓度，便于计算pk/pd相关参数，能及时准确的指导临床医生调整用药剂量和时间。

5)本发明的采样系统为持续灌流系统，故采样系统及抗生素浓度监测系统无需反复冲洗，减少了操作的繁琐程度，为临床推广提供方便。

实施例1

使用本发明所提供的血液药物浓度实时监测系统对不同浓度的万古霉素溶液进行监测，药物交换装置中，药物交换装置输入管道插入药物交换腔体内(药物交换腔体为直径0.6mm，长度30mm的圆柱体)，药物交换腔体分别植入不同万古霉素溶液中(一系列已知浓度的标样(15μg/ml，30μg/ml，60μg/ml，100μg/ml的标准万古霉素溶液)，检测液(0.9％的氯化钠水溶液)进行药物交换以后通过输出导管被引出(可以通过蠕动泵提供动力)，药物交换腔体的外壁为半透膜(paes(多芳基砜醚)膜)，可以明显得出不同浓度万古霉素溶液的吸收值，吸收值与标样的浓度水平具有一定的正相关性，见图3(其中峰1-4分别对应标样浓度15μg/ml，30μg/ml，60μg/ml，100μg/ml)。

并将此系统应用于临床前sd雄性大鼠血液中万古霉素的检测。手术完成之后，植入药物交换腔体，稳定20分钟，如图4所示，可得一条平稳的空白基线，此时，向大鼠体内单次给予万古霉素一剂(给药剂量20mg/kg)，本发明导管放置在血液内，药物交换后通过输出导管引出万古霉素样液，采用紫外检测法检测，检测结果如图4所示，与标准浓度的吸收值比对后可计算出万古霉素的浓度，其中峰浓度的浓度约为27.77±3.72μg/ml(6次试验峰浓度的平均值)，因此，此系统可进行抗生素浓度实时监测系统检测，可快速测出血液中抗生素(例如，万古霉素)浓度变化，具有重要的应用价值。

综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。