本发明属于兽用药物制剂领域，具体地说是一种含有脂溶性和水溶性维生素的复合维生素注射液及其制备方法。
[
背景技术：
]
维生素在人和动物生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，是维持生命活动必须的一类成分，也是保持健康的重要活性物质。维生素在体内含量很少，它们既不是构成组织的原料，也不是供应能量的物质，但是对于人和动物而言却是维持机体正常生命活动不可或缺营养成分。维生素并不是单纯的一种物质，而是一大类物质的统称，截至目前，人们已经发现的维生素达到了27种，其中大多数维生素机体并不能合成或合成量不能满足需要，必须经常通过外界补充。各种维生素制剂经常被用于人和动物经胃肠道营养摄取不足者，可口服亦可注射。不仅维持禽畜的正常视觉、粘膜及皮肤完整性、促进生长，还具有增强免疫力、抗感染、抗寄虫、抗肿瘤、解毒和促进疾病恢复等作用。目前，兽用的维生素多以添加剂的形式添加至饲料中给动物喂食，但这样吸收率很低，其中脂溶性维生素的吸收率只有30％作用，大部分都没有被动物机体吸收利用，而将其制成注射剂直接给动物注射给药则会大大提升其利用率。
维生素根据其溶解性可分为脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；水溶性维生素主要包括B族维生素、维生素C和胆碱。维生素成分理化性质复杂，溶解性质方面差异较大，多不稳定性，维生素各成分之间也可能存在相互影响。
针对其稳定性及溶解性方面存在的问题，目前很多工艺中采用冷冻干燥的方法将其制备成冻干粉针，临用前再用注射用水溶解后使用，但冷冻干燥不但工艺复杂，冷冻干燥设备昂贵、能耗较大，而且制成的冻干粉针还存在复溶效果差等缺点。中国发明专利CN101433547中以甘氨酸为填充剂，甘氨胆酸和卵磷脂为增溶剂制成含有12种维生素的复合维生素水溶液，然后冷冻干燥制成注射用粉针剂，生产工艺过程复杂，而且使用不便。另外，中国发明专利CN101181289A、CN101073580、CN100361659等也公开了一系列多种维生素注射制剂，但这些大部分都是根据其理化性质采用分瓶包装的方法，这样的方法无形之中增加了生产的成本，而其使用也较为不便。
[
技术实现要素：
]
本发明的目的就是要解决上述的不足而提供一种复合维生素注射液及其制备方法，相对生产成本较低，且所采用的制备工艺过程简单，不需要特殊的设备，非常适合于工业化大生产。
为实现上述目的设计一种复合维生素注射液，所述注射液中同时含有脂溶性维生素和水溶性维生素，且外观呈澄清透明溶液状态，其中还包括有适量的增溶剂、抗氧剂、助溶剂、络合剂及注射用水。
所述复合维生素注射液的组成为每1mL注射液中含有如下成分：
本发明提供了一种复合维生素注射液的制备方法，包括以下步骤：1)称取处方量的维生素A和增溶剂于50-60℃恒温条件下搅拌均匀后，加入维生素E和维生素D3继续搅拌均匀后，加入处方量50％的新鲜注射用水，得到脂溶性维生素的澄清水溶液，备用；2)将剩余的水溶性维生素成分及任选的医学上可接受的辅料，分别或者一起溶解于剩余量的新鲜注射用水中，并调节pH至5.5-6.5，得到水溶性维生素水溶液，备用；3)将步骤1)和步骤2)所得的溶液合并，加入活性炭，搅拌，滤过除去活性炭后，过滤灭菌、灌装。
进一步地，在步骤1)之前，还包括将维生素D3溶解于潜溶剂中，制成维生素D3的潜溶剂溶液，再在步骤1)中将该维生素D3的潜溶剂溶液与维生素A、增溶剂和维生素E混合。
所述潜溶剂为1,2-丙二醇、甘油或PEG，其用量范围为0-50％。
步骤1)中，所述增溶剂为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20中的任一种或其混合物，优选为聚山梨酯80。
步骤1)中，所述增溶剂的用量与维生素A的用量比例为3：1-30：1，优选为5：1-25：1，更优选为10：1-20：1。
步骤2)中，所述医学上可接受的辅料包括抗氧剂、pH调节剂、络合剂、助溶剂。
本发明同现有技术相比，通过将脂溶性与水溶性维生素一同溶解于水中形成澄清透明的复合维生素水溶液，相对生产成本较低，且所采用的制备工艺过程简单，不需要特殊的设备，非常适合于工业化大生产；此外，通过本发明制得的复方维生素注射液呈橘黄色透明澄清溶液状态，可见异物检查均合格，值得推广应用。
[具体实施方式]
由于本发明所述的复合维生素注射液主要用于禽畜类动物，因此处方剂量方面脂溶性部分尤其是维生素A和维生素D3的含量显著高于普通人用复合维生素注射液的含量，并且本发明中还发现增溶剂与脂溶性维生素的混合顺序会影响其溶解的状态。为了解决其溶解度方面的技术问题，本发明中采取了如下的技术方案，配合使用增溶剂、潜溶剂而使得脂溶性维生素形成澄清透明水溶液状态，利用增溶剂浓度达到临界胶束浓度以上时在水中形成的胶束，使脂溶性强的成分通过分布于胶束的脂溶性区域从而达到增加脂溶性成分溶解度的作用，而潜溶剂主要是一些能够与水混溶的有机溶剂，水中加入一定比例的潜溶剂后，有可能溶解度会高于各种单独溶剂中的溶解度，从而达到增加溶解度的效果，并且将脂溶性成分先溶解于潜溶剂中亦可使其更快更均匀地溶解。具体制备工艺过程包括下述步骤：
1)称取处方量的维生素A和增溶剂于50-60℃恒温条件下搅拌均匀后，加入维生素E和维生素D3继续搅拌均匀后，加入处方量50％的新鲜注射用水，得到脂溶性维生素的澄清水溶液，备用；
2)将剩余的水溶性维生素成分及任选的医学上可接受的辅料，分别或者一起溶解于剩余量的新鲜注射用水中，并调节pH至5.5-6.5，得到水溶性维生素水溶液，备用；
3)将步骤1)和步骤2)所得的溶液合并，加入活性炭，搅拌，滤过除去活性炭后，过滤灭菌、灌装。
鉴于维生素化学性质不太稳定，在制备过程中尽量在避光、惰性气体保护下进行。考虑到最终的溶解效果及工作效率，在步骤1)之前，还包括将维生素D3溶解于潜溶剂中，制成维生素D3的潜溶剂溶液，再在步骤1)中将该维生素D3的潜溶剂溶液与维生素A、增溶剂和维生素E混合，如：将维生素D3先溶解于适量的潜溶剂如1,2-丙二醇中后再加入维生素A和维生素E的水溶液部分中。步骤2)中所涉及的医学上可接受的辅料则包括抗氧剂、pH调节剂、络合剂、助溶剂等成分。
其中，潜溶剂为1,2-丙二醇、甘油、PEG等溶剂，其用量范围为0-50％；增溶剂为聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20中的任一种或其混合物等表面活性剂，优选为聚山梨酯80；增溶剂的用量与维生素A的用量比例为3：1-30：1，优选为5：1-25：1，更优选为1 0：1-20：1。
综上，本发明涉及一种含有多种脂溶性和水溶性维生素成分的复合维生素注射剂及其制备方法。本发明主要需要解决的技术问题是要将不同溶解性质的维生素一起制备成一种澄清透明的注射剂，并且保证其稳定性能够满足要求。本发明的注射剂包括脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂、抗氧剂、助溶剂、络合剂，具体制备方法为将脂溶性维生素先与增溶剂混合均匀，然后加入部份量的新鲜注射用水溶解得到澄清透明溶液A，而剩余的水溶性维生素以及抗氧剂、络合剂等中加入剩余量的新鲜注射用水搅拌溶解完全，得到溶液B，将溶液A与B混合，加入活性炭搅拌，粗滤后，滤过灭菌，灌装封口。
下面结合具体实施例对本发明作以下进一步说明：
实施例1
处方组成(每1mL中含有)
制备方法：
1)称取处方量的维生素A棕榈酸酯和吐温80于50～60℃恒温条件下搅拌均匀后，加入处方量的维生素E及维生素D3继续搅拌均匀后，加入处方量50％的新鲜注射用水，得到脂溶性维生素的澄清水溶液，备用。
2)将剩余的水溶性维生素成分及任选的医学上可接受的辅料，分别或者一起溶解于剩余量的新鲜注射用水中，并调节pH至5.5～6.5，得到水溶性维生素水溶液，备用。
3)将步骤1)和2)的溶液合并，加入0.03％(g/mL)活性炭，搅拌，滤过除去活性炭后，0.22μm微孔滤膜、过滤灭菌、灌装。得到橙红色澄清透明溶液。
实施例2
处方组成(每1mL中含有)
制备方法同实施例1。
实施例3
处方组成同实施例1。
制备方法：
1)先将维生素D3溶解于1,2-丙二醇中，制成4万IU/mL的溶液备用；
2)取处方量的维生素A棕榈酸酯和吐温80于50～60℃恒温条件下搅拌均匀后，依次加入处方量的维生素E和维生素D3的1,2-丙二醇溶液，继续搅拌均匀后，加入处方量50％的新鲜注射用水，得到脂溶性维生素的澄清水溶液，备用。
3)将剩余的水溶性维生素成分及任选的医学上可接受的辅料，分别或者一起溶解于剩余量的新鲜注射用水中，并调节pH至5.5～6.5，得到水溶性维生素水溶液，备用。
4)将步骤2)和3)的溶液合并，加入0.03％(g/mL)活性炭，搅拌，滤过除去活性炭后，0.22μm微孔滤膜、过滤灭菌、灌装。得到橙红色澄清透明溶液。
实施例4
处方组成同实施例2。
制备方法：
1)先将维生素D3溶解于1,2-丙二醇中，制成4万IU/mL的溶液备用；
2)取处方量的维生素A棕榈酸酯和吐温80于50～60℃恒温条件下搅拌均匀后，依次加入处方量的维生素E和维生素D3的1,2-丙二醇溶液，继续搅拌均匀后，加入处方量50％的新鲜注射用水，得到脂溶性维生素的澄清水溶液，备用。
3)将剩余的水溶性维生素成分及任选的医学上可接受的辅料，分别或者一起溶解于剩余量的新鲜注射用水中，并调节pH至5.5～6.5，得到水溶性维生素水溶液，备用。
4)将步骤2)和3)的溶液合并，加入0.03％(g/mL)活性炭，搅拌，滤过除去活性炭后，0.22μm微孔滤膜、过滤灭菌、灌装。得到橙红色澄清透明溶液。
实施例5
处方组成(每1mL中含有)
制备方法同实施例1，其中，吐温80替换为吐温60。
实施例6
处方组成(每1mL中含有)
制备方法同实施例3，其中，吐温80替换为吐温40或吐温20，潜溶剂由1,2-丙二醇替换为甘油或PEG。
本发明并不受上述实施方式的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。