本发明涉及药物领域，具体涉及复发耐药消化道肿瘤地西他滨综合治疗方案、复发耐药消化道肿瘤地西他滨的组合。
背景技术：
：传统的治疗，包括化疗、放疗、手术治疗，在多种实体瘤及血液瘤中获得一定的疗效，但是大多数患者最终对这些疗法产生抵抗，超过90％的肿瘤患者死于复发及转移性疾病。考虑到传统疗法在治疗复发难治性实体瘤的缺陷，亟需新的疗法改变这一现状。消化道肿瘤的发生和发展是一个多步骤、多阶段且有序的过程，是遗传因素和表观遗传相互作用的结果，主要涉及大量癌基因激活、抑癌基因及修复基因突变或功能缺失等因素，因此针对单一基因的治疗往往无法有效抑制肿瘤生长。甲基化抑制剂等表观遗传药物可针对于整个基因组发挥作用，同时恢复多个抑癌基因的表达进而发挥谱系作用，提高基因组稳定性，在肿瘤临床治疗中达到较好效果。大量基础研究提示去甲基化药物可能改变相关信号通路，增敏肿瘤对化疗药物的反应，因此以表遗传学药物为基础的综合治疗方案可能为消化道肿瘤治疗开辟新领域。目前，研究证实表观调控导致的基因表达的改变可以驱动肿瘤的发生，如DNA甲基化即为表观调控的一种常见方式。通常，DNA甲基化发生在胞嘧啶的5’CpG岛，DNA甲基化转移酶催化DNA的甲基化反应。在正常的细胞中，肿瘤抑制因子的CpG岛通常是未甲基化的状态，但是，在肿瘤中肿瘤抑制因子的CpG岛通常处于甲基化的状态，DNA去甲基化能够逆转肿瘤细胞被过度甲基化的基因，如肿瘤抑制因子P16和P15及肿瘤睾丸抗原MAGEA-1和MAGEA-3，能够促进肿瘤对药物的敏感性。已有研究显示，DNA去甲基化治疗骨髓异常增生综合征获得一定的疗效。2004年美国FDA批准胞嘧啶类似物5-氮杂胞苷(5-aza-cytidin)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，以后，第二种新药脱氧杂氮胞苷(地西他滨，5-aza-2deoxycytidine)。地西他滨属S期特异性药物，与5-氮杂胞苷比较，地西他滨有其独特的特性，通过掺入DNA，而使其成为一个为有效的低甲基化药物，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡，在微克分子浓度下，其类似物能引起终末分化和人类白血病细胞克隆性丧失。地西他滨对多种恶性血液病包括骨髓增生异常综合症、急性髓性白血病(急性髓细胞白血病)和慢性粒细胞自血病(慢性粒细胞白血病)等均有明显疗效。地西他滨的半衰期为15～25分钟，在血液病肿瘤中剂量平均为75-135mg/m2.d，连用3-5天，其主要毒性为血液学毒性。目前，暂时无注射地西他滨15mg/m2的药物代谢动力学有效数据。实体瘤患者注射地西他滨20～30mg/m2/天，治疗72小时后，其药代动力学数据呈二相性分布特征。总体清除率为(124±19)L/m2/时,终相消除半衰期为(0.51±0.31)小时。地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计(<1％)。人体中的地西他滨准确代谢和消除途径机理尚未研究明确。在肝、粒细胞、肠的上皮组织中，地西他滨通过胞二磷胆碱的脱氨作用而消除，但这仅仅是一种可能的途径。地西他滨是一种胞嘧啶拟似物及DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂，可通过掺入DNA双链抑制DNA甲基化激活沉默基因表达。地西他滨已在MDS、CML等血液系统肿瘤中取得较好的治疗作用，激起了人们对表观治疗的极大兴趣。虽然这种DNA甲基化抑制剂已在血液系统肿瘤中显示出较好的治疗作用，但是其在实体肿瘤治疗中的前景尚未完全发掘。事实上，地西他滨已在早期临床试验或临床前研究中通过相对的高剂量到最大耐受计量之间作为抗肿瘤药物在使用。不幸的是，这种高剂量显示出强烈的细胞毒性及骨髓移植等，并且这种效应有滞后性及计量依赖性等。而临床前实验表明，地西他滨可在低剂量时达到较优的生物学效应，因此地量地西他滨也已在部分肿瘤中进行试验。低剂量地西他滨避免引起细胞死亡同时又能抑制DNMT的活性。通过这种方式，地西他滨能邮到抑癌基因、细胞周期调节基因等沉默基因的表达，促进肿瘤细胞的凋亡或增殖抑制。临床试验显示肿瘤患者接受低剂量地西他滨治疗后预后较佳且毒性较低。食管/胃癌是常见的上消化道肿瘤，近年来食管癌、胃癌发病率在全世界范围内呈普遍下降趋势，但在我国其发病率及死亡率占我国恶性肿瘤的70％-80％，每年我国新增约77万例。在复发难治性病例中即使通过多方案治疗，总生存期也5.2个月。在既往的研究中发现食管/胃癌有大量的基因受表观遗传学调控，如GATA4、GATA5、P16、RASSF1A等。因此，通过适当阻断表观遗传学调控，阻止其原癌基因的激活、抑癌基因的失活等，从基因水平改善肿瘤的生物学特性，为肿瘤治疗开辟新的治疗途径。技术实现要素：本发明的目的是：针对一二线化疗方案治疗失败的复发、难治食管/胃癌，对肿瘤患者给予低剂量地西他滨联合化疗(一线)方案治疗，综合评价该联合治疗方案的安全性，评估其临床疗效以及对患者生活质量的改善情况，探索复发、难治食管、胃癌的新的有效治疗手段。本发明涉及复发耐药消化道肿瘤地西他滨综合治疗方案，其特征是第1-5天静脉输注地西他滨(7mg/m2/d),第6、7天给予化疗；28天为一周期，至少接受4周期治疗或持续治疗至疾病进展或因无法耐受毒副作用停止治疗；食管癌化疗方案是如下化疗方案中的任一：食管癌化疗方案一，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d紫杉醇135-175mg/m2IV1，q28d食管癌化疗方案二，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d伊立替康140-180mg/m2IV1，q28d食管癌化疗方案三，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d吉西他滨800m-1000mg/m2IV1，q28d食管癌化疗方案四，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d多西他赛60-75mg/m2IV1，q28d。本发明涉及复发耐药消化道肿瘤地西他滨综合治疗方案，其特征是第1-5天静脉输注地西他滨(7mg/m2/d),第6、7天给予化疗；28天为一周期，至少接受4周期治疗或持续治疗至疾病进展或因无法耐受毒副作用停止治疗；胃癌化疗方案是如下化疗方案中的任一胃癌化疗方案一，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-75mg/m2IV2，q28d伊立替康140-200mg/m2IV2，q28d胃癌化疗方案二，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期奥沙利铂120-135mg/m2IV1，q28d5-Fu2000-2500mg/m2IVinfusionover48h2，q28d亚叶酸钙400mg1，q28d胃癌化疗方案三，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期伊立替康140-200mg/m2IV1，q28d5-Fu2000-2500mg/m2IVinfusionover48h2，q28d亚叶酸钙400mg/m21，q28d。本发明涉及地西他滨的组合，其特征是：用于制备食管癌的化疗组合是如下中的任一组合食管癌化疗组合一：地西他滨35mg/m2，顺铂60-80mg/m2，紫杉醇135-175mg/m2；食管癌化疗组合二：地西他滨35mg/m2，顺铂60-80mg/m2，伊立替康140-180mg/m2；食管癌化疗组合三：地西他滨35mg/m2，顺铂60-80mg/m2，吉西他滨800m-1000mg/m2；食管癌化疗组合四，地西他滨7mg/m2，顺铂60-80mg/m2，多西他赛60-75mg/m2。本发明涉及地西他滨的组合，其特征是：用于制备胃癌的化疗组合是如下中的任一组合胃癌化疗组合一，地西他滨35mg/m2，顺铂60-75mg/m2，伊立替康140-200mg/m2；胃癌化疗组合二，地西他滨35mg/m2，奥沙利铂120-135mg/m2，5-Fu2000-2500mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2；胃癌化疗组合三，地西他滨35mg/m2，伊立替康140-200mg/m25-Fu2000-2500mg/m2，亚叶酸钙400mg/m2。本发明涉及地西他滨的组合，其特征是：用于制备食管癌的化疗组合是如下中的任一组合食管癌化疗组合一：地西他滨35mg，顺铂60-80mg，紫杉醇135-175mg；食管癌化疗组合二：地西他滨35mg，顺铂60-80mg，伊立替康140-180mg；食管癌化疗组合三：地西他滨35mg，顺铂60-80mg，吉西他滨800m-1000mg；食管癌化疗组合四，地西他滨7mg，顺铂60-80mg，多西他赛60-75mg。复发耐药消化道肿瘤地西他滨的组合，其特征是：其特征是：用于制备食胃癌的化疗组合是如下中的任一组合胃癌化疗组合一，地西他滨35mg，顺铂60-75mg，伊立替康140-200mg；或；胃癌化疗组合二，地西他滨35mg，奥沙利铂120-135mg，5-Fu2000-2500mg，亚叶酸钙400mg；或；胃癌化疗组合三，地西他滨35mg，伊立替康140-200mg5-Fu2000-2500mg，亚叶酸钙400mg。本发明涉及的地西他滨的组合，其特征在于，制备药物、保健品、或功能性食品的应用。本发明涉及的复发耐药消化道肿瘤地西他滨的组合，其特征在于，赋形剂或载体为制药或食品领域中常用的赋形剂或载体，如稀释剂，崩解剂，润滑剂。本发明涉及的复发耐药消化道肿瘤地西他滨的组合，其特征在于：通过口服或注射形式使用。本发明涉及的复发耐药消化道肿瘤地西他滨的组合，其特征在于：本发明包括如下步骤：(1)将地西他滨、食管癌化疗组合中的其他化合物(或胃癌化疗组合中的其他化合物)均匀分散于有机溶剂乙醇、或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种；(2)再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水混溶；(3)过滤，冷冻干燥；所述步骤(2)中有机溶剂占混合溶液体积的5～60％；所述步骤(2)中冻干支撑剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一种；优选乳糖或甘露醇；所述步骤(2)中PH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸、磷酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种；优选磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和氢氧化钠中至少一种；所述步骤(2)中PH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸、磷酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种；优选磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和氢氧化钠中至少一种。本发明包括而不限于以下具体实施方式：具体实施方式实施例1食管癌化疗方案的效果第1-5天静脉输注地西他滨(7mg/m2/d),第6、7天给予化疗；28天为一周期，至少接受4周期治疗或持续治疗至疾病进展或因无法耐受毒副作用停止治疗；按照实体瘤疗效评价标准RECIST(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)标准，影像学检查可测量病灶，分为以下指标：(1)完全缓解(CR,completeresponse)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；(2)部分缓解(PR,partialresponse)：靶病灶最大径之和减少≥30％，至少维持4周；(3)疾病稳定(SD,stabledisease)：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；(4)疾病进展(PD,progressivedisease)：靶病灶最大径之和至少增加≥20％，或出现新病灶。食管癌化疗方案是如下化疗方案中的任一食管癌化疗方案一，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d紫杉醇135-175mg/m2IV1，q28d入组病例：9例疗效：1例获得完全缓解(CR)，5例获得部分缓解(PR)3例疾病稳定(SD)；食管癌化疗方案二，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d伊立替康140-180mg/m2IV1，q28d入组病例：3例疗效：1例获得完全缓解(CR)，1例获得部分缓解(PR)，1例疾病稳定(SD)；食管癌化疗方案三，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d吉西他滨800mg-1000mg/m2IV1，q28d入组病例：2例疗效：2例疾病稳定(SD)；食管癌化疗方案四，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-80mg/m2IV2，q28d多西他赛60-75mg/m2IV1，q28d；入组病例：2例疗效：1例疾病稳定(SD)，1例疾病进展(PD)。实施例2胃癌化疗方案的效果第1-5天静脉输注地西他滨(7mg/m2/d),第6、7天给予化疗；28天为一周期，至少接受4周期治疗或持续治疗至疾病进展或因无法耐受毒副作用停止治疗；胃癌化疗方案是如下化疗方案中的任一胃癌化疗方案一，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期顺铂60-75mg/m2IV2，q28d伊立替康140-200mg/m2IV2，q28d入组病例：7例疗效：2例获得部分缓解(PR)，5例疾病稳定(SD)；胃癌化疗方案二，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期奥沙利铂120-135mg/m2IV1，q28d5-Fu2000-2500mg/m2IVinfusionover48h2，q28d亚叶酸钙400mg1，q28d入组病例：6例疗效：2例获得部分缓解(PR)，3例疾病稳定(SD)，1例疾病进展(PD)；胃癌化疗方案三，药物剂量(mg/m2)时间(天)及周期伊立替康140-200mg/m2IV1，q28d5-Fu2000-2500mg/m2IVinfusionover48h2，q28d亚叶酸钙400mg/m21，q28d入组病例：3例疗效：2例疾病稳定(SD)，2例疾病进展(PD)。实施例3地西他滨综合治疗复发、进展性消化道肿瘤的效果共入组50例复发、进展性消化道肿瘤，给予地西他滨综合方案治疗。32％患者出现一过性淋巴细胞减少、贫血等血液系统反应，无需干预可自行缓解；总体疾病控制率达80.77％；患者化疗抵抗前最好中位无进展生存期(PFS)为6个月，化疗抵抗后给予地西他滨综合方案治疗，中位PFS为5个月，总生存期(OS)可达18.3个月。实施例4用于制备食管癌的化疗组合是如下中的任一组合食管癌化疗组合一：地西他滨35mg，顺铂60mg，紫杉醇135mg；或；食管癌化疗组合二：地西他滨35mg，顺铂60mg，伊立替康140mg；或；食管癌化疗组合三：地西他滨35mg，顺铂60mg，吉西他滨800mg；或；食管癌化疗组合四，地西他滨7mg，顺铂60mg，多西他赛60mg。实施例5用于制备胃癌的化疗组合是如下中的任一组合胃癌化疗组合一，地西他滨35mg，顺铂60mg，伊立替康140mg；或；胃癌化疗组合二，地西他滨35mg，奥沙利铂120mg，5-Fu2000mg，亚叶酸钙400mg；或；胃癌化疗组合三，地西他滨35mg，伊立替康140mg5-Fu2000mg，亚叶酸钙400mg。实施例6将实施例4的食管癌化疗组合一到四，分为四组，均匀分散于6L乙醇中，加水至12L进行混溶，得到溶液，0.25um滤膜过滤，冷冻干燥，得到产品。实施例7将实施例5的胃癌化疗组合一到三，分为三组，均匀分散于6L乙醇中，加水至12L进行混溶，得到溶液，0.25um滤膜过滤，冷冻干燥，得到产品。实施例8将实施例4的食管癌化疗组合一到四，分为四组，均匀分散于6L乙醇中，加水至12L进行混溶，加入100mg甘露醇，得到溶液，0.25um滤膜过滤，冷冻干燥，得到产品。实施例9将实施例5的胃癌化疗组合一到三，分为三组，均匀分散于6L乙醇中，加水至12L进行混溶，加入100mg甘露醇，得到溶液，0.25um滤膜过滤，冷冻干燥，得到产品。实施例10将实施例4的食管癌化疗组合一到四，分为四组，均匀分散于6L乙醇中，加水至12L进行混溶，加入100mg乳糖，得到溶液，0.25um滤膜过滤，冷冻干燥，得到产品。实施例11将实施例5的胃癌化疗组合一到三，分为三组，均匀分散于6L乙醇中，加水至12L进行混溶，加入100mg乳糖，得到溶液，0.25um滤膜过滤，冷冻干燥，得到产品。当前第1页1 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