一种消化道黏膜下注射的水凝胶组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属高分子材料与医疗器械领域，具体涉及一种新型的消化道黏膜下注射的 水凝胶组合物材料及其应用，尤其在制备用于内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。
【背景技术】
[0002] 据报道，受饮食生活习惯等因素的影响，胃癌是东方人常见的恶性肿瘤之一。在日 本，每年有将近5万人死于胃癌，占日本癌症死亡人数的四分之一。在我国，胃癌的发病率 和死亡率也居高不下，外科手术切除是目前治疗胃癌的主要手段。
[0003] 根据胃癌的发展阶段，胃癌又分为早期胃癌和进展期胃癌。其中，进展期胃癌经手 术治疗5年生存率仅为20wt%~30wt%，而早期胃癌可达90wt%。由此可见，早发现和早治 疗对于提高胃癌患者生存率具有重要的意义。随着医学的进步和百姓生活品质的提升，早 期胃癌的诊断和治疗越来越受到重视，而内镜黏膜下剥离术是诊断和治疗早期胃癌的有力 技术手段。
[0004] 内镜黏膜下剥离术（Endoscopic submucosal dissection, ESD)是上世纪 90 年代 由日本学者在内镜黏膜切除术（EMR)的基础上所发展出来的一种集诊断与治疗早期胃癌于 一体的消化道内镜技术。研究显示，相对于传统的开腹手术治疗，内镜治疗对肿瘤的一次性 切除率很高，并能有效避免切口感染、切口开裂、倾倒综合征等并发症，具有侵袭性小的特 点，在减轻患者治疗过程中的痛苦、提高患者生活质量方面具有显著地优势，充分体现了微 创的优点。同时，ESD还可以获得完整的病理标本，对于诊断肿瘤的发展阶段及预防复发具 有重要意义。
[0005] 在日本和韩国，ESD已经有了较多的临床应用和文献报道，尤其在日本，内镜治疗 已被广泛接受，并作为早期癌症治疗的标准术式。在我国，这一技术的应用仅限于少数几家 大型医院，可供参考的文献也不多。究其原因，该技术的推广和普及仍然面临障碍：即手术 时间长，切割和剥离黏膜的难度大，即便操作者能熟练进行内镜诊断操作，手术过程中发生 穿孔和出血的概率依然很高。为了使内镜黏膜下剥离术的过程更加安全、快捷和方便，通常 会在病灶的黏膜下层及周围注射黏膜下注射液，将黏膜层与肌层分离并隆起，方便操作者 一次性完整地切除病灶而不损伤固有肌层，降低穿孔和出血等并发症的风险。因此，黏膜下 注射液对ESD的顺利实施意义重大。
[0006] 目前，临床上常用的黏膜下注射液有生理盐水、高渗盐水或高渗葡萄糖溶液、甘油 果糖、透明质酸钠、纤维蛋白原及羟丙基甲基纤维素等。
[0007] 基于临床实际需求，理想的黏膜下注射液应满足以下几个要求：
[0008] (1)流动性好、粘度低，以便通过内镜注射针注射到黏膜下层；
[0009] (2)能在黏膜下层造成隆起，将黏膜层与固有肌层分离；
[0010] (3)隆起效果能维持足够长的时间，保证手术顺利实施；
[0011] (4)价格便宜，容易获取，便于保存，方便使用；
[0012] (5)对正常组织无损伤作用；
[0013] (6)注射液易于着色，从而便于观察注射情况。
[0014] 由于生理盐水是等渗的，在黏膜下注射之后会很快被周围组织吸收，难以长久保 持理想的隆起高度，需要反复注射，给手术操作者带来不便；虽然高渗盐水、高渗葡萄糖和 甘油果糖保持隆起的能力要优于生理盐水，但也有研究人员报道，高渗溶液会对猪的黏膜 及组织造成损伤，其安全性还有待进一步研究；而透明质酸价格昂贵，来源有限，不利于其 在临床上的广泛使用。
[0015] ESD术在诊断和治疗早期癌症的同时，也存在相应的并发症，因此术后管理显得格 外重要。特别是对于切除病变超过食管周径的50wt%的患者，黏膜缺损部位因自我修复引 起食管黏膜增生，从而有可能引起食管狭窄，数据表明有6wt%~26wt%的患者术后会发生 食管狭窄。加上食管细菌丰富，创面容易感染。因此，将含有抗菌、消炎药物的粘膜下注射 材料注射在创面附近的粘膜下，可以有效地预防创面炎症，促进创面的愈合，并减少食管狭 窄的发生。
[0016] 总之，目前临床上使用的几种黏膜下注射液各有优劣，很难满足理想的标准，更加 优化的黏膜下注射材料还有待开发。
【发明内容】
[0017] 本发明旨在克服现有技术的不足与缺陷，提供一种生物相容性良好且具有可注射 性的热致水凝胶材料，作为ESD中使用的消化道黏膜下注射材料。
[0018] 具体的，本发明提供了一种新型的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料及其应 用，尤其在制备用于内镜黏膜下剥离术的组合物材料中的应用。
[0019] 更具体的，本发明的消化道黏膜下注射的水凝胶组合物材料是由两种或两种以上 聚合物组成的混合物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成，其水体系能够随 着温度升高自发发生热致凝胶化：当温度低于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物可溶 解于水，在温度高于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶液形成凝胶，并且这一过 程可逆；其中的聚合物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段 共聚物。
[0020] 本发明的水凝胶组合物材料同时负载有着色指示剂，其在水体系中的重量百分比 含量介于〇. 001wt%-0. lwt%，优选0. 001-0.0 lwt%，更优选0. 001-0. 005wt%，因具体需要而 定；着色指示剂选自美蓝(又称亚甲蓝、次甲蓝）和靛胭脂(又称靛红、靛卡红、靛蓝二磺酸 钠）中的一种或其组合。
[0021] 本发明的水凝胶组合物材料在室温下为着色的溶液。
[0022] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的聚合物混合物中有一种或一种以上嵌段 共聚物的水体系单独不具有热致凝胶化的性质；这一种或一种以上嵌段共聚物本身在 0-55°C范围内只能溶解于水中，单独不能出现热致凝胶化，或者这一种或一种以上嵌段共 聚物本身不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而单独也不能出现热致凝胶化。
[0023] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的聚合物混合物中，一种或一种以上嵌段共聚 物本身在〇_55°C范围内只能溶解于水中而不具有热致凝胶化的性质；同时，另外一种或一 种以上嵌段共聚物在〇_55°C范围内不能溶于水或不能完全溶解于水中。
[0024] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的聚合物混合物中的各个嵌段共聚物的水体 系单独都不具有热致凝胶化的性质。
[0025] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的聚合物混合物中每种嵌段共聚物的重量百 分比含量介于5wt%_95wt%。
[0026] 本发明的嵌段共聚物包括10_90wt%的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙 二醇的亲水性A聚合物嵌段和90-10wt%的疏水性B聚合物嵌段。
[0027] 本发明的疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。
[0028] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的嵌段共聚物的聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、 聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚 S-戊内酯、聚1，4,8-三氧杂螺[4,6]-9-i烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、 聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
[0029] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的嵌段共聚物为A B A、B A B嵌段构成的 三嵌段共聚物、BA嵌段构成的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、（A-B) n或（B - A )n的星形嵌段共聚物、A ( B A )n或B (AB)n构型的多嵌段共聚物，其中η为2至 10的整数。
[0030] 本发明的水凝胶组合物材料中所含的嵌段共聚物混合物在水溶液中的重量百分 比含量介于3wt%-50wt%，但以10wt%-30wt%为优选，15wt%-28wt%为最优选。
[0031] 本发明的水凝胶组合物材料中所使用的溶媒选自纯水、生理盐水、缓冲溶液、组织