抗微生物水凝胶聚合物的制作方法
【专利说明】抗微生物水凝胶聚合物
[oow] 发明背景 1.技术领域
[0002] 本发明通常设及抗微生物水凝胶聚合物，并设及包含一种或多种形成水凝胶的亲 水性聚合物的敷料，其中该敷料进一步包含优选W受控方式从水凝胶中释放的一种或多种 抗微生物剂。该敷料可W用于医学、兽医学和/或化妆品用途。该敷料特别可用于医学用 途，并可W例如用作创伤敷料、外科敷料和经皮器件插入部位的润滑剂和敷料。在本发明的 某些方面，该敷料可W有益地用于加速创伤愈合、防止和/或减少创伤感染的发生、W及减 少与创伤相关的癒痕形成的方法中。 阳00引 2.相关技术描述
[0004] 院内感染是作为在医院或其它医疗机构治疗的结果，但是继发于患者的原始病症 的感染，如果在入院后48小时W上或在出院后30天内首次出现感染，则该感染被认为是医 源性的。运种类型的感染也被称为医院获得性感染。 W05] 每年有大约一百屯十万患者因他们在医院时获得的感染而生病。在运 一百屯十万人中，大约100,000人因其感染而死亡化levins等人，"EstimatingHealth Care-AssociatedInfectionsandDeathsinU.S.Hospitals, 2002",PublicHealth 尺6口〇的3，￥〇1.122(2007年3月/4月））。院内感染可^包括外科部位感染、尿路感染、呼吸 道感染、血管导管相关感染和败血症。根据美国疾病防治中屯、（CDC)，最常见的医疗获得性 感染的类型是尿路感染（32% )、外科部位感染（22% )、肺炎（15% )和血流感染（14% ) (参见"QuestionsandAnswersaboutHealthcare-AssociatedInfections" .http: // WWW,cdc.Rov/ncidod/dhgp/haiga.html(2007 年 5 月 30 日））。
[0006] 设及血流感染的病因通常包括具有显著抗微生物剂耐药性的凝固酶阴性葡萄 球菌（Staphylococci)、肠球菌巧nterococci)、真菌、金黄色葡萄球菌（Staphylococ州S aureus)、肠杆菌属巧nterobacter)物种、粪肠球菌巧nterococcusfaecalis)、表皮葡 萄球菌（Staphylococcusepidermidis)、草绿色链球菌（Str巧tococcusviridans)、大 肠杆菌巧scherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌化lebsiellapneumonia)、奇异变形杆 菌（Proteusmir油ilis)、绿脈假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌 (Acinetobacterbaumannii)。运些和其它微生物通常附着于有生命和无生命的表面，包括 留置医疗器械的那些表面。
[0007] 为了对抗院内感染，CDC推动了一项基于防止感染、适当地诊断和治疗感染、明智 地使用抗生素W及防止微生物传播的活动。设及预防感染传播的具体建议包括使医护提供 者和人员时刻保持他们的手部清洁，W及尽可能地去除导管。
[0008] 但是，在许多医院里不能很好地遵守手部卫生指南。医务工作者在试图保持双手 清洁方面面临许多障碍。他们可能找不到水槽，他们在患者之间的时间有限，并且在轮岗期 间洗手多达=十次之后，他们可能存在严重的皮肤刺激和干燥问题。在防止感染方面的改 进的另一领域是训练正确使用医疗器械。如果不能正确地使用或插入医疗器械，或者如果 医务工作者未能实施良好的手部卫生，医疗器械可能是导致污染的口户。各种医疗器械已 经与医院获得性感染和/或生物膜形成联系在一起，包括导尿管和静脉导管。
[0009] 血管内导管常用于现代医学实践中，特别是用于重症监护室（ICU)，并提供必要的 血管通路。但是，它们的使用令患者置身于并发症的风险下，包括局部部位感染、血管内导 管相关血流感染（CRBSI)、脈毒性血栓性静脉炎、屯、内膜炎和其它转移性感染（例如肺脈 月中、脑脈肿、骨髓炎和眼内炎）。
[0010] 医疗护理从业者每年插入数百万计的血管内导管。CRBSI的发生率随导管类型、 导管操作频率W及患者相关因素（例如潜在的疾病和病情的严重程度）而不同。外周静脉 导管是最常用于血管通路的器械。尽管与外周静脉导管相关的局部或血流感染度SI)的发 生率通常较低，但由于使用此类导管的频率，严重感染并发症的年发病率相当高。某些导 管（例如肺动脉导管和外周动脉导管）每天可能被取用多次W进行血流动力学测量或获取 样本进行实验室分析，提高了并发症和感染的可能性。大多数严重的导管相关感染与中屯、 静脉导管（CVC)相关，尤其是放置在ICU中患者体内的那些CVC。在ICU环境中，感染的发 生率常常高于住院或口诊环境。在ICU中，可能需要中屯、静脉通路持续延长的时间段。患 者会被医院获得性细菌定殖，并且导管每天可能被操作多次W施用流体、药物和血液制品。 (0'Grady等人，"GuidelinesforthePreventionofIntravenousCatheter-Related Infections"，MMWR51:1-26(2002))
[0011] 敷料，包括外科敷料、创伤敷料和与导管或其它经皮器件（如骨固定销）一起使用 的贴剂，常用于医学领域。尽管对于创伤和进入身体的经皮通路部位的主要关注是防止感 染，但也存在关于促进和加速创伤愈合W及尽量减少创伤部位的刺激和癒痕形成的次要关 注。鉴于对防止医院获得性感染的重视W及在广泛的环境如医院、疗养所和家庭护理中患 者使用长期导管插入的明显增加，需要用于防止微生物侵入创伤中和医疗器械插入部位的 敷料与方法。
[0012] 水凝胶是能够膨胀并保留大量的水或其它水性流体同时保持=维膨胀结构的亲 水性聚合物网络。运种性质是由于存在防止在含水流体中溶解的物理和/或化学交联。水 凝胶可用于制造不会附着于创伤并为创伤愈合提供湿润环境的医用敷料。水凝胶敷料已经 用于治疗烧伤、溃瘍和外科创伤。
[0013] 美国专利号4, 931，282公开了由N-乙締基内酷胺单体与多締属不饱和化合物的 交联的可膨胀聚合物基质、增塑剂和抗微生物剂（如舰、对氯间二甲苯酪或葡萄糖酸氯己 定）形成的压敏医用密封剂组合物。该组合物可W用作创伤或烧伤敷料，或用作密封剂W 密封穿透皮肤的医疗仪器之间的接合处。
[0014] 美国专利号6, 683, 120公开了用作皮肤粘合剂的生物粘合剂组合物。该组合物通 过使含有水、在聚合时形成水凝胶的至少一种单体、和任选的至少一种交联剂的含水反应 混合物聚合来形成。该组合物还可用于制备細带和创伤敷料。抗微生物剂如巧樣酸或氯化 亚锡也可W被包括在水凝胶中。
[0015] 美国公开申请号2007/0282237公开了吸收材料，其是具有与之相结合的水凝胶 的柔性、皮肤舒适的、吸湿性片材。还提供了包含该吸收材料的吸收制品，如敷料。该水凝 胶可W包括抗微生物剂。
[0016] 美国公开申请号2009/0187130公开了粘合性水凝胶敷料，其包括粘合性水凝胶 垫、背层和面向水凝胶垫的位于背层上的粘合剂层。该粘合剂层与背层构成围绕水凝胶的 周边W便使该垫固定在适当位置。该水凝胶可W包含可膨胀的交联聚（N-乙締基内酷胺）、 膨胀剂、和其量足W形成压敏粘合剂的改性聚合物。在该水凝胶组合物中还可W包含抗微 生物剂如葡萄糖酸氯己定。
[0017]在本领域需要敷料，特别是水凝胶基敷料，其包含一种或多种优选提供一种或多 种抗微生物剂的受控释放的亲水性聚合物。该敷料可用于医学、兽医学和/或化妆品用途。 该敷料特别可用于医学用途，并且可W例如用作创伤敷料、外科敷料和导管部位敷料。该敷 料可W有益地用于加速创伤愈合，防止和/或减少创伤感染的发生，W及减少与创伤愈合 相关的癒痕形成。 阳〇1引发明概述
[0019] 已经发现，某些抗微生物敷料，尤其是由水凝胶形成的那些，可能遇到与抗微生物 剂从敷料中释放的速率相关的问题。抗微生物剂可能与用于形成敷料的组合物结合得太 紧，导致该敷料在控制微生物生长和防止创伤感染方面的效力降低。或者，抗微生物剂可能 释放得太快，导致患者暴露于高水平的可能有毒的物质，并使得该敷料无法提供长期的抗 微生物防护，由此必须更频繁地更换敷料。当抗微生物敷料用于护理经皮通路器械如导管 时，运些问题尤其棘手。
[0020] 本发明通过提供抗微生物水凝胶敷料满足了本领域尚未满足的需要W及其它需 要，在所述抗微生物水凝胶敷料中，水凝胶组分优选提供抗微生物剂向创伤部位的受控释 放。本发明的抗微生物水凝胶敷料对用于保持经皮通路部位和防止感染是特别有益的。
[0021] 根据本发明的一个方面，本发明设及抗微生物水凝胶，其包含聚合物，优选非离子 基聚合物，和抗微生物剂，其中大约10至大约50%的抗微生物剂经小于24小时的时间段从 敷料中释放。
[0022] 本发明的另一方面设及抗微生物水凝胶，其包含非离子基聚合物、水和抗微生物 剂，其中大约10至大约50%的抗微生物剂经小于24小时的时间段从敷料中释放，并且其 中抗微生物剂的剩余部分经大于约3天的时间段释放。在本发明的再一方面中，在抗微生 物水凝胶中可W存在一种或多种有机增塑剂，其中该有机增塑剂可W选自多元醇（例如甘 油）、衍生自多元醇的醋、聚合醇（例如聚环氧乙烧）和聚合醇的单烷基化或多烷基化衍生 物（例如烷基化的聚乙二醇）。甘油是目前优选的增塑剂。另一目前优选的增塑剂是衍生 自棚酸和甘油的醋。当存在时，有