一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子材料和医疗器械领域，涉及一种由物理交联水凝胶构成的黏膜 下注射材料及其应用，所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料可用于制备消化道 黏膜下注射材料，尤其是在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射材料中的应用。
【背景技术】
[0002] 内镜黏膜下剥离术（ESD)是近年来快速发展的内镜治疗技术，主要应用于消化道 早期癌、癌前病变与黏膜下肿瘤的切除，其适应证包括食管病变、胃病变、大肠病变等，具有 微创治疗、避免病变残留、可获得完整病理标本的优点。ESD的实施过程包含标记、黏膜下注 射、边缘切开、剥离、创面处理五个阶段。但由于其切割和剥离过程难度较高，容易造成组织 灼伤、出血乃至穿孔等手术并发症。为了便于ESD的顺利实施，一种非常重要的方法是在病 灶下方(黏膜下层）及其周围注射黏膜下注射液。其作用是将黏膜病灶部位隆起，实现与固 有肌层的分离，利于ESD完整的切除病灶，而不损伤固有肌层，并减少穿孔和出血等并发症 的发生。
[0003] 理想的黏膜下注射液应当具有如下特征：①提供一个厚的黏膜下流体垫；②维持 足够长的黏膜隆起时间；③确保ESD切除得到的组织标本完整，使其能给出一个精确的病 理分期；④价格合理，容易获取。
[0004] 目前，临床上使用的黏膜下注射材料包括以下几种：
[0005] 生理盐水：为等渗液体，较难维持理想高度，很快被周围组织吸收，维持时间大概 只有几分钟，需要反复注射，且注射剂量较大。
[0006] 高渗盐水或高渗葡萄糖：价格便宜，较易得到且较易保存。由于渗透压高，能够维 持较为理想的高度，维持时间也较长，注射次数及数量也少于生理盐水，但有研究报道，高 渗溶液会对正常的黏膜及组织造成损伤。
[0007] 透明质酸钠：等渗液体，对组织无损伤，具有高黏性和保水性，隆起时间明显优于 高渗溶液，可较好保证病变完整切除。但其价格昂贵，需要特殊的保存条件，且临床实践表 明透明质酸钠有可能促进肿瘤细胞的生长，故其应用受到一定限制。
[0008] 上述黏膜下注射液在ESD手术实施中具有共同的不足：均始终为流动性很好的液 体，注射入黏膜下层后扩散迅速，其隆起高度和维持时间均相对不足。
[0009] 本申请的发明人拟提供一种新型的黏膜下注射材料，将可注射的热致水凝胶作为 注射材料或药物缓释载体，通过内镜的注射针注射至黏膜层下方在体温下自发形成原位的 物理水凝胶，利于ESD手术的顺利进行。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种具有热致凝胶化性能的医用高分子材料，涉及一种由物 理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用，所述的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注 射材料可用于制备消化道黏膜下注射材料，尤其是在制备用于内镜黏膜下剥离术中的注射 材料中的应用。
[0011] 本发明中将可注射的热致水凝胶作为注射材料，该材料在低温下为低粘度的溶 液，具有良好的可注射性，可通过内镜自带的注射针注射至黏膜层下方，随后在体温下自发 形成原位的物理水凝胶，并在整个ESD手术实施期间保持良好凝胶形态，在隆起高度和持 续时间上均优于现有的纯液体材料，有利于ESD手术的顺利进行。
[0012] 基于食道实施ESD手术后，由于创伤部位愈合过程中黏膜层增厚，容易导致食道 狭窄现象的发生，本注射材料还可作为一种药物缓释载体，用于负载药物后通过内镜注射 针注射达到黏膜下层，用于治疗ESD术后导致的食道狭窄等并发症。该注射材料还可负载 细胞，用于ESD术后消化道缺损黏膜的修复。
[0013] 具体的，本发明的由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料，由两亲性嵌段共聚 物、以水为主体的溶媒以及着色指示剂三者共同构成；该黏膜下注射材料具备热致成胶特 性，即其在低温时处于低粘度的溶液状态，在人体温度时能够自发转变成为凝胶状态；其 中，所述的两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段为聚乙二醇（PEG)，疏水嵌段为可降解聚酯。
[0014] 本发明的黏膜下注射材料的溶胶-凝胶转变温度介于4-37°C之间，优选 20-37 °C，更优选 30-37 °C。
[0015] 本发明的嵌段共聚物中：
[0016] 1)亲水性的聚乙二醇嵌段的平均分子量为400-50000,含量为10-90wt%，记为A嵌 段；
[0017] 2)疏水性的聚酯嵌段含量为9〇-l〇Wt%，记为B嵌段；
[0018] 3)所述聚酯B嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1，4, 8-三氧杂螺 [4. 6]-9- 十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一 种，或者上述聚酯的任何形式的共聚物；
[0019] 4)所述嵌段共聚物可以为ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的两嵌段共聚物、 A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、（A-B)n* (B-A)1J^星形嵌段共聚物以及A (B A)n 或B(AB)n构型的多嵌段共聚物，其中η为2至10的整数；
[0020] 5)所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，端基是亲水的氨基、羧基、咪唑 基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰 胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种；
[0021] 本发明中，嵌段共聚物在溶媒中的含量为3_50wt%，其中以5_30wt%为优选， 10-25wt%为最优选。
[0022] 本发明中，溶媒是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体体液、组织 培养液、细胞培养液，或者为其它以水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
[0023] 本发明中，着色指示剂选自美蓝(又称亚甲蓝、次甲蓝）和靛胭脂(又称靛红、靛卡 红、靛蓝二磺酸钠）中的一种或其组合，且其在水体系中的重量百分比含量为〇. 〇〇1%-〇. 1%， 优选0. 001-0. 01%，更优选0. 001-0. 005%，因具体需要而定。
[0024] 本发明的嵌段共聚物、溶媒以及着色指示剂的体系中，除了嵌段共聚物、溶媒和着 色指示剂以外，可以包含其它类型的聚合物或/和非聚合物成分。
[0025] 本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可同时负载抗生素类、 激素类或生长因子类药物。
[0026] 本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料聚合物水体系负载的 药物可选自肾上腺素、地塞米松、丝裂霉素 C、泼尼松龙、5-氟尿嘧啶、曲安奈德中的一种或 几种。
[0027] 本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料可同时负载细胞。
[0028] 本发明的由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料的制备方法如下：首先 在低温溶解聚合物于溶媒中，然后在_20°C或以下储存备用，使用前复溶并加入着色指示 剂，混匀后成为溶液注射剂。
[0029] 上述方法中加入0. 001%-0. 1%的着色指示剂，优选0. 001-0. 01%，更优选 0. 001-0. 005%，因具体需要而定。
[0030] 上述方法中，低温指(TC到室温。
[0031] 上述方法中，聚合物为由聚乙二醇（PEG)为亲水嵌段、可降解聚酯为疏水嵌段所构 成的两亲性嵌段共聚物。
[0032] 上述方法中，嵌段共聚物通过PEG大分子和可降解聚酯单体的热缩合或开环聚合 得到。
[0033] 上述方法中，开环聚合采用的催化剂为辛酸亚锡。
[0034] 上述方法中，由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料的溶媒可以是纯 水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其 它以水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
[0035] 上述方法中，由物理交联水凝胶构成的消化道黏膜下注射材料的溶液-