一种级联式方波不可逆性电穿孔仪的制作方法

本发明属于医疗器械技术，特别涉及肿瘤不可逆性电穿孔治疗仪器，具体涉及一种级联式方波不可逆性电穿孔仪。

背景技术：

电穿孔是在脉冲电场作用下，细胞膜产生微孔的物理过程，细胞膜的电穿孔是一种现象。根据脉冲电场强度、脉出宽度和作用次数的不同，电穿孔分为可逆电穿孔和不可逆电穿孔；可逆电穿孔是在细胞膜应用适当强度和宽度的电场，脉冲电场使磷脂或磷脂蛋白膜上产生暂时、可逆的孔道或通透。当细胞暴露在电场中，在细胞膜上诱发跨膜电压，如果电压超过某一个值时，导致细胞膜的通透性和电导率显著增加，一般要增加几个数量级，在脉冲电场作用过后，孔道自然封闭，细胞会恢复正常状态，由于膜的通透性增加，有利于细胞吸收各种药物、基因物质、蛋白质和其它大分子等，将电脉冲与化疗药物相结合治疗肿瘤，创立了肿瘤的电脉冲化学疗法，此法可比常规化疗效果更好，而副作用更小。当脉冲电场超过细胞可承受的极限时，电场过后，细胞膜不能重新封闭，细胞出现不可恢复性破裂导致细胞死亡，这种现象称作不可逆性电击穿。是否发生不可逆性电穿孔，与电脉冲的宽度、脉冲幅度、脉冲次数以及细胞的物理化学特性有关。

在过去的电穿孔应用研究中，如基因转染、肿瘤电脉冲化疗等，利用细胞的可逆性电击穿现象，控制不可逆性电击穿现象，将电脉冲引人到肿瘤组织中，使恶性肿瘤细胞发生不可逆性电击穿，这样就破坏了肿瘤的生存条件，达到了杀伤肿瘤细胞的目的，这种不用化疗药物，单独使用强脉冲电场可以导致肿瘤细胞程序性死亡(凋亡)并能有效抑地制肿瘤的生长。这种肿瘤治疗方法称为不可逆性电穿孔肿瘤消融术。不可逆性电穿孔使用方波比其他波形，如陡脉冲，具有更好的效果，因为方波脉冲在阈值之上的电场强度持续时间长，而且方波产生的热量较少。经过各国学者多年的研究证实，脉冲电场强度为1.5kV/cm，脉冲宽度为100μs时治疗效果最为明显。因此临床用电穿孔仪采用脉冲幅度为3kV，脉冲宽度为100μs的方波脉冲，最大输出电流可达50A，脉冲功率将达到150kW。每次治疗脉冲数为90个，脉冲时间间隔为100μs～1000μs，一次治疗可创建约2cm×2cm×3cm的消融区。这个脉冲宽度和脉冲功率如果利用脉冲变压直接隔离，设备的重量将变得不可接受，因此，目前大多数采用储能电容直接放电方式。如果在一次脉冲结束时，方波电压的幅度下降5％，则储能电容的容量为33μF。因此放电之前，储能电容器需要储存145J的能量，这相当于体外除颤器除颤时释放的能量。这就要求放电电路必须非常可靠，否则，一旦发生故障，储能电容中的能量将全部释放给患者，这将会带来灾难性后果。如果采用单个变压器进行隔离，由于变压器的变比、分布电容以及漏感都直接影响变换效率和输出波形，这就要求尽可能提高变压器原边的工作电压，以降低变换器的变比，而原边电压过高对设备的安全性和可靠性也是不利的，而且高耐压大电流超高速功率开关器件的成本也非常高。为此，输出脉冲幅度仅仅受到变换器隔离强度的限制，如果变换器的隔离强度为10kV，十个变换器级联后即可输出幅度为10kV的方波脉冲，从而获得更大的单次消融区。

技术实现要素：

本发明的目的为解决现有技术的上述问题和不足，本发明提供了一种级联式方波不可逆性电穿孔仪，本发明的级联式方波不可逆电穿仪能获得较高的输出脉冲幅度，使活细胞产生不可逆性电击穿，扩大单次消融的治疗范围，可以用于实体肿瘤治疗的在体或离体治疗实验研究，为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种隔离式方波不可逆电穿孔仪，包括电源、储能电路、信号控制器、电极和多路级联脉冲发生模块，所述多路级联脉冲发生模块为第一级脉冲发生模块、第二级脉冲发生模块…第n级脉冲发生模块，多路级联脉冲发生模块之间串联，即前级级联脉冲发生模块的负极输出连接到后级级联脉冲发生模块的正极输输出；即第一脉冲发生模块的负极输出端与第二级脉冲发生模块的正极输出端连接，第n级脉冲发生模块的负极输出端与电极的负极连接，第一级脉冲发生模块的正极输出端与电极的正极连接，所述电源的输出端分别与储能电路的电压输入端、每路级联脉冲发生模块的电压输入端连接，所述信号控制器的数据输出端与每路级联脉冲发生模块的控制输入端连接。

优选地，所述每路级联脉冲发生模块包括脉宽调制电路、升压电路、整流电路、滤波电路和脉冲输出调节电路，所述脉宽调制电路的信号输出端与升压电路的控制端连接，该升压电路的通过整流电路与所述滤波电路的连接，所述电源还分别与所述升压电路、储能电路的输入端连接，所述滤波电路的输出端分别与所述脉冲输出调节电路的输入端、电极的输入端连接，所述脉冲输出调节电路的输出端分别与所述脉宽调制电路的输入端连接，所述滤波电路的输出端为级联输出端。

优选地，所述脉宽调制电路包括PWM控制器、可调电阻R1、电阻R2、电阻R3、电阻R5、电阻R6、电阻R7、电容C0、电容C2、保护二极管D1和保护二极管D2，所述升压电路包括场效应管Q1、场效应管Q2和升压变压器T1，所述储能电路包括电容C5，所述整流电路(包括二极管D3、二极管D4、二极管D5和二极管D6，所述滤波电路包括电感L1和电容C6，所述脉冲输出调节电路包括电阻R9和电流互感器T2；

所述PWM控制器的第一互补输出端分别与电阻R3的一端、保护二极管D1的阴极连接，电阻R3的另一端与场效应管Q1的栅极、电阻R6的一端连接，PWM控制器的第二互补输出端分别与电阻R4的一端、保护二极管D2的阴极连接，电阻R4的另一端与场效应管Q2的栅极、电阻R7的一端连接，所述场效应管Q1的漏极与升压变压器T1原边抽头的一端连接，该场效应管Q1的源极分别与电阻R7的一端、电阻R8的一端、场效应管Q2的源极连接，电阻R7的另一端分别与电容C4的一端、PWM控制器的电流控制端连接，所述场效应管Q2的漏极与升压变压器T1原边抽头的另一端连接，升压变压器T1的中心抽头分别与所述电源的输入端、电容C5的一端连接，所述升压变压器T1副边抽头的一端分别与二极管D3的阳极、二极管D4的阴极连接，所述升压变压器T1副边抽头的另一端分别与二极管D5的阳极、二极管D6的阴极连接，所述电感L1的一端分别与所述二极管D3的阴极、二极管D5的阴极连接，所述电感L1的另一端分别与所述电容C6的一端、电阻R9的一端、电极的正极连接，所述电阻R9的另一端与所述电流互感器T2原边的一抽头连接，所述二极管D4的阳极、二极管D6的阳极、电容C6的另一端、电流互感器T2原边的另一抽头都与电极的负极连接，所述电流互感器T2副边的一抽头分别与所述可调电阻R1的一端、PWM控制器的反相误差输入端连接，所述电流互感器T2副边的另一抽头、保护二极管D1的阳极、保护二极管D2的阳极、电阻R5的另一端、电阻R6的另一端、电阻R8的另一端、电容C4的另一端、电容C5的另一端、电容C7的另一端都与地连接，所述，所述电流互感器T2原边的另一抽头为负极级联输出端，电感L1的另一端为正极级联输出端；

所述电阻R2的一端与PWM控制器(IC1)的振荡定时电阻输入端连接，电容C0的一端与PWM控制器的振荡定时电容输入端连接，电容C2的一端分别与所述PWM控制器内部误差放大器的同相输入端、PWM控制器的基准输入端相连，所述PWM控制器的电容输入端分别与电容C3的一端、信号控制器的输入/输出控制端连接；所述可调电阻R1的另一端、电阻R2的另一端、电容C0的另一端、电容C2的另一端、电容C3的另一端都与地连接。

优选地，所述电源为0～250V的直流电压，频率为30～100kHz。

优选地，所述PWM控制器输出的频率为30kHz～400kHz的方波脉冲信号，该PWM控制器采用的型号为UC3825芯片，所述场效应管Q1和场效应管Q2采用的型号为65R019作为开关管。

优选地，述电容C5的容值不低于2200μF，耐压值不低于250V。

综上所述，本发明由于采用了上述技术方案，本发明具有以下有益效果：

(1)、本发明采用级联型脉冲变换输出波形为方波，可获得较高的输出脉冲幅度，扩大单次消融的治疗范围，减少电穿孔过程中热量的产生，提高了不可逆性电穿孔的治疗效果。

(2)、本发明采用高速脉宽调制控制器对输出脉冲的幅度进行调制和推挽式脉冲变换，提高了系统响应速度，稳定了输出电压的幅度，降低了变换器的输出阻抗，简化了电路，提高了仪器的可靠性；同时对高速脉宽调整控制器输出的脉冲信号采用隔离式高频变换，提高了不可逆性电穿孔仪的电气安全性降低了设备的体积，减少了设备的重量。

(3)、本发明采用低压输入方式，降低了对储能电容器的充电电压要求，因而降低了对开关器件的耐压要求；对于输出端，本发明采用电流互感器检测输出电压，提高了电流检测的响应速度，同时确保输出级与输出级的电气隔离。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实例或现有技术中的技术方案，下面将对实施实例或现有技术描述中所需要的附图做简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实例，对于本领域普通技术人员来说，在不付出创造性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明一种级联式方波不可逆性电穿孔仪的原理框图。

图2是本发明的脉冲发生模块原理框图。

图3是本发明的脉宽调制电路的工作原理图。

具体实施方式

下面将结合本发明实例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

参见图1，一种隔离式方波不可逆电穿孔仪，包括电源、储能电路、信号控制器、电极和多路级联脉冲发生模块，所述多路级联脉冲发生模块为第一级脉冲发生模块、第二级脉冲发生模块…第n级脉冲发生模块，多路级联脉冲发生模块之间串联，即前级级联脉冲发生模块的负极输出连接到后级级联脉冲发生模块的正极输输出；即第一脉冲发生模块的负极输出端与第二级脉冲发生模块的正极输出端连接，第n级脉冲发生模块的负极输出端与电极的负极连接，第一级脉冲发生模块的正极输出端与电极的正极连接，所述电源的输出端分别与储能电路的电压输入端、每路级联脉冲发生模块的电压输入端连接，所述信号控制器的数据输出端与每路级联脉冲发生模块的控制输入端连接。在本发明中，如图2所示，所述每路级联脉冲发生模块包括脉宽调制电路30、升压电路31、整流电路32、滤波电路33和脉冲输出调节电路34，所述脉宽调制电路30的信号输出端与升压电路31的控制端连接，该升压电路31的通过整流电路32与所述滤波电路33的连接，所述电源7还分别与所述升压电路31、储能电路2的输入端连接，所述滤波电路33的输出端分别与所述脉冲输出调节电路34的输入端、电极5的输入端连接，所述脉冲输出调节电路34的输出端分别与所述脉宽调制电路30的输入端连接，所述滤波电路33的输出端为级联输出端。

作为本发明的最佳实施例，如图3所示，所述脉宽调制电路30包括PWM控制器IC1、可调电阻R1、电阻R2、电阻R3、电阻R5、电阻R6、电阻R7、电容C0、电容C2、保护二极管D1和保护二极管D2，所述升压电路31包括场效应管Q1、场效应管Q2和升压变压器T1，所述储能电路2包括电容C5，所述整流电路102包括二极管D3、二极管D4、二极管D5和二极管D6，所述滤波电路33包括电感L1和电容C6，所述脉冲输出调节电路34包括电阻R9和电流互感器T2；在本发明中，如图3所示，所述PWM控制器IC1的第一互补输出端OUTA(第十一引脚)分别与电阻R3的一端、保护二极管D1的阴极连接，电阻R3的另一端与场效应管Q1的栅极、电阻R6的一端连接，PWM控制器IC1的第二互补输出端OUTB(第十四引脚)分别与电阻R4的一端、保护二极管D2的阴极连接，电阻R4的另一端与场效应管Q2的栅极、电阻R7的一端连接，所述场效应管Q1的漏极与升压变压器T1原边抽头的一端连接，该场效应管Q1的源极分别与电阻R7的一端、电阻R8的一端、场效应管Q2的源极连接，电阻R7的另一端分别与电容C4的一端、PWM控制器IC1的电流控制端ILIM(第九引脚)连接，所述场效应管Q2的漏极与升压变压器T1原边抽头的另一端连接，升压变压器T1的中心抽头分别与所述电源7的输入端、电容C5的一端连接，所述升压变压器T1副边抽头的一端分别与二极管D3的阳极、二极管D4的阴极连接，所述升压变压器T1副边抽头的另一端分别与二极管D5的阳极、二极管D6的阴极连接，所述电感L1的一端分别与所述二极管D3的阴极、二极管D5的阴极连接，所述电感L1的另一端分别与所述电容C6的一端、电阻R9的一端、电极5的正极连接，所述电阻R9的另一端与所述电流互感器T2原边的一抽头连接，所述二极管D4的阳极、二极管D6的阳极、电容C6的另一端、电流互感器T2原边的另一抽头都与电极5的负极连接，所述电流互感器T2副边的一抽头分别与所述可调电阻R1的一端、PWM控制器IC1的反相误差输入端INV(第一引脚)连接，所述电流互感器T2副边的另一抽头、保护二极管D1的阳极、保护二极管D2的阳极、电阻R5的另一端、电阻R6的另一端、电阻R8的另一端、电容C4的另一端、电容C5的另一端、电容C7的另一端都与地连接，所述，所述电流互感器T2原边的另一抽头为负极级联输出端，电感L1的另一端为正极级联输出端；所述电阻R2的一端与PWM控制器IC1的振荡定时电阻输入端RT(第五引脚)连接，电容C0的一端与PWM控制器IC1的振荡定时电容输入端CT(第六引脚)连接，电容C2的一端分别与所述PWM控制器IC1内部误差放大器的同相输入端NV(第二引脚)、PWM控制器IC1的基准输入端VREF(第十六引脚)相连，所述PWM控制器IC1的电容输入端SS(第八引脚)分别与电容C3的一端、信号控制器4的输入/输出控制端I/O连接；所述可调电阻R1的另一端、电阻R2的另一端、电容C0的另一端、电容C2的另一端、电容C3的另一端都与地连接。

在本发明中，如图1和图3所示，本发明采用多路级联脉冲发生模块进行级联连接，即脉冲发生模块的输入端并联，输出端串联。各脉冲发生模块均采用最高为250V的电源作为低电压输入，每个路脉冲发生模块输出1kV的单相脉冲，然后将各个脉冲发生模块器输出的脉冲进行同相串联，即可获得所需的输出脉冲幅度PWM控制器IC1的电容输入端SS(第八引脚与微控制器的输入/输出控制端I/O相连，用于控制每路脉冲发生模块中PWM控制器IC1的开启和关断，以控制输出脉冲宽度。每路脉冲发生模块的级联方式是：首先，所有脉冲发生模块均采用同一个输入电源7进行供电，通过控制各脉冲发生模块中PWM控制器IC1的电容输入端SS(第八引脚)来控制脉冲的同步输出；其次，前一个脉冲发生模块的输出电压的负极与后一个模块输出电压的正极连接，第一个脉冲发生模块的输出电压的正极与电极5的正极相连，最后一个脉冲发生模块的输出电压与电极5的负极相连，从而获得高的输出电压；最后，各脉冲发生模块中的输入驱动、输出稳幅以及过流保护均独立完成，互不干扰，每个脉冲发生模块中的PWM控制器IC1同时工作，同时停止，工作时，每个脉冲发生模块输出1000V电压，各脉冲发生模块级联后得到n倍的输出的电压，停止时，各脉冲发生模块输出电压为0V，因此脉冲幅度为0V。所述电源7为0～250V的直流电压，该电压通过升压变压器T1进行升压，电源7的频率为30～400kHz，通过级联输出脉冲幅度最大值为3kV，脉冲宽度为100μs的方波脉冲，最大输出电流可达50A，脉冲功率将达到150kW，以达到每次治疗脉冲数为90个，脉冲周期为100～1000ms。所述储能电路2为电容C5，电容C5作为储能电容器充电电压的最大幅度为250V。当电源7对电容C5充电电压达到预置值时，信号控制器按照设置的幅度、宽度、周期和次数控制各个脉冲发生模块，脉冲发生模块采用推挽式拓扑结构，只需要两个场效应管作为功率开关管(场效应管Q1和场效应管Q2，而且两个功率开关管有一个公共接地端，相对于全桥式开关变换器来说，使用两个开关管作为驱动电路会相对更简单。所述两个场效应管采用的型号为65R019作为开关管，述电容C5的容值不低于2200μF，耐压值不低于250V。所述PWM控制器IC1输出的频率为30kHz～400kHz的方波脉冲信号，该PWM控制器IC1采用的型号为UC3825芯片。UC3825芯片由振荡器、PWM比较器、PWM锁存器、输出驱动器、限流比较器、过流比较器、基准电压源、故障锁存器、软启动电路、欠压锁定等组成。UC3825芯片最高开关频率可达到1MHz，输出脉冲最大传输延迟时间为50ns，具有软启动控制和欠压锁定等功能。UC3825芯片的2个脉冲输出端为功率开关管提供相位相差180°的输出脉冲。UC3825芯片还具有双大电流图腾柱输出，峰值电流为2A，可直接驱动功率开关管。UC3825芯片既可用于电压控制模式，又可用于电流控制模式，本发明采用电压控制模式。输出脉冲的幅度确定脉冲在肿瘤组织中形成的电场强度，而电场强度决定消融范围和消融效果，电场强度过低，达不到形成不可逆性电穿孔的电场强度，而电场强度过高会损伤正常组织；因此，必须控制输出脉冲的幅度，输出脉冲的幅度采用负反馈控制进行稳定；本发明由UC3825提供脉冲驱动信号，电容C1、电容C2是滤波电容，分别滤除电源和参考电压上的高频干扰。电容C4和电阻R7组成RC滤波器，滤除开关切换过程中的尖峰。电容C3是软启动电容。电容CT和电阻R2及UC3825构成振荡电路。电阻R3和R4为限流电阻，同时也起到阻尼的作用，以消除场场效应管Q1和场效应管Q2的输入电感引起的干扰，电阻R5和电阻R6为保护电阻，以避免场效应管Q1和场效应管Q2的栅极开路。保护二极管D1、保护二极管D1采用肖特基二极管，两个二极管是UC3825输出级的保护二极管，防止场效应管Q1和场效应管Q2栅极电感引起UC3825输出的电压小于地电压。UC3825及定时电阻R2和定时电容C0构成PWM控制电路，输出两路频率为60kHz的方波脉冲，UC3825的内部误差放大器的输出端E/A OUT(第三引脚)上的电压的控制。场效应管Q1、场效应管Q2和升压变压器T1构成推挽式变换电路，将直流电压Vin切换成60kHz的方波脉冲施加到变压器T1的原边，并在副边产生幅度为1000V、频率为60kHz的方波脉冲。二极管D3、二极管D4、二极管D5、二极管D6构成全桥整流电路，将升压变压器T1副边的输出电压整流，产生频率为120kHz的方波脉冲，并经电感L1、电容C6滤波器后获得平滑的正相脉冲。电阻R9用于检测输出电压的幅度，根据欧姆定律，流过R9的电流与输出电压成比例。电流互感器T2的副边电流与原边电流成比例，而电流互感器T2的原边电流与输出电压成比例，因而电流互感器T2的副边电流在可调电阻R1上产生的电压与输出电压Vout成比例电压。将可调电阻R1上产生的电压送给PWM控制器IC1内部误差放大器的反相输入端INV，当输出脉冲幅度大于设置值时，PWM控制器IC1输出脉冲的宽度变窄，输出电压下降。反之，当输出脉冲幅度小于设置值时，PWM控制器IC1输出脉冲的宽度变宽，输出电压上升。这个电穿仪电路系统形成一个闭环负反馈，确保输出脉冲幅度的稳定度。此外，调节可调电阻R1即可改变输出脉冲的幅度。

本发明对输出脉冲的幅度是对各个脉冲发生模块进行独立控制的，首先利用电阻R9将输出电压转换成电流，然后电流互感器T2将电流从原边按匝数比传递给副边，并利用另一只可调电阻R1将副边电流转换成电压，最后送给UC3825内部的反相误差输入端INV(第一引脚)，UC3825根据输出幅度，自动调节输出驱动脉冲的宽度，从而实现稳定输出脉冲的幅度。

输出脉冲的宽度是通过控制UC3825的启动和停止来实现的；当UC3825的启动时，输出脉冲为高电平，当UC3825的停止时，输出脉冲为低电平，输出脉冲的次数是由信号控制器进行计数控制，当输出脉冲次数达到设置值时，信号控制器使输出脉冲停止，同时通过放电开关(场效应管Q1、场效应管Q2)使电容C5完全放电。当场效应管Q1、场效应管Q2在交替导通的半周期期间，通过带中心抽头的升压变压器T1的一次绕组，用两场效应管Q1、场效应管Q2作为功率开关管进行控制高压直流电的切换。这两个功率开关将使升压变压器T1的一次绕组产生脉动电压，升压变压器T1用来对一次侧电压进行升压，实现推挽式变换，并提供输人电压源Vin和输出电压Vout之间的隔离，两个场效应管Q1、场效应管Q2由PWM控制器IC1进行驱动，因此两个场效应管Q1、场效应管Q2应在升压变压器T1磁心中产生等值反向的磁通。在稳态运行过程中，当场效应管Q2导通时，绕组同名端相对于非同名端将变为正电压，二极管D3、二极管D6导通；当场效应管Q1导通时，绕组同名端相对于非同名端将变为负电压，二极管D4、二极管D5导通。因此，在输出端产生正的输出电压Vout。电感L1和电容C6构成LC滤波器，用于消除输出脉冲中的纹波。电流互感器T2的原边的一端是与R9的一端连接。原边的另一端与隔离地连接；电流互感器T2的副边的一端与PWM控制器IC1的反相误差输入端INV(第一引脚)连接，另电流互感器T2的副边一端与非隔离地连接。电阻R9用于将输出脉冲的幅度转换成与之成正比的电流。电流互感器T2将R9中的电流按照匝数比传递给控制。PWM控制器IC1控制首先将电流互感器T2中的感应电流转换成与之成正比的电压，然后根据输出脉冲的幅度来调节脉冲宽度，以达到稳定输出脉冲幅度的目的。此外，电流互感器T2也起到隔离的作用。

以上所述仅为发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。