本发明属于内镜麻醉凝胶制剂技术领域，具体涉及一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶及其制备方法。
背景技术：
温敏型凝胶是近年来研究的一种新剂型，在室温下，制剂为流动性良好的液体状态，当温度升至体温，粘附性增加，能够在腔道或患部形成凝胶状，从而在同等给药体积条件下，滞留时间和覆盖面积比大幅增加。因此，制剂的用量和药物浓度均可以显著降低，既能提高患者适应性，又降低了制剂成本。
盐酸达克罗宁是一种局部麻醉药，已有报道显示可显著降低患者上消化道内窥镜检查的不适感。因此，市场已有以盐酸达克罗宁为主药的胶浆和溶液剂。但是，胶浆和溶液剂由于其自身物理性质的原因，口服或灌肠后在食管和肠道的停留时间较短，且流动性太高，难以覆盖整个腔道内表面，造成麻醉效果降低，若要不改变剂型达到较好的效果，则需提高给药剂量，增加了用药成本，同时由于盐酸达克罗宁本身具有苦味，浓度提高后患者服用时仍会产生一定不适感。因此，温敏型盐酸达克罗宁凝胶的研发，可有效的提高患者术前准备工作，不仅可以缓解临床消化道内窥镜检查对患者带来的刺激和不适感，还可以提高窥镜检查的清晰度，进而使诊断结果更加可靠。根据相关临床报道，现阶段国内每年的内窥镜检查的病人将突破2000万例，市场潜力较大，具有广阔的前景。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种改善药物的稳定性、增加用药顺应性、减少患者胃镜检查的痛苦的敏型盐酸达克罗宁凝胶及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，由下述重量百分含量的成分组成：温敏凝胶基质0.2% ~10%、盐酸达克罗宁1% ~5%、粘度调节剂0% ~5%、防腐剂0.05% ~2%、矫味剂0.1% ~2%、消泡剂1% ~10%，余量为水。
优选的，所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、海藻酸钠或透明质酸钠中的任一种或几种。
优选的，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任一种或两种。
优选的，所述粘度调节剂为甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任一种或两种。
所述的防腐剂可以是苯甲酸、山梨酸、甲酸和丙酸及其盐类（如苯甲酸钠、山梨酸钾等），以及尼泊金类如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯中的一种或两种以上的混合物，优选山梨酸和尼泊金乙酯。
优选的，所述苯甲酸、山梨酸、甲酸、丙酸的盐类是钠盐或钾盐。
所述的矫味剂可以是蔗糖、乳糖和其他糖类，以及多元醇（如山梨醇、甘油等）、枸橼酸、糖精钠、阿司帕坦、甜蜜素和甜菊苷中的一种或两种以上的混合物；优选为三氯蔗糖，薄荷脑和甜橙味水溶性香精。
优选的，所述消泡剂为聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚。
优选的，包括以下步骤：
①在2~4℃条件下，将温敏凝胶基质溶于适量水中，并搅拌溶解，备用；
②将粘度调节剂加适量热水（70~80℃）溶解，加入步骤①所得的溶液中；
③将盐酸达克罗宁加适量热水（70~80℃）溶解，加入防腐剂和矫味剂，搅拌溶解后，加入步骤②所得的溶液中；
④将消泡剂加入到步骤③所得的溶液中，加入剩余的水，搅拌均匀，过滤，灌装，即得。
本发明产生的有益效果是：本发明制备的温敏型盐酸达克罗宁凝胶可以液体口服给药，进入体内之后即变成凝胶状；温敏型盐酸达克罗宁凝胶剂混合基质的选择方面，黏膜粘附性、温度敏感性和可延长滞留时间是选择材料的重要标准，也是本发明所设计的新型给药系统与传统剂型相比所具有的优越性。因温敏型凝胶材料分子量较大，在水中溶解过程缓慢，且对温度极为敏感，搅拌过程中产生的热量也会影响凝胶的性质，所以关于凝胶的制备方法相比普通制剂也会有很大区别。本发明的温敏型盐酸达克罗宁凝胶在室温放置为流动性良好的乳白色液体，37℃时为凝胶状。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但发明的保护范围不限于此。
实施例1
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，由下述重量百分含量的成分组成：1%的盐酸达克罗宁、2.5%的泊洛沙姆407、0.5%的泊洛沙姆188、0.3%的羟丙基甲基纤维素，0.05%的山梨酸，0.03%的尼泊金乙酯，0.025%的三氯蔗糖，0.06%的薄荷脑，0.5%甜橙味水溶性香精和3%的聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，余量为水。
所述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法如下：在2~4℃条件下，将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188溶于适量水中，搅拌均匀，放置配制罐中备用；再用适量热水溶解羟丙基甲基纤维素后，加入配制罐中，搅拌溶解；然后将盐酸达克罗宁主药加适量热水溶解，并加入防腐剂（山梨酸、尼泊金乙酯）和矫味剂（三氯蔗糖、薄荷脑和甜橙味水溶性香精），再加入配制罐中，搅拌均匀；最后加入聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚及剩余的水，搅拌均匀即得。
实施例2
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，由下述重量百分含量的成分组成：2%的盐酸达克罗宁，2%的泊洛沙姆407，0.3%的泊洛沙姆188，0.1%的羟丙基甲基纤维素，0.05%的尼泊金乙酯，0.08%的甜菊苷，0.05%的枸橼酸，0.3%甜橙味水溶性香精和1.5%的聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，余量为水。
本实施例温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法和实施例1相同。
实施例3
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，由下述重量百分含量的成分组成：5%的盐酸达克罗宁，0.18%的泊洛沙姆407，0.1%的泊洛沙姆188，0.2%的羟丙基甲基纤维素，0.03%的山梨酸，0.05%的尼泊金乙酯，0.02%的三氯蔗糖，0.06%的枸橼酸，0.5%甜橙味水溶性香精和2%的聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，余量为水。
本实施例温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法和实施例1相同。
本发明所述的盐酸达克罗宁及其辅料的重量组成，目的在于说明它们的比例关系，在实际使用中，只要是所述比例，即应在本发明的保护范围之内，且不限于具体的重量。另外，各组分的比例也不是绝对的数值，允许在实际使用中有上下误差，因此都应在本发明的保护范围之内。
此发明在室温放置为流动性良好的乳白色液体，37℃时为凝胶状。研究发现pH值在3.0~5.0时，温敏凝胶的稳定性最好，实施例1温敏型盐酸达克罗宁凝胶测得的pH值为4.1。
本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶，经过药学影响因素试验，其中考察条件为40℃±2℃，相对湿度75%±5%，考察标准：含量为0.09-0.11g/支（每支10ml），pH值为3.0~5.0，黏度与胶凝温度为30℃时参照黏度测定法（中国药典2015年版第四部通则0633第三法）测定，其动力黏度应不超过0.03Pa·S，37℃时动力黏度应不低于0.10Pa·S。
考察结果如下表所示。
表1 实施例1温敏型盐酸达克罗宁凝胶稳定性加速考察结果
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由上表可以看出，经过6个月的稳定性加速考察试验，温敏型盐酸达克罗宁凝胶外观性状较为稳定，含量变化不大，其他指标也都符合要求，说明本发明凝胶是一种质量非常稳定的剂型。
本发明是一种用于上消化道内窥镜检查时的喉头麻醉和润滑的温敏型盐酸达克罗宁凝胶，规格：0.1g:10ml，用法为：用时摇匀，在胃镜检查前将本品8～10ml含于咽喉部，然后慢慢吞下，约10～15分钟后可进行胃镜检查。本发明在体温时会变成凝胶，覆盖于上消化道。
临床治疗效果：
选择自愿接受内窥镜检查的患者共计200例，其中100例用于对照药物（对照例），现市场有售的一般麻醉凝胶类，100例用实施例1中温敏型盐酸达克罗宁凝胶，按下述判断依据对本发明的疗效进行考察。
判断主要依据是：
1.插镜及麻醉效果：
优：插镜顺利，患者无疼痛等不适反应，麻醉效果好；
良：插镜顺利，患者稍有恶心无疼痛，麻醉效果好；
中：患者偶尔恶心稍疼痛，基本不影响检查；
差：患者有恶心且疼痛，影响检查。
2.祛泡效果：
优：胃及十二指肠无泡沫，视野清晰；
良：胃及十二直肠稍有泡沫，不影响视野；
中：胃及十二指肠有较多泡沫，但基本不影响视野；
差：胃及十二指肠泡沫过多，影响视野。
3.患者的口感依从性：
优：口感好，容易吞服；
良：口感还可以，易于吞服；
中：口感一般，可以吞服；
差：口感不好，无法吞服。
表2 插镜及麻醉效果观察
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表3 祛泡效果效果观察
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表4 口感依从性效果效果观察
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由表1－4可以看出：本发明药物用于患者检查，插镜及麻醉效果、祛泡效果和口感依从性均明显优于对照组，并对比同类产品，术后咽痛率明显降低。