本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种具有抗抑郁作用的中药组合物。
背景技术：
随着生活节奏的不断加快，竞争的日益增强，人们的工作、生活压力也不断增加，以及社会诸多不稳定因素的影响，使得抑郁症的患病率逐年上升，己成为严重危害人类身心健康的重要疾病。
抑郁症是情感性精神障碍的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征，其主要表现有情绪低落、思维迟缓、言语减少、运动迟缓、常自责自罪、甚至企图自杀等。患者的主要症状包括以下几个方面：1.情绪淡漠、兴趣丧失。表现为丧失既往的生活乐趣，冷漠淡然，缺乏欣快感，严重者感到生活没有意思，悲观绝望，甚至出现自杀想法。2.思维迟缓，少言寡语。表现为注意力难以集中，反应迟钝、记忆力减退、学习困难、主动语言减少、对答困难、严重者甚至无法交流。3.精力缺乏、意志活动减少。表现为疲乏无力、行为迟缓、活动明显减少、做事经常力不从心。4.睡眠障碍，表现为早醒，且醒后不能再入睡，在床上辗转反侧。5.食欲减退、体重下降、心悸、恶心、胸闷、出汗等其他躯体症状以及由于以上心理和生理症状所引起的患者焦虑、易怒、恐惧和无助感。
抑郁症的发病机制复杂，目前所知的病理因素为中枢神经系统中去甲肾上腺素(NA)或5-羟色胺(5-HT)减少。对于抑郁症的治疗，除必要的心理疏导外，目前临床上主要使用化学药物调节中枢神经系统内NA和5-HT水平，包括抑制单胺(NA和5-HT)摄取的药物、选择性NA再摄取抑制剂以及副作用较小的选择性5-HT再摄取抑制剂。由于NA和5-HT还广泛存在于中枢神经系统外，因此单纯调节NA和5-HT水平会引起大量的副作用，如阻断α受体引起头晕、血压下降、心律失常，阻断M受体引起口干、视力模糊、便秘、排尿困难，阻断H1受体引起过度镇静等。经典抗抑郁药丙米嗪还可出现多汗、无力、失眠、心动过速等；强效5-HT再摄取抑制剂帕罗西汀除具有恶心、出汗、震颤、男性射精延迟等副作用外，甚至有可能增加患者自杀的行为；临床一线用药氟西汀具有恶心、呕吐、乏力、失眠、厌食、体重减轻、性欲降低等副作用。在抗抑郁化学药物所引起的副作用中，失眠可导致患者精力不足、反应迟钝、工作效率低下，并可引起患者精神紧张、烦躁易怒，合并抑郁症本身所伴有的早醒症状，加重了患者的睡眠障碍，从而引起进一步的精力下降、思维迟缓，影响治疗效果。另外，厌食的副作用剥夺了患者通过享用美食而获得的快感，亦不利于唤起抑郁症患者低落的情志和欣快感。
与作用靶点单一的化学药物相比，通过多途径、多靶点、多层次发挥作用的中药组合物可同时针对抑郁症患者存在的多种症状进行调节，在治疗抑郁症方面有独特的优势。现有的研究资料表明，柴胡加龙骨牡蛎汤(柴胡、龙骨、黄芩、生姜、铅丹、人参、桂枝、茯苓、半夏、大黄、牡蛎、大枣等12味)、甘麦大枣汤(甘草、小麦、红枣)、加味百合地黄汤(百合、地黄、人参、麦冬、五味子、甘草、小麦、红枣等8味)、半夏厚朴汤(半夏、厚朴、紫苏、茯苓、生姜等5味)、小建中汤(桂枝、芍药、胶饴、炙甘草、生姜、大枣等6味)等经典名方具有抗抑郁作用。中成药中，越鞠丸(苍术、香附、川芎、神曲、栀子等5味)理气解郁，宽中除满；丹栀逍遥散(牡丹皮、焦栀子、柴胡(酒制)、酒白芍、当归、茯苓、白术(土炒)、薄荷、炙甘草、生姜等10味)舒肝解郁，清热调经；解郁丸(当归、白芍、柴胡、郁金、茯苓、百合、合欢皮、甘草、小麦、大枣等10味)疏肝解郁，养心安神，均对抑郁症患者的症状改善有明显的效果。然而，目前以抑郁症为适应证而获得药监局批准的中成药仅有安乐片(柴胡、当归、川芎、茯苓、钩藤、首乌藤、白术、甘草等8味)、疏肝解郁胶囊(贯叶金丝桃、刺五加)、肉桂五味丸(肉豆蔻、土木香、广枣、荜茇等5味)等几个品种。经过对现有技术的查询，尚未见巴戟天、栀子、淡豆豉、茯苓的组合物用于治疗抑郁症的报道。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种安全、有效的治疗抑郁症的中药组合物。
为了实现这一目的，本发明提供一种具有抗抑郁作用的药物组合物，其特征在于，其活性成分是由如下重量份比例的原料药制成的：巴戟天5-100份、栀子5-100份、茯苓5-100份和淡豆豉1-50份。
优选的，本发明的活性成分是由如下重量份比例的原料药制成的：巴戟天20-50份、栀子10-40份、茯苓10-40份和淡豆豉5-20份。
更优选的，本发明的活性成分是由如下重量份比例的原料药制成的：巴戟天30份、栀子20份、茯苓20份和淡豆豉10份。
本发明的药物组合物通过如下方法制备：
取巴戟天、栀子、茯苓和淡豆豉，加入3-5倍量水，浸泡1-2小时后，提取1-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤，浓缩。
本发明所述的药物组合物，可以按本领域常规制剂方法制成临床上的常规制剂，例如汤剂、浸膏剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。
本发明还提供所述药物组合物在制备具有抗抑郁药物组合物中的用途。
本发明的优势在于：
本发明提供的具有抗抑郁作用的药物组合物是以中医理论为基础，以现代药理学研究结果为指标所确定的精炼组方。在治疗抑郁患者情绪淡漠、兴趣丧失、思维迟缓、意志活动减少等精神症状的同时，可显著改善患者精力缺乏、睡眠障碍，食欲减退等躯体症状，而且，与盐酸氟西汀可引起患者失眠、食欲减退、性功能障碍相比，本发明可延长患者睡眠时间、增进食欲，改善性欲。
在对具有抗抑郁中药组合物进行试验筛选的过程中，发明人发现，栀子与豆豉的配伍，不仅具有良好的抗抑郁作用，而且可以延长小鼠的睡眠时间，增加小鼠的体重。提示发明人对该配伍进行进一步的优化，在获得良好的抗抑郁活性的同时，改善抑郁患者疲乏无力、早醒、食欲减退等症状，提高患者生活质量。本发明与临床常用的抗抑郁药氟西汀可以引起失眠、厌食、性功能障碍等副作用相比，具有明显的优势。
本发明的有益效果源自于组方中药材之间的协同作用。巴戟天温补肾阳、强壮筋骨、固精安神；主治阳痿遗精，腰膝酸软。栀子泻火除烦，清热利湿；主治热病心烦，湿热黄疸，虚烦不眠。茯苓利水渗湿，健脾和胃，宁心安神；主治水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，心神不安，惊悸失眠。淡豆豉解表除烦，宣发郁热，和胃消食；主治寒热头痛、烦躁满闷、饿不欲食、虚烦不眠。该4味药物的组合，协同发挥解郁除烦，安神助眠，补肾强筋，健脾和胃的功效。
附图说明
图1为本发明对抑郁症大鼠强迫游泳实验中不动时间的影响；
**p<0.01，与空白组比较；
#p<0.05，与模型组比较；##p<0.01，与模型组比较
给药组1：巴戟天100g、栀子5g、茯苓5g、淡豆豉50g；
给药组2：巴戟天50g、栀子10g、茯苓10g、淡豆豉20g；
给药组3：巴戟天30g、栀子20g、茯苓20g、淡豆豉10g；
给药组4：巴戟天20g、栀子40g、茯苓40g、淡豆豉5g；
给药组5：巴戟天5g、栀子100g、茯苓100g、淡豆豉1g。
具体实施方式
通过以下具体实施例，进一步说明本发明的有益效果，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
取巴戟天100g、栀子5g、茯苓5g和淡豆豉50g，加入5倍量水，浸泡1小时后，提取1次，时间2小时，过滤，浓缩至适量，得本发明组合物水提液。
实施例2：
取巴戟天50g、栀子10g、茯苓10g和淡豆豉20g，加入5倍量水，浸泡2小时后，提取2次，每次2小时，合并提取液，过滤，浓缩至适量，得本发明组合物水提液。
实施例3：
取巴戟天30g、栀子20g、茯苓20g和淡豆豉10g，加入4倍量水，浸泡2小时后，提取2次，每次2小时，合并提取液，过滤，浓缩至适量，得本发明组合物水提液。
实施例4：
取巴戟天20g、栀子40g、茯苓40g和淡豆豉5g，加入4倍量水，浸泡2小时后，提取2次，每次2小时，合并提取液，过滤，浓缩至适量，得本发明组合物水提液。
实施例5：
取巴戟天5g、栀子100g、茯苓100g和淡豆豉1g，加入3倍量水，浸泡1小时后，提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，浓缩至适量，得本发明组合物水提液。
实施例6：
取巴戟天3kg、栀子2kg、茯苓2kg和淡豆豉1kg，加入4倍量水，浸泡1小时后，提取2次，每次2小时，合并提取液，过滤，浓缩至相对密度1.10，加入麦芽糊精，喷雾干燥得粉末，得本发明组合物粉末。
实施例7：
取巴戟天3kg、栀子2kg、茯苓2kg和淡豆豉1kg，加入4倍量水，浸泡2小时后，提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，浓缩至稠膏，加入淀粉，减压干燥，粉碎，制粒，得本发明组合物的颗粒剂。
实施例8：
取巴戟天3kg、栀子2kg、茯苓2kg和淡豆豉1kg，加入3倍量水，浸泡2小时后，提取2次，每次2小时，合并提取液，过滤，浓缩至相对密度1.15，喷雾干燥制粒，压成1000片，得本发明组合物的片剂。
实施例9：
1.抑郁症大鼠模型制备方法
抑郁症的动物模型主要分为两种，一类属于药物诱发的模型，如利血平拮抗模型；另一类是改变环境条件所造成的抑郁模型，如行为绝望、慢性不可预知应激、慢性温和应激等相结合建立抑郁模型。应激因子的多变性和不可预测性是模型制造成功的关键。本实验包括以下几种不同的应激因子：(1)居住环境的改变：单笼饲养和潮湿垫料；(2)禁食禁水24h；(3)4℃冰水强迫游泳；(4)行为束缚；(5)昼夜节律的重新调整和光照性质的改变；(6)噪音刺激；(7)夹尾刺激。其理论依据为美国《精神疾病诊断手册》(DSM-III-R)中，把“兴趣丧失或快感缺乏”作为重症抑郁症的两个核心症状之一。同时也模拟了其他的症状表现，包括意志活动减少、食欲紊乱、体重改变等。该模型具有如下优点：刺激强度低，与人类在长期慢性、低水平的应激源促进疾病发生、加速疾病发展的机理更接近；刺激种类多，使大鼠对将要发生的刺激不可预见，防止其产生耐受性；该模型能模拟人类抑郁症的病因和症状，主要模拟人类抑郁症快感缺乏这一核心症状；模型持续的时间长，在短期内不能恢复，有利于观察药物治疗抑郁症的疗效。
试验用大鼠每笼一只孤养。在实验的21d内，受各种不同的慢性应激，包括：禁食禁水24h，昼夜颠倒，4℃水游泳5min，夹尾5min，噪音4h，潮湿垫料，行为限制共7种刺激方法。每天安排一种，同种刺激不连续出现，使大鼠不能预料发生的刺激。
2.分组与给药
将实施例1-5所制备的组合物水提液用适量水稀释，制得试验用药物溶液1-5。实验开始前，参考体重，将64只大鼠随机分成空白组、模型组、给药组(1-5)和阳性对照组，每组8只。第3周模型成功后，于第4周开始给药，连续给药4周。其中:
空白组：实验过程中不给予任何刺激，给药过程中给予0.9％生理盐水2mL，2次·d-1；
模型组：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中给予0.9％生理盐水2mL，2次·d-1；
给药组1：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中按1.6g·kg-1给予试验药物，2次·d-1；
给药组2：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中按0.9g·kg-1给予试验药物，2次·d-1；
给药组3：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中按0.8g·kg-1给予试验药物，2次·d-1；
给药组4：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中按1.05g·kg-1给予试验药物，2次·d-1；
给药组5：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中按2.06g·kg-1给予试验药物，2次·d-1；
阳性对照组：孤养的抑郁症模型大鼠，给药过程中按0.1g·kg-1给予氟西汀混悬液，2次·d-1。
3.抗抑郁作用试验
3.1强迫游泳实验
采用经典的强迫游泳实验，检测模型动物的抑郁样行为和药物的干预作用，考察不同实施例组方的疗效，筛选最佳的组方配比。实验操作如下：将大鼠放入高60cm，直径30cm的透明玻璃缸内，缸中水深25±5cm，实验进行6min。开始时大鼠试图挣扎逃跑，但感觉无望后就会停止挣扎，仅做些微小的动作将头露出水面，肢体漂浮维持一种不动状态，表现出行为绝望。结果如图1所示，与空白组相比，抑郁模型组大鼠游泳不动时间显著增加(p<0.01)，说明造模成功；与模型组相比，各给药组均能显著降低大鼠游泳不动时间，说明本发明具有良好的抗抑郁作用。
实施例1-5所制备的药物组合物，均具有不同程度的抗抑郁效果，其中实施例2和4所制备的组合物给药后抗抑郁作用较强，实施例3所制备的药物组合物(给药组3，组分：巴戟天30g、栀子20g、茯苓20g、淡豆豉10g)抗抑郁作用活性最强，为最优选的组方配比。进一步以实施例3所制备的药物组合物为研究对象，考察本发明的抗抑郁作用以及对抑郁症大鼠睡眠时间和体重等因素的影响。
3.2糖水偏爱实验
糖水偏爱实验是判定抑郁模型是否成功的重要指标。本实验中模型组大鼠的糖水消耗量减少，反映了大鼠对奖赏的低敏，快感的缺失，这与人类抑郁症的兴趣减少或消失的症状相似。给予药物后，大鼠对糖水的消耗量逐渐增加，说明本发明具有良好的抗抑郁作用。结果如表1所示。
表1.本发明对抑郁症大鼠糖水消耗量的影响
**p<0.01，与空白组比较
#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较
3.3神经递质含量测定
5-HT功能活动降低与抑郁症患者的抑郁心境、食欲减退、失眠、昼夜节律紊乱、性功能障碍、焦虑不安、不能应付应激、活动减少等密切相关。结果表明，本发明对抑郁症大鼠脑和血浆中的神经递质5-HT的含量具有回调作用(表2)。
表2.第7周大鼠血浆和脑中5-HT，以及5HT的代谢产物5-HIAA的含量
**p<0.01，与空白组比较
#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较
3.4本发明对抑郁症大鼠睡眠时间的改善试验
各组大鼠灌胃给药60min后，分别腹腔注射42mg/kg剂量的戊巴比妥钠，观察大鼠的入睡潜伏期和睡眠持续时间。结果见表3，可知本发明对大鼠睡眠潜伏期和睡眠持续时间均有显著性的缩短或延长(p<0.01)。
表3.第7周大鼠入睡潜伏期和持续睡眠时间
**p<0.01，与空白组比较；#p<0.05，##p<0.01，与模型组比较
3.5本发明对抑郁症大鼠食欲改善
结果见表4，与造模前(0周)相比，成模时(3周)模型组和各拟给药组大鼠体重增长明显变缓，且体重与正常对照组有显著性差异；给药2-4周后(第5周、第7周)，本发明给药组大鼠体重增长加速，且体重与模型组有显著性差异。给予盐酸氟西汀后，大鼠体重亦有缓慢增长，但是增长幅度低于给药组。说明本发明在治疗抑郁症的同时，对抑郁症大鼠的食欲有明显改善作用。
表4.本发明对抑郁症大鼠体重改善情况
**p<0.01，与空白组比较
##p<0.01，与模型组比较