本发明属于药物制剂领域，具体涉及含有替格瑞洛的固体组合物及其制备方法。
背景技术：
：替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药可逆性作用于血管平滑肌细胞（vsmc）上的嘌呤2受体亚型p2y12，对adp引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛由阿斯利康公司研制，英文名称：ticagrelor，化学名：(1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙]氨基}-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式为：目前上市的替格瑞洛制剂形式为片剂，规格为90mg和60mg，商品名为“brilique”。替格瑞洛为难溶性药物，室温下在水中的溶解度为10μg/ml，生物药剂学分类系统（bcs）为ⅳ类：低溶解性，低渗透性。因此，需要筛选合适粒径的原料药、辅料和制备工艺使替格瑞洛片具有更好的溶出度和均一性。此外，进口市售品（商品名：倍林达，规格：90mg）单个杂质和总杂质较大，在放置过程中有超过限度的可能。技术实现要素：本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，提高了替格瑞的溶出度和均一性，单个杂质和总杂质较小，稳定性好，确保产品的安全性；同时，本发明提供的制备方法，工艺简单，安全可靠，可大规模生产。本发明的目的是提供含有替格瑞洛的固体组合物。本发明的另一目的是提供含有替格瑞洛的固体组合物的制备方法。本发明技术方案如下：在本发明的一种实施方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛10%~60%、稀释剂30%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、和润滑剂0.5%~5%；其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在本发明的实施方案中，所述含有替格瑞洛的固体组合物为可口服片剂；更优选地，所述含有替格瑞洛的固体组合物为包衣的可口服片剂。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛20%~50%、稀释剂40%~70%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、和润滑剂0.5%~3%；其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛20%~40%、稀释剂50%~70%、粘合剂2%~4%、崩解剂2%~5%、和润滑剂1%~2%；其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在本发明的方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，其中，所述的稀释剂选自甘露醇200sd、微晶纤维素ph101、淀粉、糖粉、二水合磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或几种，优选甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101。在本发明的方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。在本发明的方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，其中，所述的润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，优选硬脂酸镁。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，它含有下列重量百分比的组分：替格瑞洛10%~60%、稀释剂30%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、和润滑剂0.5%~5%；这里，所述的稀释剂选自甘露醇200sd、微晶纤维素ph101、淀粉、糖粉、二水合磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种及以上；粘合剂选自羟丙甲纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠；润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶。在本发明的方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛10%~60%、稀释剂30%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、和润滑剂0.5%~5%；这里，所述稀释剂选自甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述崩解剂选自羧甲纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，它含有下列重量百分比的组分：替格瑞洛20%~50%、稀释剂40%~70%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、和润滑剂0.5%~3%；这里，所述稀释剂选自甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101中的一种及以上，粘合剂选自羟丙甲纤维素、崩解剂选自羧甲淀粉钠、润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，它含有下列重量百分比的组分：替格瑞洛20%~40%、稀释剂50%~70%、粘合剂2%~4%、崩解剂2%~5%、和润滑剂1%~2%。所述稀释剂选自甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101中的一种及以上；粘合剂选自羟丙甲纤维素、崩解剂选自羧甲淀粉钠、润滑剂选自硬脂酸镁。本发明提供了含有替格瑞洛的固体组合物，所述的含有替格瑞洛的固体组合物为薄膜包衣片，采用的包衣材料为欧巴代®全配方薄膜包衣系统，以水为溶剂，它含有下列组份：羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉。另一方面，本发明提供了上述含有替格瑞洛的固体组合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将替格瑞洛气流粉碎，用马尔文粒度测定仪测定粒度（湿法，d90＜50μm），得到微粉化的替格瑞洛；（2）按重量比例，将微粉化的替格瑞洛、稀释剂、崩解剂于混合机中，低速搅拌混合5~10分钟，得干混粉；（3）在低速搅拌下将纯化水加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；（4）将湿颗粒在50~60℃条件下进行干燥，干燥结束将颗粒粉碎过40目筛，得中间产品1；（5）将中间产品1和重量比例的润滑剂加入混合机混合15~20分钟，得中间产品2；（6）将中间产品2进行压片，控制片子硬度7~10kg，得替格瑞洛素片。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述含有替格瑞洛的固体组合物的制备方法，在获得替格瑞洛素片后进一步地包括以下步骤：将该素片用8%（w/w）包衣液进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得替格瑞洛片。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛10%~60%、稀释剂30%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、和润滑剂0.5%~5%；其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛20%~50%、稀释剂40%~70%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、和润滑剂0.5%~3%；其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛20%~40%、稀释剂50%~70%、粘合剂2%~4%、崩解剂2%~5%、和润滑剂1%~2%。所述稀释剂选自甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101中的一种及以上；其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的润滑剂包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，优选硬脂酸镁。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的替格瑞洛的固体组合物，它含有下列重量百分比的组分：替格瑞洛10%~60%、稀释剂30%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、和润滑剂0.5%~5%；这里，所述稀释剂选自甘露醇200sd、微晶纤维素ph101、淀粉、糖粉、二水合磷酸氢钙、预胶化淀粉；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、微粉硅胶。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，所述的含有替格瑞洛的固体组合物重量百分比组分为：替格瑞洛10%~60%、稀释剂30%~80%、粘合剂1%~10%、崩解剂2%~8%、和润滑剂0.5%~5%；这里，所述稀释剂选自甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101，粘合剂选自羟丙甲纤维素、崩解剂选自羧甲淀粉钠、润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的替格瑞洛的固体组合物，它含有下列重量百分比的组分：替格瑞洛20%~50%、稀释剂40%~70%、粘合剂2%~6%、崩解剂2%~6%、和润滑剂0.5%~3%；这里，所述稀释剂选自甘露醇200sd/和微晶纤维素ph101二水合磷酸氢钙，粘合剂选自羟丙甲纤维素、崩解剂选自羧甲淀粉钠、润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明提供的含有替格瑞洛的固体组合物制备方法中，作为一种优选实施方案，其中，本发明的替格瑞洛的固体组合物，它含有下列重量百分比的组分：替格瑞洛20%~40%、稀释剂50%~70%、羟丙甲纤维素2%~4%、羧甲淀粉钠2%~5%、硬脂酸镁1%~2%。所述稀释剂选自甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙和微晶纤维素ph101中的一种及以上；粘合剂选自羟丙甲纤维素。本发明的替格瑞洛片与市售的替格瑞洛片（商品名：倍林达）相比，溶出度更高，均一性更好，单个杂质和总杂质更低，产品稳定性更好。具体实施方式：下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但不限于此。实施例1：以2万片处方量进行制备产品处方：替格瑞洛1200g甘露醇200sd2550g二水合磷酸氢钙1650g羟丙甲纤维素240g羧甲淀粉钠300g硬脂酸镁60g批量20000片制备工艺：1、原料药的粉碎：将替格瑞洛气流粉碎至粒度（d90）小于50μm，得到粉碎后的替格瑞洛；2、混合：将处方量的粉碎后的替格瑞洛、甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠混合后置湿法制粒机中，低速搅拌搅拌5分钟，得干混粉；3、制粒：在低速搅拌下将纯化水加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；4、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，干燥结束后将颗粒粉碎过40目筛，得中间产品1；5、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机混合15分钟，得中间产品2；6、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±5%）和硬度（7~10kg），制得替格瑞洛素片；7、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液（欧巴代®全配方薄膜包衣系统）进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得替格瑞洛片。上述生产过程严格执行中国药品gmp规范，严格执行工艺规程和操作规程，严格执行清洁操作规程。对实施例1中粉碎后原料药的粒度进行测定，对替格瑞洛片与进口市售品（商品名：倍林达，规格：90mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。上述原料药的粉碎的粒度检测方法为激光散射法（湿法），检测结果见表1；上述两种制剂于高温60℃和高湿rh75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、溶出度和含量）进行检测，检测方法为进口标准。检测结果见表2。表1实施例1中原料药粒度测定结果表2实施例1和倍林达稳定性检测结果实施例2：以2万片处方量进行制备产品处方：替格瑞洛1200g甘露醇200sd2640g二水合磷酸氢钙1560g羟丙甲纤维素180g羧甲淀粉钠300g硬脂酸镁120g批量20000片制备工艺：1、原料药的粉碎：将替格瑞洛气流粉碎至粒度（d90）小于50μm，得到粉碎后的替格瑞洛；2、混合：将处方量的粉碎后的替格瑞洛、甘露醇200sd、微晶纤维素ph101、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠混合后置湿法制粒机中，低速搅拌搅拌5分钟，得干混粉；3、制粒：在低速搅拌下将纯化水加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；4、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，干燥结束后将颗粒粉碎过40目筛，得中间产品1；5、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机混合15分钟，得中间产品2；6、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±5%）和硬度（7~10kg），制得替格瑞洛素片；7、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液（欧巴代®全配方薄膜包衣系统）进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得替格瑞洛片。对实施例2中粉碎后原料药的粒度进行测定，对替格瑞洛片与进口市售品（商品名：倍林达，规格：90mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。上述原料药的粉碎的粒度检测方法为激光散射法（湿法），检测结果见表3；上述两种制剂于高温60℃和高湿rh75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、溶出度和含量）进行检测，检测方法为进口标准(标准号：jx20110193)。检测结果见表4。表3实施例2中原料药粒度测定结果表4实施例2和倍林达稳定性检测结果实施例3：以2万片处方量进行制备产品处方：替格瑞洛1800g甘露醇200sd2460g二水合磷酸氢钙1290g羟丙甲纤维素120g羧甲淀粉钠240g硬脂酸镁90g批量20000片制备工艺：1、原料药的粉碎：将替格瑞洛气流粉碎至粒度（d90）小于50μm，得到粉碎后的替格瑞洛；2、混合：将处方量的粉碎后的替格瑞洛、甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠混合后置湿法制粒机中，低速搅拌搅拌5分钟，得干混粉；3、制粒：在低速搅拌下将纯化水加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；4、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，干燥结束后将颗粒粉碎过40目筛，得中间产品1；5、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机混合15分钟，得中间产品2；6、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±5%）和硬度（7~10kg），制得替格瑞洛素片；7、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液（欧巴代®全配方薄膜包衣系统）进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得替格瑞洛片。对实施例3中粉碎后原料药的粒度进行测定，对替格瑞洛片与进口市售品（商品名：倍林达，规格：90mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。上述原料药的粉碎的粒度检测方法为激光散射法（湿法），检测结果见表5；上述两种制剂于高温60℃和高湿rh75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、溶出度和含量）进行检测，检测方法为进口标准(标准号：jx20110193)。检测结果见表6。表5实施例3中原料药粒度测定结果表6实施例3和倍林达稳定性检测结果实施例4：以2万片处方量进行制备产品处方：替格瑞洛1800g甘露醇200sd2490g二水合磷酸氢钙1410g羟丙甲纤维素120g羧甲淀粉钠120g硬脂酸镁60g批量20000片制备工艺：1、原料药的粉碎：将替格瑞洛气流粉碎至粒度（d90）小于50μm，得到粉碎后的替格瑞洛；2、混合：将处方量的粉碎后的替格瑞洛、甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠混合后置湿法制粒机中，低速搅拌搅拌5分钟，得干混粉；3、制粒：在低速搅拌下将纯化水加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；4、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，干燥结束后将颗粒粉碎过40目筛，得中间产品1；5、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机混合15分钟，得中间产品2；6、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±5%）和硬度（7~10kg），制得替格瑞洛素片；7、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液（欧巴代®全配方薄膜包衣系统）进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得替格瑞洛片。对实施例4中粉碎后原料药的粒度进行测定，对替格瑞洛片与进口市售品（商品名：倍林达，规格：90mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。上述原料药的粉碎的粒度检测方法为激光散射法（湿法），检测结果见表7；上述两种制剂于高温60℃和高湿rh75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、溶出度和含量）进行检测，检测方法为进口标准(标准号：jx20110193)。检测结果见表8。表7实施例4中原料药粒度测定结果表8实施例4和倍林达稳定性检测结果实施例5：以2万片处方量进行制备产品处方：替格瑞洛2400g甘露醇200sd1920g二水合磷酸氢钙1080g羟丙甲纤维素240g羧甲淀粉钠300g硬脂酸镁60g批量20000片制备工艺：1、原料药的粉碎：将替格瑞洛气流粉碎至粒度（d90）小于50μm，得到粉碎后的替格瑞洛；2、混合：将处方量的粉碎后的替格瑞洛、甘露醇200sd、二水合磷酸氢钙、羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠混合后置湿法制粒机中，低速搅拌搅拌5分钟，得干混粉；3、制粒：在低速搅拌下将纯化水加入干混粉中，制软材；将软材用摇摆颗粒机（16目尼龙筛网）制粒，得湿颗粒；4、干燥：将湿颗粒在50~60℃条件下干燥2小时，干燥结束后将颗粒粉碎过40目筛，得中间产品1；5、总混：将中间产品1和处方量硬脂酸镁加入混合机混合15分钟，得中间产品2；6、压片：根据中间产品2确定片重，调整压片机的装量进行压片，压片过程控制片重差异（±5%）和硬度（7~10kg），制得替格瑞洛素片；7、包衣：将素片用8%（w/w）包衣液（欧巴代®全配方薄膜包衣系统）进行包衣，控制包衣增重为2%~4%，得替格瑞洛片。对实施例5中粉碎后原料药的粒度进行测定，对替格瑞洛片与进口市售品（商品名：倍林达，规格：90mg）进行高温试验和高湿试验进行稳定性对比。上述原料药的粉碎的粒度检测方法为激光散射法（湿法），检测结果见表9；上述两种制剂于高温60℃和高湿rh75%条件下放置10天取样，对重点指标（性状、有关物质、溶出度和含量）进行检测，检测方法为进口标准(标准号：jx20110193)。检测结果见表10。表9实施例5中原料药粒度测定结果表10实施例5和倍林达稳定性检测结果以上结果均表明，本发明的制备的替格瑞洛片比倍林达单个杂质和总杂质小；高温和高湿稳定性结果表明，本发明的替格瑞洛片单个杂质和总杂质均比倍林达低。说明本发明的组合物及其制备方法得到的替格瑞洛片比市售的倍林达的质量稳定。本发明的含有替格瑞洛的固体组合物及其制备方法，最大优势在于替格瑞洛片的单个杂质、总杂质均比市售品（倍林达）的小，且稳定性好，确保了本品的安全性。当前第1页12