本发明属于化学医药领域，涉及一种茶碱乙酸氨溴索溶液，具体涉及一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液。
背景技术：
众所周知，茶碱乙酸氨溴索，又名醋溴茶碱，为茶碱类衍生物，分子式：C22H28Br2N6O5，为等摩尔的氨溴索和茶碱乙酸形成的复盐，因此具有氨溴索和茶碱乙酸两者的药理作用和临床效果，是一种促进排痰、改善呼吸状况，有明显的抗炎能力的新型药物；现有的茶碱乙酸氨溴索稳定效果较差，储存时间较短。
现有技术多采用以二甲基甲酰胺为溶剂，茶碱乙酸与氨溴索碱在此溶剂中反应，并在乙酸乙酯中结晶制成成品。现有技术的该种制备，引用了化学溶剂，直接导致生产成本高，且大量的乙酸乙酯与二甲基甲酰胺的使用导致环境污染，不符合可持续发展的理念。同时，现有技术制备的茶碱乙酸氨溴索稳定效果较差，极易分解，储存时间短，有效成分分解严重，使用效果大为降低。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供一种吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，其稳定性好，储存时间长，室温下放置一年有效成分没有显著变化，本发明创新性的采用吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，对于老人和孩童更加适用。
本发明为实现其目的采用的技术方案是：
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml溶媒中含有茶碱乙酸为0.1-0.3g、盐酸氨溴索0.1-0.3g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的3-6％，并且溶液的pH为2.0-5.8。
所述的溶媒选自注射用水或生理盐水。
所述的溶媒为等渗葡萄糖溶液，所述等渗葡萄糖溶液的浓度为5％。
所述的表面活性剂选自聚维酮、聚乙二醇、油酸、卵磷脂、豆磷脂、丙二醇、吐温中的一种或两种以上的组合。
所述的抗氧化剂选自枸橼酸、乳酸、亚硫酸钠、没食子酸、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸、柠檬酸-柠檬酸钠、乙酸-乙酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾中的一种或两种以上的组合。
抗氧化剂的用量为茶碱乙酸质量的0-0.05％。
所述的防腐剂选自对羟基丙甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、薄荷油中的一种或两种以上的组合。
防腐剂的用量为茶碱乙酸质量的0-0.05％。
本发明的有益效果是：本发明的茶碱乙酸氨溴索溶液，其稳定性好，储存时间长，长达5年以上，室温下放置一年有效成分含量没有明显的变化。在本发明中茶碱乙酸氨溴索溶液喷入患者的口腔中，形成气雾，直接进入呼吸道，吸入率高，相比单独两种药物联合使用。既发挥了茶碱乙酸的抗炎具有支气管扩张作用和粘液溶解活性，又发挥了氨溴索的显著促进排痰的功能，起到止咳和排痰的双重疗效。本发明将茶碱乙酸氨溴索制成稳定的溶液，避免了单独使用注射液配以适量生理盐水再进行雾化治疗，配制浓度和疗程没有统一标准，疗效稳定性差、安全性差的缺点。
由于添加了表面活性剂，使得药物均匀分散在溶液中，分散度大，进而促进有效成分的吸收，能迅速发挥药效，提高生物利用度，同时很好的解决了茶碱乙酸氨溴索的苦涩味，减少使用者的不适性和抵触性。而且表面活性剂的加入对溶液的稳定性也有至关重要的作用，当只是盐酸氨溴索溶液时，溶液的稳定性只考虑盐酸氨溴索的存在状态即可，通过提高盐酸氨溴索的纯度或者添加稳定剂即可解决稳定性问题，但是当茶碱乙酸与盐酸氨溴索共同存在时，提高纯度或者添加稳定剂不能解决稳定性的问题，同时稳定剂的大量使用，造成有效成分降低，茶碱乙酸与盐酸氨溴索共同存在时，形成的复盐、以及游离的茶碱乙酸、盐酸氨溴索之间相互制约又相互支撑，他们存在平衡稳态的问题，该问题是影响本发明茶碱乙酸氨溴索溶液稳定性的关键，该状态是之前单独的茶碱乙酸溶液或盐酸氨溴索溶液所不存在的问题，面对这样的问题，发明人经过长期的创造性研究，得到当加入少量的分散剂时，意外的解决了稳定性问题，同时不需要加入稳定剂，节省了化学试剂的使用，使得用药更加安全。
本发明由于是吸入式的，针对呼吸困难、痰液严重、气道阻塞性改变、阻塞性通气障碍的患者相比较口服和注射的均见效快，避免了口服的茶碱乙酸氨溴索需要到胃里崩解释放、然后再随血液循环发挥全身作用，起效慢的缺陷；在紧急情况下，本发明吸入用的茶碱乙酸氨溴索溶液可以直接作用于患部，作用效果快，避免耽误治疗时间，茶碱乙酸氨溴索溶液被吸入后，立即起效。
溶液的pH值对溶液的稳定性、药物的刺激性有影响，现有技术普遍认为，茶碱乙酸氨溴索溶液pH值越低，溶液越不稳定，药物的刺激性增大，因此，本领域普遍认为茶碱乙酸氨溴索溶液的pH值需要控制在2.5-9.0之间，发明人经过长期的创造性研究，通过对各组分比例的严格控制，使得形成的茶碱乙酸氨溴索溶液在pH＜2.5的情况下，依然就有良好的稳定性，通过控制茶碱乙酸与盐酸氨溴索的用量比例，解决了在低pH值条件下的刺激性问题，在使用者使用时不会对呼吸道造成刺激。
本发明抗氧化剂的加入有两方面的作用，一是用于调节溶液的pH值，起到溶液稳定性的作用；二是抗氧化作用，减少有效成分的降解。
本发明为吸入式茶碱乙酸氨溴索溶液，能使药物迅速达到作用部位、起效快，避免药物在胃肠道中降解，无首过效应，使用剂量小，副作用小，解决了现有注射剂针对患者的适应性差，具有较强的刺激性，安全性差的问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml注射用水中含有茶碱乙酸为0.1g、盐酸氨溴索0.1g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的3％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸的0.03％，防腐剂的添加量为0，检测溶液的pH为2.1。
表面活性剂为卵磷脂和豆磷脂，抗氧化剂为枸橼酸。
实施例2
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml生理盐水中含有茶碱乙酸为0.1g、盐酸氨溴索0.2g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的4％，，抗氧化剂质量为茶碱乙酸的0.02％，防腐剂的添加量为0.01％，并且溶液的pH为3.2。
表面活性剂为聚乙二醇，抗氧化剂为乳酸和亚硫酸钠，防腐剂为苯甲酸。
实施例3
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.1g、盐酸氨溴索0.3g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的5％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸的0.01％，防腐剂的添加量为0，并且溶液的pH为4.1。
表面活性剂为油酸醇，抗氧化剂为亚硫酸钠。
实施例4
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml注射用水中含有茶碱乙酸为0.2g、盐酸氨溴索0.1g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的6％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸的0.01％，防腐剂的添加量为0，并且溶液的pH为2.0。
表面活性剂为豆磷脂和聚乙二醇，抗氧化剂为柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
实施例5
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml生理盐水中含有茶碱乙酸为0.2g、盐酸氨溴索0.2g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的6％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸的0.03％，防腐剂的添加量为0.02％，并且溶液的pH为2.3。
表面活性剂为丙二醇，抗氧化剂为没食子酸，防腐剂为山梨酸和苯甲酸。
实施例6
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.2g、盐酸氨溴索0.3g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的5％，抗氧化剂质量为0，防腐剂的添加量为0，并且溶液的pH为3.6。
表面活性剂为聚维酮。
实施例7
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.3g、盐酸氨溴索0.1g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的4％，抗氧化剂质量为0，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.01％，并且溶液的pH为5.2。
表面活性剂为吐温和聚维酮，防腐剂为苯扎溴铵。
实施例8
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.3g、盐酸氨溴索0.2g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的3％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸质量的0.01％，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.01％，并且溶液的pH为4.8。
表面活性剂为油酸和聚乙二醇、丙二醇，抗氧化剂为亚硫酸钠，防腐剂为薄荷油。
实施例9
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.3g、盐酸氨溴索0.3g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的3.5％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸质量的0.005％，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.003％，并且溶液的pH为2.2。
表面活性剂为聚乙二醇，抗氧化剂为乙酸-乙酸钠缓冲溶液，防腐剂为苯扎溴铵。
实施例10
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.1g、盐酸氨溴索0.156g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的4.5％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸质量的0.008％，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.005％，并且溶液的pH为2.4。
表面活性剂为卵磷脂，抗氧化剂为磷酸二氢钾-磷酸二氢钠缓冲溶液，防腐剂为苯甲酸和苯扎溴铵。
实施例11
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.25g、盐酸氨溴索0.2g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的5.5％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸质量的0.01％，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.01％，并且溶液的pH为3.8。
表面活性剂为吐温，抗氧化剂为乳酸和枸橼酸，防腐剂为薄荷油。
实施例12
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.3g、盐酸氨溴索0.25g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的3.3％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸质量的0.01％，防腐剂的添加量0，并且溶液的pH为5.1。
表面活性剂为丙二醇和聚乙二醇，抗氧化剂为乳酸。
实施例13
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.15g、盐酸氨溴索0.1g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的4.7％，抗氧化剂质量为0，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.01％，并且溶液的pH为3.2。
表面活性剂为聚维酮，防腐剂为苯甲酸、薄荷油、苯扎溴铵。
实施例14
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.2g、盐酸氨溴索0.25g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的5.3％，抗氧化剂质量为0，防腐剂的添加量为0，并且溶液的pH为5.0。
表面活性剂为聚乙二醇和吐温。
实施例15
一种稳定的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液，包括茶碱乙酸、盐酸氨溴索、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂；并且每100ml等渗葡萄糖溶液中含有茶碱乙酸为0.25g、盐酸氨溴索0.3g、表面活性剂质量为茶碱乙酸的3％，抗氧化剂质量为茶碱乙酸质量的0.02％，防腐剂的添加量为茶碱乙酸质量的0.01％，并且溶液的pH为2.8。
表面活性剂为聚乙二醇，抗氧化剂为枸橼酸，防腐剂为苯甲酸。
对比实施例1
以水、乙醇或甲醇为溶剂，茶碱-7-乙酸与氨溴索碱以1:(1.49-1.69)的重量比反应制得氨溴索茶碱-7-乙酸盐，溶剂的用量为茶碱-7-乙酸的20-60重量倍。经检测，所得到的氨溴索茶碱-7-乙酸盐的含量为98-99％，有效期为1-2年。
对比实施例2
吸入用盐酸氨溴索溶液：盐酸氨溴索2.0％–0.01％、稳定剂0.01％–3.0％、pH调节剂0.01％–13％、渗透压调节剂0.1％–3.0％、注射用水80％–98％，所述盐酸氨溴索选用注射级的盐酸氨溴索原料，纯度达到99.97％以上，该方法获得的吸入用盐酸氨溴索溶液主要依赖于生产出的注射级的盐酸氨溴索原料，增加了吸入用盐酸氨溴索溶液的稳定性，将有效期延长到5年，总杂含量为0.01-0.03％。采用该吸入用盐酸氨溴索溶液必须按其工艺先制备注射级的盐酸氨溴索原料，制备过程麻烦，原料使用不方便，其稳定性的实现还以依赖稳定剂的加入和渗透压调节剂的控制，通过稳定剂和渗透压调节剂的加入来控制溶液的稳定性。
将上述的茶碱乙酸氨溴索溶液进行稳定性试验，常温下放置，结果如下：
本发明吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液总杂含量≤0.01％，本发明的吸入用茶碱乙酸氨溴索溶液在使用时，喷入患者口腔中，形成气雾，直接进入呼吸道，吸入率高，且局部浓度高，可使两种药物同时抵达病灶，发挥协同作用，大大提高了抗菌药物的杀菌效能，起到止咳平喘和排痰的双重疗效，增强患者的适应性。用量少，药效高，且安全性和稳定性好，不易被污染或氧化变质，储存时间长。