本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种伊曲康唑微丸及其制剂的制备方法。
背景技术：
在伊曲康唑是一种广谱抗真菌药物，为三氮唑衍生物，抑制细胞膜色素P450氧化酶介导的麦角甾醇的合成而发生作用。伊曲康唑对皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌）、酵母菌〔新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属（包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌）〕、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效。
伊曲康唑化学名为：4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮，化学结构式：
伊曲康唑在水中几乎不溶，极微溶于醇类，易溶于二氯甲烷。pKa为3.7，pH8.1时正辛醇/水中分配系数logP为5.66，即伊曲康唑属于BCS II类，即低溶解性、高渗透性药物，因此伊曲康唑口服制剂在开发的过程中，只有解决其溶解度和溶出度问题，才能保证药物制剂的生物利用度。
关于伊曲康唑制剂的研发过程中，解决其溶解度和溶出度问题，在现有技术中有很多文献报道。
专利文献CN1660841A公开了伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物和制备方法：将伊曲康唑制成盐酸盐，与足够量的环糊精混合后，能有效改善药物的溶出度。但是，上述方法中伊曲康唑盐酸盐收率低，环糊精饱和效率低，在经济和效率方便存在不足。
专利文献CN102068416A公开了一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法，所述口服固体制剂包含伊曲康唑、纤维素类和丙烯酸树脂类的混合物，还包括填充剂、崩解剂、润滑剂和助留剂。其中，所述纤维素为羟丙纤维素和/或羟甲基纤维素；所述丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的一种或几种。然而上述口服估计制剂只适用于伊曲康唑片剂的制备，制备过程添加大量的赋形剂造成药物单位时间的溶出量变小。而伊曲康唑为弱碱性药物，在胃中短时间内实现快速保证生物利用度方面溶出存在不足。专利文献CN103622918A公开了一种伊曲康唑微丸及其制备方法与制剂：所述伊曲康唑微丸，通过在微丸丸芯表面处依次包覆伊曲康唑含药层及隔离保护层制得；所述伊曲康唑含药层由伊曲康唑、固体分散体、粘合剂、抗黏剂、有机溶剂制得；所述隔离层由润滑剂、分散溶剂制成；所述固体分散体为聚丙烯酸树脂Ⅳ和/或泊洛沙姆188；所述抗黏剂为滑石粉；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合物；所述润滑剂为聚乙二醇；所述分散溶剂为乙醇。尽管所述发明溶出度合格，实现了较高的生物利用度，但是还存在工艺较为复杂的不足。
技术实现要素：
基于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出度高、处方组成简单、工艺可操作性强的伊曲康唑微丸及其制剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯30-40份，伊曲康唑10-20份、辅料30-60份、溶剂100-200份；
所述丸芯为微晶纤维素微丸或者淀粉微丸；所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000的混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为8~15：1；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比1~3：1。
优选地，所述丸芯的粒径为0.60-0.85mm。
优选地，所述辅料由聚乙二醇4000与聚乙二醇12000按照重量比10：1混匀而得。
优选地，所述溶剂由二氯甲烷与乙醇按照体积比2：1混匀而得。
优选地，所述伊曲康唑微丸的粒径为18-24目。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
优选地，步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度35-40℃、出风温度30-35℃，干燥阶段的进风温度40-45℃、出风温度30-35℃。
所述微晶纤维素微丸、淀粉微丸、聚乙二醇4000及聚乙二醇12000均为普通市售产品。
本发明所述伊曲康唑胶囊的辅料采用聚乙二醇4000和聚乙二醇12000以特定比例混合，具有惊人的效果：既能满足制剂开发中粘合剂的需求，也能避免微丸之间因静电而出现粘连的情况，更特别的是，聚乙二醇具有良好的亲水性，能实现脂溶性主药伊曲康唑的快速溶出，进而保证药物制剂具有合格的溶出度和良好的生物利用度。本发明制得的伊曲康唑制剂，糖尿病患者以及乳糖不耐受患者可以正常服用。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯30份，伊曲康唑10份、辅料30份、溶剂100份；所述丸芯为微晶纤维素微丸，丸芯的粒径为0.60mm；所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000的混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为8：1；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比3：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度35℃、出风温度30℃，干燥阶段的进风温度40℃、出风温度30℃。
实施例2
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯30份，伊曲康唑10份、辅料30份、溶剂100份；所述丸芯为淀粉微丸，丸芯的粒径为0.60mm；所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000的混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为10：1；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比3：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度35℃、出风温度30℃，干燥阶段的进风温度40℃、出风温度30℃。
实施例3
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯35份，伊曲康唑20份、辅料60份、溶剂150份；所述丸芯为微晶纤维素微丸，丸芯的粒径为0.71mm；所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000的混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为10：1；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比2：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度40℃、出风温度35℃，干燥阶段的进风温度45℃、出风温度35℃。
实施例4
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯40份，伊曲康唑20份、辅料60份、溶剂200份；所述丸芯为微晶纤维素微丸，丸芯的粒径为0.71mm；所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000的混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为10：1；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比2：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度38℃、出风温度32℃，干燥阶段的进风温度45℃、出风温度35℃。
实施例5
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯35份，伊曲康唑15份、辅料45份、溶剂150份；所述丸芯为淀粉微丸，丸芯的粒径为0.85mm；所述辅料为聚乙二醇4000和聚乙二醇12000的混合物，聚乙二醇4000与聚乙二醇12000的重量比为15：1；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比1：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度38℃、出风温度32℃，干燥阶段的进风温度45℃、出风温度35℃。
实施例1至5制得的伊曲康唑微丸的粒径为18-24目。
比较例1
将实施例4中辅料换为仅用聚乙二醇4000，其他保持不变，具体如下：
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯40份，伊曲康唑20份、辅料60份、溶剂200份；所述丸芯为微晶纤维素微丸，丸芯的粒径为0.71mm；所述辅料为聚乙二醇4000；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比2：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
优选地，步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度38℃、出风温度32℃，干燥阶段的进风温度45℃、出风温度35℃。
比较例2
将实施例4中辅料换为仅用聚乙二醇12000，其他保持不变，具体如下：
一种伊曲康唑微丸，由以下重量份的原料组成：丸芯40份，伊曲康唑20份、辅料60份、溶剂200份；所述丸芯为微晶纤维素微丸，丸芯的粒径为0.71mm；所述辅料为聚乙二醇12000；所述溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液，二氯甲烷与乙醇的体积比2：1。
一种伊曲康唑胶囊，由上述伊曲康唑微丸灌装制得。
上述伊曲康唑胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取各原料药；
（2）将伊曲康唑及辅料溶于溶剂中，得到伊曲康唑含药溶液；用伊曲康唑含药溶液对丸芯进行喷液包衣，干燥后，得到含药微丸；
（3）将步骤（2）所得含药微丸灌装硬胶囊壳中，即得。
优选地，步骤（2）所述喷液包衣及干燥均在流化床中完成，喷液包衣阶段的进风温度38℃、出风温度32℃，干燥阶段的进风温度45℃、出风温度35℃。
试验结果：溶出度
按照2015版《中国药典》，伊曲康唑胶囊项下溶出度测定：以盐酸溶液（9→1000）1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用甲醇-溶出介质（5：95）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取伊曲康唑对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇40ml，置40℃水浴中加热振摇使溶解，放冷，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法，在255nm的波长处分别测定吸光度，计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，试验结果如表1所示。
表1 溶出度测试结果
由表1可见，实施例1至5制得的伊曲康唑胶囊，处方组成及工艺比现有技术简单，而且产品可实现迅速溶出，溶出度80%以上，符合《中国药典》的要求。