包含GLP‑1肽或毒蜥外泌肽‑4和基础胰岛素肽的药物组合物的制作方法

本申请是国际申请日为2008年11月14日、国际申请号为pct/ep2008/065601、进入国家阶段的申请号为200880116227.5、发明名称为“包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物”的pct申请的分案申请。本发明涉及药物组合物的领域。更具体地说，本发明涉及含有两种不同药物活性肽的药物组合物。
背景技术：
：糖尿病是一种葡萄糖利用能力部分或完全丧失的代谢性疾病。自从二十世纪二十年代引进胰岛素以来，在改善糖尿病的治疗上付出了持续不断的努力。由于糖尿病患者要进行几十年的慢性治疗，因而对安全、方便且改善生活质量的胰岛素配制剂存在着大量需求。在糖尿病的治疗中，已经提出和使用了许多不同的胰岛素配制剂，例如普通胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素(表示为nph)、胰岛素锌悬浮液(例如和)和双相鱼精蛋白锌胰岛素。一些市售的胰岛素配制剂特征在于快速起效，而另一些配制剂则相对较慢起效，但显示了或多或少延长的疗效。快速起效的胰岛素配制剂通常是胰岛素的溶液，而缓慢起效的胰岛素能够是悬浮液，其含有通过单独添加锌盐或通过添加鱼精蛋白或通过添加锌盐和鱼精蛋白二者的组合而沉淀的结晶和/或无定形形式的胰岛素。在过去十年里，已开发了许多人胰岛素类似物。它们被设计用于特定的疗效范围，即速效或长效。预期在糖尿病治疗中非常重要的另一种肽是胰高血糖素样肽-1(glp-1)。人glp-1是来源于前胰高血糖素原(preproglucagon)的37个氨基酸残基肽，所述前胰高血糖素原尤其在回肠末端、胰腺和大脑的l细胞中合成。glp-1是在葡萄糖代谢和胃肠道分泌和代谢中具有调节功能的重要胃肠激素。glp-1以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌，刺激胰岛素生物合成，促进β细胞救援，减少胰高血糖素分泌，胃排空和食物摄入。随着全世界2型糖尿病人群快速增加，对于给药更简单的更有效的药物存在着更大的需求。包括胰岛素肽和glp-1肽且具有固定的该两种药物的比率的联合配制剂可能是非常有效的治疗剂，并且是当给药于同一患者时需要注射较少量的药物。wo95/31214中公开了包括施用胰岛素和glp-1的、需要胰岛素的糖尿病的联合治疗。wo03/020201中公开了glp-1化合物和基础胰岛素的预混配制剂。wo2006/051103中公开了包括glp-1、基础胰岛素和表面活性剂的储存稳定的药物组合物。附图说明图1示出了利用加速应力试验来评价的四种药物组合物的物理稳定性。图2-4示出了旋转试验的结果。图5-8示出了用猪检验的具有胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和利拉鲁肽(liraglutide)的固定联合配制剂的药代动力学(pk)性能。技术实现要素：本发明的一个目的是提供glp-1化合物和基础胰岛素化合物的储存稳定的每日一次的固定组合，与单一活性组分相比，该组合肽具有不变的pk/pd性能。更具体地说，本发明涉及包括促胰岛素glp-1化合物和基础胰岛素的固定组合的储存稳定的药物组合物，该组合物含有至少5个锌离子/6个基础胰岛素分子。在一个实施方案中，该药物组合物含有至少6个锌离子/6个基础胰岛素分子。在另一个实施方案中，该药物组合物含有至少7个锌离子/6个基础胰岛素分子。在另一个实施方案中，该药物组合物含有至少8个锌离子/6个基础胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物含有至少9、10、11、12、13、14、15或16个锌离子/6个基础胰岛素分子。在一个实施方案中，锌含量为5-16个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为5-15、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9、5-8或5-7个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，锌含量为6-16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，锌含量为6-15、6-14、6-13、6-12、6-11、6-10、6-9或6-8个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为7-16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，锌含量为7-14、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10或7-9个锌离子/6个基础胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为8-16个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，锌含量为8-15、8-14、8-13、8-12、8-11或8-10个锌离子/6个胰岛素分子。该药物配制剂的ph在任何以上实施方案中通常是在中性以上，典型地为大约7到大约9。在一个实施方案中，该药物组合物的ph为大约ph7.4到大约ph9，大约ph7.4到大约ph8.5，或者大约ph7.4到大约ph8.2。在另一个实施方案中，该药物组合物的ph为大约ph7.5到大约ph8.5，大约ph7.5到大约ph8.2，或者大约7.5到大约7.7。在另一个实施方案中，该药物组合物的ph为大约ph7.6到大约ph8.2。在又一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.2。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约9。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.9。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.8。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.7。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.6。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.5。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.4。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.3。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.2。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8.1。在另一个实施方案中，所述ph为大约7.7到大约8。促胰岛素glp-1化合物在以上任何实施方案中可以是有效用于2型糖尿病治疗的任何glp-1化合物。本文所使用的术语“glp-1肽”是指glp-1(7-37)、glp-1(7-37)类似物、glp-1(7-37)衍生物或glp-1(7-37)类似物的衍生物。glp-1的衍生物可以是如在wo98/08871或wo2006/097537中所公开的酰化glp-1化合物。在一个实施方案中，glp-1化合物是酰化glp-1类似物，例如arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)、aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1h(7-37)-oh或(n-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(s)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰基][aib8，arg34]glp-1-(7-37)。在另一个实施方案中，glp-1是毒蜥外泌肽(exendin)-3、毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-4类似物。所述毒蜥外泌肽-4类似物可以包括加到c端或n端上的4-10、4-8或4-6个碱性氨基酸残基。基础胰岛素在以上任何实施方案中可以是已知用于治疗1型和2型糖尿病的任何基础胰岛素。在一个实施方案中，基础胰岛素是wo95/07931、wo2005/012347和ep2007/054444中公开的胰岛素及其类似物的b链的b29lys中的ε-氨基被酰化的胰岛素。在另一个实施方案中，基础胰岛素是pl移位的基础胰岛素，例如us专利5,656,722中公开的类型，其中胰岛素分子具有碱性氨基酸残基取代或添加。这种基础胰岛素的一个实例是glya21、argb31、argb32人胰岛素(甘精胰岛素(insulinglargine))。另一基础胰岛素可以是酰胺化甘精胰岛素，例如wo2008/006496和wo2008/006497中公开的化合物。在一个实施方案中，基础胰岛素是nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素。在又一个实施方案中，基础胰岛素是lysb29(nε石胆酰基(lithocholyl)-γ-glu)-des(b30)人胰岛素。在又一个实施方案中，基础胰岛素是nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素或nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素。在又一个实施方案中，基础胰岛素是nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰岛素或者nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素。在一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有至少5、6、7、8或9个锌原子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有5-16、5-14、5-12、5-10或5-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有6-16、6-14、6-12、6-10或6-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有7-16、7-14、7-12或7-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺(glutaylamide)desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有8-16、8-14、8-12或8-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素具有式nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素，所述组合物含有至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，该组合物含有5-16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，该组合物含有6-16、6-15、6-14、6-13、6-12、6-10或6-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，该组合物含有7-16、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10或7-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和酰化基础胰岛素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，该组合物含有8-16、8-15、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10或8-9个锌离子/6个胰岛素分子。在一个实施方案中，本发明涉及含有促胰岛素glp-1和基础胰岛素nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个锌离子/6个胰岛素分子。在另一个实施方案中，本发明涉及含有促胰岛素glp-1和基础胰岛素nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为5-16、6-16、7-16或8-16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有至少5或6个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有5-16、5-14、5-12、5-10或5-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有6-16、6-14、6-12或6-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有7-16、7-14、7-12或7-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有8-16、8-12或8-10个锌离子/6个胰岛素分子。在一个实施方案中，本发明涉及含有glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少5、6、7、8、9或10个锌离子/6个胰岛素分子。在一个实施方案中，本发明涉及含有glp-1(7-37)或其类似物或衍生物和nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为6-16、7-16、8-16、8-14、8-12或8-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有5-16、5-14、5-12或5-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有6-16、6-14、6-12或6-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有7-16、7-14、7-12或7-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，该药物组合物包括arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和酰化基础胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂，所述酰化基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素，所述组合物含有8-16、8-14、8-12或8-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少5个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少6个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co).γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少7个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-l(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少9个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为5-16、5-15、5-14、5-13、5-12、5-11、5-10、5-9或5-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为6-16、6-15、6-14、6-13、6-12、6-11或6-10个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为7-16、7-15、7-14、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9或7-8个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)与nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为8-16、8-15、8-14、8-13、8-12、8-11、8-10或8-9个锌离子/6个胰岛素分子。在又一个实施方案中，本发明涉及含有甘精胰岛素和毒蜥外泌肽-4类似物(例如包括4-6个增加的lys-或arg-氨基酸残基的毒蜥外泌肽-4类似物)的固定组合以及适合的可药用佐剂的药物组合物，其中锌含量为至少高于5、6、7或8个锌离子/6个胰岛素分子。在该实施方案中，甘精胰岛素还可以是如在wo2008/006496和wo2008/006497中公开的酰胺化甘精胰岛素。在以上任何实施方案中，ph可以是7.4、7.5、7.6、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4或8.5。在另一个实施方案中，ph为7.4-8.2或者7.5-8。在又一个实施方案中，ph为7.6-8。如果glp-1化合物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)，则ph通常为大约7.7到大约8.2。本发明的再一个方面涉及制备根据以上任何一个实施方案所述的药物组合物的方法，该方法包括将所述基础胰岛素溶解，并将其与防腐剂和等渗改性剂混合，然后添加锌，最终与溶解的促胰岛素肽混合。根据本发明的方法的一个实施方案包括下列步骤：1)将基础胰岛素溶解在缓冲剂和等渗剂的水溶液中，2)任选分步骤地添加锌，3)调节ph，4)将该溶液在约4-5℃到环境温度之间的温度下储存以及5)添加glp-1化合物。在又一个方面，本发明涉及治疗高血糖的方法，所述方法包括将有效量的根据以上任何一个实施方案所述的药物组合物胃肠外给药于需要这种治疗的哺乳动物。在又一个方面，本发明涉及治疗肥胖、β细胞缺陷、igt或血脂异常的方法，该方法包括将有效量的根据以上任何一个实施方案所述的药物组合物胃肠外给药于需要这种治疗的哺乳动物。本发明的另一个方面涉及储存稳定的药物组合物用于通过胃肠外给药来治疗高血糖的用途，所述药物组合物包括促胰岛素glp-1化合物和基础胰岛素的混合物，且含有至少6个锌原子/6个胰岛素分子。在另一个方面，本发明涉及减轻体重的方法，所述方法包括给药有效量的包括促胰岛素glp-1化合物和基础胰岛素的混合物的药物组合物，所述药物组合物含有至少6个锌原子/6个胰岛素分子。具体实施方式本发明涉及将基础胰岛素和促胰岛素glp-1化合物的固定混合物给药于2型糖尿病患者。当glp-1化合物和基础胰岛素组合在单一配制剂中时，与单独给药该两种组分需要两次单独注射相比，患者减少了一次注射，更为重要的是，当同时给药基础胰岛素类似物和glp-1化合物时，预计有许多积极的协同效应。在这种混合物中，单个活性组分，即基础胰岛素和glp-1化合物，应该保持其从单一治疗所获悉的有吸引力的pk分布(profile)。例如，基础胰岛素类似物胰岛素nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素具有适合于每天一次给药的有吸引力的分布。同样，glp-1类似物arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)每天一次给药。因此，胰岛素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和利拉鲁肽的组合构成了基础胰岛素和glp-1类似物的有吸引力的组合。然而，酰化胰岛素类似物例如nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素与glp-1化合物如arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)的直接混合导致了物理上不太稳定的配制剂和改变的酰化胰岛素的pk性能。然而，商品配制剂必须具有高物理稳定性。还有，如果基础胰岛素的pk性能改变太多，则可能导致失去其24小时覆盖范围。大多数基础胰岛素用锌配制以具有令人满意的pk和物理稳定性。例如，已经表明，nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素与传统的2-3个锌离子/6个胰岛素相比能够结合更多的锌。nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素需要另外2-3个锌离子(总共5-6个锌离子/6个胰岛素分子)以具有最佳的每日一次分布。我们已经发现，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)具有低亲和性的锌结合，并且nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的物理稳定性和pk性能在这两种组分的混合物中均受到上述情况的影响。在arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)和nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的混合物中，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)在与这些附加锌离子结合中和胰岛素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素竞争。我们已经发现，将另外的锌离子添加到nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)的混合物中改善了物理稳定性，且改善了nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的pk分布，趋向于单独的胰岛素nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素在5-6个锌离子/胰岛素分子的条件下获得的期望分布。这里所使用的术语“glp-1化合物”是指glp-1(7-37)、其促胰岛素类似物和促胰岛素衍生物。glp-1化合物还包括毒蜥外泌肽化合物例如毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4之类的化合物及其类似物例如zp10或zp10a，其为在分子的c末端具有6个附加赖氨酸残基的毒蜥外泌肽-4类似物，参见cristianthorkildsen等人，thejournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，第307卷，no.2(2003)，490-496。本发明的一个实施方案包括根据以上任何实施方案的药物组合物，其中促胰岛素glp-1肽是酰化毒蜥外泌肽-4或者酰化毒蜥外泌肽-4类似物，例如[n-ε(17-羧基十七烷酸)20毒蜥外泌肽-4(1-39)-酰胺和n-ε32-(17-羧基-十七酰基)[lys32]毒蜥外泌肽-4(1-39)酰胺。使用简单的系统来描述glp-1的片段和类似物。因此，例如，gly8-glp-1(7-37)表示通过用gly取代8位的天然存在的氨基酸残基(ala)而形式上由glp-1(7-37)衍生的glp-1(7-37)类似物。类似地，lys34(nε-十四酰基)-glp-1(7-37)表示glp-1(7-37)，其中34位的lys残基的ε-氨基已进行十四酰基化。pct公开wo98/08871和wo99/43706公开了glp-1类似物的稳定衍生物，其具有亲脂性取代基。glp-1类似物的这些稳定衍生物与相应的glp-1类似物相比具有延长的疗效分布。这里对肽或化合物所使用的术语“促胰岛素”是指响应增高的血浆葡萄糖水平而刺激胰岛素分泌的能力。促胰岛素肽和化合物是glp-1受体的激动剂。化合物的促胰岛素性能可以通过本领域已知的体外或体内检验来确定。在本发明的一个实施方案中，glp-1在34位上具有arg残基。在另一个实施方案中，glp-1在22位上具有glu残基。在本发明的另一个实施方案中，glp-1在8位上具有l-组氨酸残基。在本发明的另一个实施方案中，glp-1在8位上具有val残基。在本发明的另一个实施方案中，glp-1(7-37)类似物的衍生物是glp-1(7-37)-酰胺。在本发明的一个实施方案中，glp-1(7-37)类似物选自glp-1(7-36)酰胺，arg34-glp-1(7-37)，gly8-glp-1(7-36)-酰胺，gly8-glp-1(7-37)，val8-glp-1(7-36)-酰胺，val8-glp-1(7-37)，val8asp22-glp-1(7-36)-酰胺，val8asp22-glp-1(7-37)，val8glu22-glp-1(7-36)-酰胺，val8glu22-glp-1(7-37)，val8lys22-glp-1(7-36)-酰胺，val8lys22-glp-1(7-37)，val8arg22-glp-1(7-36)-酰胺，val8arg22-glp-1(7-37)，val8his22-glp-1(7-36)-酰胺，val8his22-glp-1(7-37)，val8trp19glu22-glp-1(7-37)，val8glu22val25-glp-1(7-37)，val8tyr16glu22-glp-1(7-37)，val8trp16glu22-glp-1(7-37)，val8leu16glu22-glp-1(7-37)，val8tyr18glu22-glp-1(7-37)，val8glu22his37-glp-1(7-37)，val8glu22ile33-glp-1(7-37)，val8trp16glu22val25ile33-glp-1(7-37)，val8trp16glu22ile33-glp-1(7-37)，val8glu22val25ile33-glp-1(7-37)，val8trp16glu22val25-glp-1(7-37)。在本发明的另一个实施方案中，促胰岛素肽是glp-1(7-37)的衍生物或glp-1(7-37)类似物的衍生物(具有赖氨酸残基，例如一个赖氨酸)，其中亲脂性取代基任选经由间隔基连接于所述赖氨酸的ε氨基。在本发明的一个实施方案中，所述亲脂性取代基具有8-40个碳原子，优选8-24个碳原子，例如12-18个碳原子。在本发明的另一个实施方案中，所述间隔基存在，且选自氨基酸，例如β-ala，l-glu，氨基丁酰基。在本发明的另一个实施方案中，所述促胰岛素肽是二肽氨基肽酶iv保护的glp-1化合物。在本发明的另一个实施方案中，所述促胰岛素肽是血浆稳定的glp-1化合物。在本发明的另一个实施方案中，所述glp-1(7-37)类似物的衍生物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。glp-1衍生物的非限制性实例是去氨基-his7，arg26，lys34(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)、去氨基-his7，arg26，lys34(nε-辛酰基)-glp-1(7-37)、arg26，34，lys38(nε-(ω-羧基十五酰基))-glp-1(7-38)、arg26，34，lys36(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-36)和arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。glp-1衍生物的非限制性实例是去氨基-his7，arg26，lys34(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)、去氨基-his7，arg26，lys34(nε-辛酰基)-glp-1(7-37)、arg26，34，lys38(nε-(ω-羧基十五酰基))-glp-1(7-38)、arg26，34，lys36(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-36)和arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。在另一个实施方案中，glp-1类似物是wo2006/097537中所公开的类型的进一步延长的类似物，例如aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1(7-37)、n-ε26-(17-羧基十七酰基)-[aib8，arg34]glp-1-(7-37)-肽、n-ε26-(19-羧基十九酰基)-[aib8，arg34]glp-1-(7-37)-肽、n-ε26-(4-{[n-(2-羧乙基)-n-(15-羧基十五酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)[arg34]glp-1-(7-37)、n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][aib8，arg34]glp-1-(7-37)肽。在一个实施方案中，glp-1衍生物是aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1(7-37)。它的效力高于arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)，与每周一次定量给药相比，每日一次所需剂量低，从而在其与基础胰岛素的联合配制剂中所需的glp-1化合物的浓度更低。该基础胰岛素可以是wo95/07931、wo2005/012347或ep2007/054444中所公开的酰化可溶性胰岛素。酰化基础胰岛素可以选自下列名单：nεb29-十三酰基des(b30)人胰岛素，nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素，nεb29-癸酰基des(b30)人胰岛素，nεb29-十二酰基des(b30)人胰岛素，nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(hooc(ch2)15co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(hooc(ch2)16co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(hooc(ch2)17co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(hooc(ch2)18co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(hooc(ch2)16co)-γ-glu-nα-(γ-glu))des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(asp-oc(ch2)16co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(glu-oc(ch2)14co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(glu-oc(ch2)14co-)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(asp-oc(ch2)16co-)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(hooc(ch2)16co)-α-glu-nα-(β-asp))des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(gly-oc(ch2)13co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素；nεb29(nα-(sar-oc(ch2)13co)-γ-glu)des(b30)人胰岛素nεb29-ω-羧基-十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-γ-氨基-丁酰基desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十四酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十三酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-β-丙氨酰基desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-γ-l-天冬酰胺desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-ε-氨基己酰基desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十五酰基-δ-氨基戊酰基desb30人胰岛素，nεb29-10-(4-羧基苯氧基)-癸酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素，nεb29-4-[11-(4-羧基苯基)十一酰基氨基]丁酰基desb30人胰岛素，nεb29-(3-(3-{4-[3-(7-羧基庚酰氨基)丙氧基]丁氧基}丙基氨基甲酰基)-丙酰基-γ-谷氨酰胺)desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十三酰基-γ-氨基-丁酰基desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十一酰基-γ-氨基-丁酰基desb30人胰岛素，nεb29-ω-羧基-十四酰基-γ-氨基-丁酰基desb30人胰岛素，nεb29-{4-[10-(4-羧基-苯氧基)-癸酰氨基]-丁酰基}desb30胰岛素，nεb29-{4-[(14-羧基-十四酰氨基)-甲基]-苯甲酰基}desb30胰岛素，nεb29-[16-(4-羧基-苯氧基)-十六酰基]desb30胰岛素，nεb29-{4-[(15-羧基十五酰氨基)苯甲酰基]-desb30人胰岛素以及nεb29-{4-[(15-羧基-十五酰氨基)-甲基]-苯甲酰基}-desb30胰岛素。根据本发明的药物组合物中的glp-1化合物的浓度可以是大约1到25mg/ml，大约2到大约15mg/ml，大约2到大约10mg/ml，大约2到大约8mg/ml或大约2到大约6mg/ml。基础胰岛素的浓度将是大约1到大约25，大约1.5到大约15，大约1.5到大约到12；大约1.5到8；大约2到大约15，大约2到大约10，大约2到大约8；2到大约7；以及大约3到6mg/ml。在一个实施方案中，基础胰岛素的浓度是2mg/ml。在另一个实施方案中，基础胰岛素的浓度是4mg/ml。在另一个实施方案中，基础胰岛素的浓度是8mg/ml。在本发明的一个实施方案中，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)的浓度是大约2mg/ml到大约10mg/ml，且基础胰岛素的浓度为大约3mg/ml到大约5mg/ml。在本发明的另一个实施方案中，arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)的浓度是大约2mg/ml到大约10mg/ml，且基础胰岛素的浓度为大约7mg/ml到大约9mg/ml。当混合该联合配制剂时，添加每一种组分的顺序是重要的。作为第一步，将水、缓冲剂(如果不是磷酸盐缓冲剂)、等渗改性剂混合。然后，添加适当量的基础胰岛素类似物原料溶液，并且轻轻地混合。此后，添加防腐剂如苯酚，并且将该混合物轻轻混合大约15-60分钟。作为下一步，以对应于3个锌离子/6胰岛素分子的浓度的量添加一部分的锌。然后将该混合物轻轻混合至少5分钟。作为下一步，添加剩余量的锌离子以达到所需浓度。然后，如果ph是在所需ph范围之外，则调节ph。然后，添加适量的glp-1化合物原料溶液，以达到所需的终浓度，并且调节ph至所需的值。在制备药物组合物的方法的一个实施方案中，在将锌加入到混合物中之前，添加防腐剂。因此，在一个实施方案中，添加各组分的顺序是：1)基础胰岛素，2)防腐剂，3)锌和4)glp-1化合物。在一个实施方案中，以数个步骤添加锌，例如多达3-4个步骤。物理稳定性通过硫黄素(thioflavin)t纤维性颤动检验和胰岛素笔芯注射剂(penfill)的旋转试验来评价。glp-1化合物的锌结合使用1dh-nmr来研究。在有无glp-1化合物的情况下并且在增加的锌浓度的存在下的胰岛素的自缔合平衡使用带有荧光检测的尺寸排阻色谱法来研究(用于鉴定色谱图中的glp-1化合物)。联合配制剂的pk性能使用标准外观猪模型来评价。除了活性组分以外，本发明的药物组合物还含有通常的可药用佐剂，例如等渗剂、缓冲剂、防腐剂和稳定剂。可药用防腐剂是选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苄醇、氯丁醇、和硫柳汞、溴硝醇(bronopol)、苯甲酸、咪脲(imidurea)、氯己啶、脱氢醋酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、苄索氯铵、氯苯甘醚(3-对氯苯氧基丙-1，2-二醇)或它们的混合物。在一个实施方案中，该防腐剂是苯酚和间甲酚的混合物。在另一个实施方案中，该防腐剂是苯酚。在药物组合物中使用防腐剂是技术人员所公知的。为了方便起见，请参考remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第19版，1995。根据本发明的配制剂一般包括等渗剂，例如甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇或它们的混合物。在一个实施方案中，等渗剂不是盐。药物组合物中使用等渗剂是技术人员所公知的。为了方便起见，请参考remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第19版，1995。根据本发明的药物组合物还可以包括缓冲剂。该缓冲剂可以选自两性离子缓冲剂、甘氨酰-甘氨酸、tris、n-二(羟乙基)甘氨酸(bicine)、hepes、mobs、mops、tes和它们的混合物。其他适合的缓冲剂是乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷、三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸或它们的混合物。根据本发明的药物配制剂优选不含有锌结合性缓冲剂例如磷酸盐缓冲剂。该组合物还可以包括锌螯合化合物，它可以用作配制剂中的游离锌离子的锌缓冲剂。这能够导致增加的锌浓度，其中利拉鲁肽双七聚体(diheptamer)形成较少。这种锌螯合化合物可以包括(但不限于)组氨酸、咪唑、柠檬酸盐或它们的衍生物。在一个实施方案中，锌螯合剂是组氨酸。在另一个实施方案中，锌螯合剂是咪唑。这种锌螯合剂的添加优选低于10mm，更优选低于5mm，更优选低于2mm，更优选低于1mm，更优选低于0.5mm。本文所使用的术语“储存稳定的药物组合物”是指稳定至少达监管机构对于治疗性蛋白所要求的时间的药物组合物。优选地，储存稳定的药物组合物在5℃稳定至少一年。稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性。这里所使用的术语“基础胰岛素”是指在标准糖尿病模型中具有超过8小时的定时作用(time-action)。优选地，基础胰岛素具有至少9小时的定时作用。优选地，基础胰岛素具有至少10小时的定时作用。优选地，基础的膳食相关的胰岛素具有9-15小时的定时作用。优选地，膳食相关的胰岛素的定时作用类似于市售的nph胰岛素和nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素的药物组合物中所发现的定时作用。这里所使用的术语“有效量”是指与不治疗相比，足以使对患者的治疗有效的剂量。这里所使用的术语“可药用”是指适合于正常药物应用，即没有产生对患者不利的事件等。这里所使用的术语“缓冲剂”是指组合物中的化学化合物，其减小了能够由于化学反应而发生的、组合物的ph随时间而改变的趋势。缓冲剂包括化学品，例如磷酸钠、tris、甘氨酸和柠檬酸钠。这里所使用的术语“防腐剂”是指添加到药物组合物中以防止或延缓微生物活动(生长和代谢)的化合物。所使用的术语“等渗剂”是指用于改变药物组合物的渗透压，使得该渗透压接近人体血浆渗透压的药物组合物中的化学化合物。等渗剂包括nacl、甘油、甘露醇等。这里所使用的术语“稳定剂”是指添加到含肽的药物组合物中以便稳定所述肽(即增加这种组合物的保存期限和/或使用时间)的化学品。药物配制剂中使用的稳定剂的实例是l-甘氨酸、l-组氨酸、精氨酸、聚乙二醇和羧甲基纤维素。这里所使用的术语“胰岛素肽”是指人胰岛素或具有胰岛素活性的胰岛素类似物或衍生物的肽。这里所使用的术语“人胰岛素”是指其结构和性能公知的人体激素。人胰岛素具有通过半胱氨酸残基之间的二硫桥连接的两条多肽链，即a链和b链。a链是21个氨基酸肽，b链是30个氨基酸肽，该两条链通过三个二硫桥来连接：一个是在a链的6位和11位的半胱氨酸之间，第二个是在a链的7位的半胱氨酸和b链的7位的半胱氨酸之间，而第三个是在a链的20位的半胱氨酸和b链的19位的半胱氨酸之间。这里对于肽所使用的术语“类似物”是指经修饰的肽，其中所述肽的一个或多个氨基酸残基已经被其他氨基酸残基取代和/或其中一个或多个氨基酸残基已经从所述肽上被删除和/或其中一个或多个氨基酸残基已经从所述肽上被删除和/或其中一个或多个氨基酸残基已经添加到所述肽中。氨基酸残基的这种添加或删除可以在肽的n端和/或肽的c端发生。胰岛素类似物与人胰岛素相比一般具有不超过大约7个突变，更通常不超过5个突变，还更通常至多3个突变。多年来，已经公开了胰岛素a链和b链的相当大量的修饰。因此，b链的28位可以由天然pro残基改变为asp、lys或ile，且b29位的lys也可以改变为pro。还有，a21位的asn可以改变为ala，gln，glu，gly，his，ile，leu，met，ser，thr，trp，tyr或val，尤其改变为gly、ala、ser或thr，特别是改变为gly。此外，b3位的asn可以改变为lys或asp。胰岛素类似物的其他实例是des(b30)人胰岛素，其中b1和b2中的一个或二者已经被删除的胰岛素类似物；其中a链和/或b链具有n端延长的胰岛素类似物以及其中a链和/或b链具有c端延长的胰岛素类似物。还有，a18位的天然氨基酸残基可以改变为gln残基，或者b26-b30位中的一个或多个氨基酸残基可以被删除。这里关于母肽所使用的术语“衍生物”是指化学修饰的母体蛋白或其类似物，其中至少一个取代基不存在于母体蛋白或其类似物中，即已经共价键修饰的母体蛋白。典型的修饰是酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯、peg化等。人胰岛素的衍生物的实例是苏氨酸甲酯b30人胰岛素和nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素。这里所使用的术语“等电点”是指ph值，该处大分子如肽的总净电荷为0。肽中可以存在若干带电荷的基团，并且在等电点时，所有这些电荷的总和为0。在高于等电点的ph，肽的总净电荷将为负，而在低于等电点的ph值时，肽的总净电荷将为正。这里对于药物组合物中的肽的浓度所使用的术语“大约”表示正或负10％。因此，浓度“大约5mg/ml胰岛素”表示4.5mg/ml胰岛素到5.5mg/ml胰岛素的浓度。本发明包括以下实施方案：实施方案1：用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，其包括促胰岛素glp-1化合物、基础胰岛素肽、可药用添加剂和锌，其中锌含量为至少5个zn离子/6个胰岛素分子。实施方案2：根据实施方案1的用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，其包括促胰岛素glp-1化合物、基础胰岛素肽、可药用添加剂和锌，其中锌含量为至少6个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案3：根据实施方案1的药物组合物，其中锌含量为5-16个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案4：根据实施方案1的药物组合物，其中锌含量为5-15个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案5：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-14个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案6：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-13个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案7：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-12个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案8：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-11个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案9：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-10个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案10：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-9个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案11：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-8个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案12：根据实施方案1所述的药物组合物，其中锌含量为5-7个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案13：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-16个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案14：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-15个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案15：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-14个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案16：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-13个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案17：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-12个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案18：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-11个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案19：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-10个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案20：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-9个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案21：根据实施方案2所述的药物组合物，其中锌含量为6-8个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案22：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-16个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案23：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-15个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案24：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-14个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案25：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-13个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案26：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-12个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案27：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-11个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案28：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-10个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案29：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为7-9个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案30：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-16个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案31：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-15个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案32：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-14个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案33：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-13个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案34：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-12个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案35：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-11个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案36：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中锌含量为8-10个锌离子/6个胰岛素分子。实施方案37：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为大约ph7.4到大约ph9。实施方案38：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为大约ph7.4到大约ph8.2。实施方案39：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为大约ph7.4到大约ph7.7。实施方案40：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为大约ph7.6到大约ph8.2。实施方案41：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为大约ph7.7到大约ph8.2。实施方案42：根据前述v实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为大约ph8.0到大约ph9。实施方案43：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述促胰岛素glp-1肽是glp-1(7-37)、glp-1(7-37)类似物、glp-1(7-37)的衍生物、或glp-1(7-37)类似物的衍生物。实施方案44：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中所述glp-1(7-37)的衍生物包括赖氨酸残基。实施方案45：根据实施方案44的药物组合物，其中所述glp-1(7-37)类似物的衍生物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。实施方案46：根据实施方案44的药物组合物，其中所述glp-1(7-37)类似物的衍生物是aib8，lys26(oeg-oeg-γ-glu-c18-二酸)，arg34)glp-1(7-37)。实施方案47：根据实施方案44的药物组合物，其中所述glp-1(7-37)类似物的衍生物是[去氨基his7，arg34]glp-1-(7-37)、[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]glp-1-(7-37)酰胺。实施方案48：根据前述实施方案1-42中任意一项的药物组合物，其中促胰岛素glp-1肽是毒蜥外泌肽-4或其类似物。实施方案49：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中基础胰岛素肽是酰化胰岛素。实施方案50：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中酰化胰岛素在b29位上用亲脂性基团酰化。实施方案51：根据实施方案50的药物组合物，其中亲脂性基团具有8-40、8-24或12-18个碳原子。实施方案52：根据实施方案50的药物组合物，其中所述基础胰岛素选自nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素、lysb29(nε石胆酰基-γ-glu)-des(b30)人胰岛素、nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素和nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素。实施方案53：根据实施方案50的药物组合物，其中所述基础胰岛素为nεb29-十四酰基des(b30)人胰岛素、nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素。实施方案54：根据实施方案50的药物组合物，其中所述基础胰岛素为nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素。实施方案55：根据实施方案50的药物组合物，其中所述基础胰岛素为nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-l-谷氨酰胺desb30人胰岛素或nεb29-ω-羧基十五酰基-γ-氨基-丁酰基des(b30)人胰岛素。实施方案56：根据前述实施方案1-42中任意一项的药物组合物，其中所述基础胰岛素为nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素，而促胰岛素glp-1化合物是arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)。实施方案57：根据前述实施方案中任意一项的药物组合物，其中基础胰岛素的浓度在大约1.5到大约8mg/ml的范围，而glp-1化合物的浓度是在大约2到大约10mg/ml的范围。实施方案58：根据实施方案1-36的药物配制剂，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素，且所述促胰岛素glp-1化合物zp10。根据实施方案57的实施方案，其中ph是大约4。实施方案59：根据实施方案58的药物配制剂，其中锌含量为4-5个锌离子/6分子甘精胰岛素。实施例实施例1如下所示制备由胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和glp-1类似物arg34，lys26(nε-(γ-glu(nα-十六酰基)))-glp-1(7-37)，利拉鲁肽组成的固定组合的典型配制剂。制备胰岛素类似物和glp-1类似物在水中的适当原料溶液。两种原料溶液的肽浓度一般为大约10mm，胰岛素类似物的ph调节至大约ph7.7，而利拉鲁肽原料溶液的ph调节至大约8.2。这些ph调节使用最高浓度为1.0n的naoh或hclo4溶液进行。将以下赋型剂按下列顺序与适当的原料水溶液混合：1)水2)甘油(等渗调节剂)3)胰岛素类似物4)苯酚。苯酚在锌之前添加是关键的；否则形成了凝胶。在15分钟之后，按三个部分添加乙酸锌：首先，对应于3个锌/6个胰岛素类似物分子的浓度的锌量；第二，对应于3个锌/6个胰岛素类似物分子的锌量；第三，任何另外的锌。在每一次添加之后，将该溶液平衡5分钟。测定ph，如上所述调节至ph8.2。将该溶液在4℃平衡大约48小时，然后添加适量的利拉鲁肽原料溶液。最后，测定ph，且如果需要，调节至ph8.2。在该工序之后，制备了如表1所述的配制剂。表11)对应于8个zn2+/6个胰岛素类似物分子2)按三个部分添加：0.441ml，0.440ml，0.293ml，在各次之间和最后一次添加之后具有5分钟3)将该溶液在4℃平衡大约48小时，然后添加利拉鲁肽。实施例2胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的延长机制已经被描述为取决于在超过3个锌离子/6个胰岛素类似物分子的存在下的自缔合的形成。因此，如果胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的配制剂含有显著部分的单体形式的类似物，则预计该配制剂显示出不希望的快速起效的组分。而且，高胰岛素类似物单体含量能够影响该配制剂的物理稳定性。与胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素的固定组合中glp-1类似物利拉鲁肽的存在可能扰乱胰岛素类似物朝向具有同时形成的利拉鲁肽锌结合的络合物的单体状态的自缔合平衡。已经证明，利拉鲁肽在配制剂相关条件下形成了七聚体自组装物，且在等摩尔浓度的锌离子的存在下，形成了锌结合的利拉鲁肽双七聚体(diheptamer)。含有胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和利拉鲁肽二者的配制剂通过利用荧光检测的尺寸排阻色谱法(sec)方法来分析。sec方法使用superose1210/300gl柱，注射50μl样品，且流率为0.8ml/min。使用包括和不包括苯酚的两种方法以及溶剂140mmnacl、10mmtris/hcl、ph7.7、+/-2mm苯酚。检测通过在276nm具有吸收的一个通道(测量总肽量)和利用利拉鲁肽特异性荧光检测(在310nm激发，在380nm发射)的另一通道来进行。在某些条件下，具体定量由于实验条件而不可能完成。这里，单体形式的胰岛素类似物的量相对于肽总量来定量。如实施例1中所述制备配制剂。制备具有对应于6、8、10和12锌离子/6个胰岛素类似物分子的锌含量的各自分别具有0.3mm和0.6mm胰岛素类似物的四种配制剂。这八种配制剂在4℃和37℃储存。所有配制剂含有0.3或0.6mm胰岛素类似物、乙酸锌、1.6mm利拉鲁肽、50mm苯酚、174mm甘油，ph8.2。储存的配制剂在储存0、2、4和8周之后同时用使用苯酚的sec和不使用苯酚的sec来分析。表2和表3示出了单体形式的胰岛素类似物的量。阴影面积表示不能进行确切定量的条件。因此，还进行了相对于总肽含量的胰岛素类似物单体的定量。这在表4和表5中示出。表2表3表4表5锌结合性的利拉鲁肽双七聚体的量容易使用荧光检测来测量。表6和表7示出了分析样本的测量量。表6表7实施例3按照实施例1中的程序，制备具有表8所示的组成的四种配制剂。在配制剂3中，甘氨酰甘氨酸缓冲剂与水一起添加。在配制剂4中，在添加乙酸锌之后，添加磷酸盐缓冲剂。这样做是为了使磷酸锌沉淀最少化。所使用的胰岛素类似物是nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素。四种药物组合物的物理稳定性通过加速的应力试验来评价。应力试验作为旋转试验来进行。将50μl空气加入到每一配制剂的5个管(玻璃管形瓶)的每一个中。将所述管以30转/分钟的频率每日旋转4小时。每目地或根据需要地检查所述管。配制剂的浊度通过比浊法测量(nephelometricmeasurement)来表征，并且用“比浊法浊度单位”(ntu)规定。蛋白的物理不稳定性以高浊度测量值为特征。该旋转试验在表1中示出。结果显示，具有胰岛素类似物和利拉鲁肽组合并且在ph7.7配制的配制剂(配制剂3)稳定性低于在ph7.4单独配制的胰岛素类似物(配制剂1)，并且对于进一步开发来说可能具有不能接受的稳定性。配制剂4也含有胰岛素类似物和利拉鲁肽的组合，但在ph8.2配制。该配制剂的物理稳定性仅仅稍低于单独的胰岛素类似物。因此，该比较说明了没有任何优化的胰岛素类似物与利拉鲁肽的组合导致了不稳定的配制剂。然而，将ph增加到8.2获得了比得上单独的胰岛素类似物的明显改进的物理稳定性。表8配制剂1配制剂2配制剂3配制剂4胰岛素类似物(mm)0.6n.a.0.60.6乙酸锌(mm)0.6n.a.0.60.6利拉鲁肽(mm)n.a.1.61.61.6苯酚(mm)16584040间甲酚(mm)16n.a.n.a.n.a.甘油(mm)174174174174nacl(mm)10n.a.1010磷酸盐(mm)n.a.8n.a.8甘氨酰甘氨酸(mm)n.a.n.a.8n.a.ph7.47.77.78.2实施例4在如实施例3所述进行的另一旋转试验中，测试同时含有胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和利拉鲁肽的四种组合配制剂以及单独具有胰岛素类似物和利拉鲁肽的两种参照物。如实施例1所述制备配制剂，它们的组成在表9中示出。表9旋转试验的结果在图2-4中示出。配制剂3含有8个锌/6个胰岛素类似物分子，并且稳定性比得上单独具有胰岛素类似物(具有6个锌/6个胰岛素类似物分子)和利拉鲁肽的两种参照物。配制剂6仅仅含有0.3mm胰岛素类似物，但需要10个锌/6胰岛素类似物分子，以便表现与参照物类似的稳定性。这表明，需要比胰岛素类似物的量更高的锌含量，以便获得与具有6个锌离子/6胰岛素类似物分子相同的稳定性。实施例5具有胰岛素类似物nεb29(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和利拉鲁肽的固定组合配制剂的药代动力学(pk)性能用猪进行检查。在注射之后多达72小时的期间，通过标准检验技术来测量两种肽在血流中的出现。然而，为了清楚起见，对于胰岛素类似物仅仅示出了前24小时。结果作为六次重复的平均值在图5和图6中示出，同时示出了平均值的标准误差。三种组合配制剂以及两种参照物如实施例1中所述制备。它们的组成在表10中示出。胰岛素类似物的pk存在量曲线(pkappearancecurve)在图5中示出，利拉鲁肽的pk存在量曲线在图6中示出。表10胰岛素类似物在该组合中的存在由于以下几个原因而是关键的：快速起效组分将产生出乎意料的疗效的早期出现。增加的生物利用率也导致了更大的血液葡萄糖降低效果，并随后需要对剂量进行调节。有兴趣的是，得出了以下结论：与单独的胰岛素类似物(配制剂1)的曲线相比，组合配制剂3(配制为具有8个锌/6个胰岛素类似物分子)表现了非常类似的胰岛素存在量曲线。因此，当与单独的胰岛素类似物比较时，具有8个锌/6个胰岛素类似物分子的组合配制剂表现了非常类似的胰岛素pk性能。所有组合配制剂表现了非常类似的利拉鲁肽存在量曲线(配制剂3-5)。实施例6具有不同比率的胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素和利拉鲁肽的其他固定组合配制剂的药代动力学(pk)性能同样用猪检查。该比率能够将相对于利拉鲁肽更大量的胰岛素类似物在单次注射中输送至患者。将等剂量的胰岛素给药于具有胰岛素类似物参照物(配制剂)1和组合(配制剂3-5)的猪。在注射之后多达72小时的期间，两种肽在血流中的存在量通过标准检验技术来测量。然而，为了清楚起见，仅仅分别示出了前6小时和24小时。结果作为六次重复的平均值在图7和图8中示出，同时示出了平均值的标准误差。三种组合配制剂以及两种参照物如实施例1中所述制备。它们的组成在表11中示出。胰岛素类似物的pk存在量曲线(pkappearancecurve)在图7中示出，利拉鲁肽的pk存在量曲线在图8中示出。表11与胰岛素类似物参照物(配制剂1)相比，具有6个zn2+/6个胰岛素分子的组合(配制剂3)表现了比参照物的主峰更早出现的次要的肩峰。将锌含量增加至7个zn2+/6个胰岛素分子(配制剂4)，导致胰岛素类似物存在量曲线更类似于胰岛素参照物(配制剂1)的曲线。将锌含量进一步增加到8个zn2+/6个胰岛素分子(配制剂5)没有获得任何进一步的改进。在三种组合(配制剂3-5)和单独的利拉鲁肽(配制剂2)的利拉鲁肽pk存在量曲线之间没有发现统计学显著性差异。这表明，用于1.2mm胰岛素类似物-1.6mm利拉鲁肽组合的7个zn2+/6个胰岛素分子的锌含量是优选的，以便组合中的胰岛素类似物获得与单独的类似物相似的pk存在量曲线。实施例7调查研究ph对与利拉鲁肽组合的胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素单体的含量的影响。如实施例1所述制备三种配制剂，但调节至ph8.2、ph7.7和ph7.4。所有三种配制剂的组成为：0.6mm胰岛素类似物、0.8mm乙酸锌(8个锌/6个胰岛素类似物分子)、1.6mm利拉鲁肽、50mm苯酚、214mm甘油。在制备之后，将配制剂在4℃储存若干周，然后在时间点0周进行第一次测量。此后，将配制剂在5℃和37℃储存，在另外储存2和4周之后在该两种温度进行分析。配制剂使用实施例2中所述的sec方法来分析。使用具有苯酚和没有苯酚的两种方式。通过具有苯酚和没有苯酚的sec分析所测量的与总胰岛素类似物相比的胰岛素类似物单体的相对含量分别在表12和表13中示出。在两种sec方法和两种温度下，降低ph导致在各测量时间点的更低的胰岛素类似物单体含量。这表明，ph是控制和调节与利拉鲁肽组合的胰岛素单体含量的重要因素。更低的胰岛素单体含量能够通过使用低于ph8.2的ph如ph7.7来获得。表12表13以类似方式还测量了利拉鲁肽双七聚体含量，分别通过使用苯酚和不使用苯酚的sec方法获得的这些结果在表14和表15中示出。表14表15实施例8实施例7中所述的研究还包括含有低浓度组氨酸的胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素-利拉鲁肽组合配制剂。该氨基酸目的是在增加的锌含量的存在下用作锌缓冲剂。配制剂1由0.6mm胰岛素类似物、0.8mm乙酸锌(8个锌/6个胰岛素类似物分子)、1.6mm利拉鲁肽、50mm苯酚和214mm甘油组成，其中ph调节至ph8.2。配制剂2由0.6mm胰岛素类似物、1.0mm乙酸锌(10个锌/6个胰岛素类似物分子)、1.6mm利拉鲁肽、50mm苯酚、214mm甘油和0.5mm组氨酸组成，ph调节至ph8.2。两种配制剂基本上如实施例1所述制备，组氨酸在利拉鲁肽之后作为最终的赋型剂添加。配制剂如实施例2和实施例7中所述那样分析。通过具有苯酚和没有苯酚的sec分析所测量的与总胰岛素类似物相比的胰岛素类似物单体的相对含量分别在表16和表17中示出。与具有仅仅8个锌/6个胰岛素分子的配制剂1相比，具有10个锌/6个胰岛素分子和0.5mm组氨酸的配制剂2在两种温度下都含有较少的随时间的胰岛素单体。表16表17以类似方式还测量了利拉鲁肽双七聚体含量，分别通过使用苯酚和不使用苯酚的sec方法获得的这些结果在表18和表19中示出。表18表19实施例9实施例7中所述的研究还包括胰岛素类似物nεb29-(nα-(hooc(ch2)14co)-γ-glu)desb30人胰岛素-利拉鲁肽组合，其由0.3mm胰岛素类似物、0.8mm乙酸锌(16个锌/6个胰岛素类似物分子)、1.6mm利拉鲁肽、50mm苯酚和214mm甘油组成，调节至ph8.2。通过具有苯酚和没有苯酚的sec分析所测量的与总胰岛素类似物相比的胰岛素类似物单体的相对含量(如实施例2所述)分别在表20和表21中示出。表20表21以类似方式还测量了利拉鲁肽双七聚体含量，分别通过使用苯酚和不使用苯酚的sec方法获得的这些结果在表22和表23中示出。表22表23实施例10制备结合了甘精胰岛素和毒蜥外泌肽-4类似物zp10(亦称ave0010)的配制剂。zp10毒蜥外泌肽-4类似物在thorkildsen等人，(2003)，jpet307：490-496中有描述，并且具有系统命名[des-pro38]毒蜥外泌肽4-(1-39)yl-lys-lys-lys-lys-lys-lys-nh2。通过在水中稀释由适当的原料溶液制备下列组合物：配制剂1由0.6mm甘精胰岛素、0.46mm乙酸锌(4.6个锌/6个甘精胰岛素)和60μmzp10组成。配制剂2由0.6mm甘精胰岛素、0.6mm乙酸锌(6个锌/6个甘精胰岛素)和60μmzp10组成。两种配制剂使用hcl和naoh调节至大约ph4.0，并且在环境温度储存3天。在储存之后，两种配制剂都仍然为大约ph4.0。两种配制剂在制备之后和在环境温度储存之后保持为透明溶液。当前第1页12