本发明涉及一种治疗妇科慢性盆腔炎微型凝胶灌肠剂及其制备方法，属于中药加工技术领域。
背景技术：
慢性盆腔炎是妇科临床常见病、多发病，病情顽固，易复发。主要表现为下腹痛、腰骶酸痛、白带多、痛经、月经不调等症状。中医学认为，慢性盆腔炎病位在盆腔，其病因多由湿热蕴结，气滞血瘀造成，迁延难愈。治疗以活血化瘀、清热解毒是治疗本病的首要法则。清热可解毒和利湿消炎，有利于祛邪解毒；化瘀可散瘀，通过降低炎性组织毛细血管的通透性，有利于炎症的吸收。目前用于治疗慢性盆腔炎的药物制剂主要有妇炎康丸、妇炎康胶囊、妇炎康颗粒、妇科千金片等，其剂型均通过口服给药，由于首过效应，生物利用度较低，起效慢，治疗效果差，疗程长。
微型灌肠剂是一种直肠给药的新剂型，用量通常在5ml以下。一般制成溶液或使用凝胶辅料制成凝胶状制剂。药物以分子或微小粒子状态分散，没有栓剂的熔融、释放于体液的过程，有利于药物的吸收。申请人经过多年的临床实验，获得了治疗慢性盆腔炎病的药物组方 (由当归、赤芍、大血藤、鸡血藤等中药组成)，并通过中药材直接煎煮得到的“复方当归妇炎灌肠剂”进行直肠给药。临床资料显示，采用灌肠剂后，避免了长期、反复应用抗生素可能产生耐药性，使耐药菌株增加等不良反应，同时药物通过直肠黏膜的吸收，直达病所，疗效明显优于使用抗生素治疗。具体见《中医临床研究》2015 年第 7 卷 第 6 期第67-69页“复方当归妇炎灌肠剂治疗盆腔炎性疾病 100 例临床观察”。然而，该灌肠剂虽然疗效明确，但是该灌肠剂是中药材直接煎煮所得，用药量大，使用不便。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术治疗慢性盆腔炎口服制剂存在的问题，提供一种治疗慢性盆腔炎的中药微型凝胶灌肠剂。
一、中药微型凝胶灌肠剂的制备
本发明治疗慢性盆腔炎的中药微型凝胶灌肠剂，是由以下原料配方和工艺制备而成：
原料配方：以重量份计
当归100份，赤芍30份，鸡血藤100份，元胡50份，大血藤（红藤）100份，败酱草100份，薏米仁100份，小茴香30份。
制备工艺：包括以下步骤：
（1）将当归，赤芍，鸡血藤，元胡，大血藤（红藤），败酱草粉碎成大米粒大小；薏米仁，小茴香打裂；混合两组药材，加水浸泡1~1.5h后煎煮三次，第一次加入药物重量10倍量的水，煎煮1 h，第二次加入药物重量8倍量的水，煎煮1 h，第三次加入药物重量5倍量的水，煎煮0.5 h；合并数次水煎液，滤过，得药液，于3~6℃（置冰箱中）放置12 ~ 24 h；
（2）将上述所得药液高速离心(离心速度为7000~9000r/min)，取上清液，再将上清液与生药(是指原料中药材)按1:1的质量比浓缩，得流浸膏；
（3）将辅料与流浸膏按25~27mL/100mL流浸膏混合，搅拌至辅料完全溶胀；再用三乙醇胺调pH=6，即本得发明的中药微型凝胶灌肠剂。
其中辅料由以下方法制得：将1g防腐剂尼泊尔金乙酯溶入100mL甘油中，混匀后加入7g 卡波姆-940，充分研磨，既得。
二、中药微型凝胶灌肠剂的药效学实验
1、对小鼠耳廓二甲苯炎症作用
将60只SPF级昆明种雌性小鼠按随机数字表法分为6个组：空白组，妇炎康组，布洛芬组，本发明大剂量组，本发明中剂量组，本发明小剂量组各组ig给药，1次/d，连续7d。高、中、低剂量除相应的药物外，还进行灌胃生理盐水 1mL /100g。妇炎康组还进行直肠给予生理盐水 0.2mL /100g;；空白组和模型组给予直肠和灌胃生理盐水双重处理，每日 1 次，连续给药 21d。末次给药1h后，右耳涂以二甲苯0.05 mL/只，左耳作对照，不做处理。30min后处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用直径9mm打孔器将双耳同部位等面积切下，称切下耳片质量，用下面公式计算肿胀度和抑制率，数据用 ±s表示，组间比较用t 检验分析，结果见表1。
肿胀度=左耳片重－右耳片重
抑制率 =（空白肿胀度组－药物组肿胀度 ）/空白组肿胀度× 100%
表1本发明微型凝胶灌肠剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与妇炎康片组比较*P<0.05，**P<0.01
表1结果表明，空白组小鼠在给予二甲苯致炎后，右耳明显肿胀。与空白对照组比较，布洛芬组、妇炎康片组、本发明灌肠剂高剂量组、本发明灌肠剂中剂量组、本发明灌肠剂低剂量组，均能显著减轻二甲苯致炎小鼠的耳肿胀度（P<0.05或P<0.01），提示各实验组均有较好的抗炎作用。与妇炎康片组比较，本发明灌肠剂高、中剂量组作用强度均有显著增强。
2、对小鼠热板法镇痛实验
将60只(18～22g)SPF级昆明种雌性小鼠置于热板上（55℃ ± 0.5℃），记录小鼠自放入热板至小鼠添后足所需要的时间，为该小鼠的痛阈值，筛选痛阈值为5 ~ 30 s的小鼠。按照痛阈值均等的原则分为6个组：空白组，妇炎康组，布洛芬组，本发明大剂量组，本发明中剂量组，本发明小剂量组各组ig给药，1次/d，连续7d。高、中、低剂量除相应的药物外，还进行灌胃生理盐水 1mL/100g。妇炎康组还进行直肠给予生理盐水 0.2mL/100g;；空白组和模型组给予直肠和灌胃生理盐水双重处理，每日 1 次，连续7d。于末次给药后 30 min、1 h、2h、3h、4 h分别测量小鼠的痛阈值，若小鼠在60s内仍无痛觉反应，取出，按60s计，比较各组间差异，结果见表2。
痛阈值＝给药前痛阈值 － 给药后痛阈值
表1本发明微型凝胶灌肠剂对热板法致小鼠疼痛的影响
表2结果表明，与空白对照组比较，布洛芬组、妇炎康片组、本发明灌肠剂大剂量组、本发明灌肠剂中剂量组、本发明灌肠剂低小剂量组，均能显著抑制热板所致小鼠的疼痛(P值均＜0.01)，并且本发明灌肠剂高、中、低组呈良好的量效关系，提示各实验组均有较好的镇痛作用。与妇炎康片组比较，本发明灌肠剂高、中剂量组作用强度均有显著增强(P值均＜0.01)，提示本发明灌肠剂镇痛作用强于妇炎康片。
3、对冰醋酸致小鼠扭体反应实验
将60只(18～22g ) SPF级昆明种雌性小鼠，按随机数字表法分为6个组：空白组，妇炎康组，布洛芬组，本发明大剂量组，本发明中剂量组，本发明小剂量组各组ig给药，1次/d，连续7d。高、中、低剂量除相应的药物外，还进行灌胃生理盐水 1mL / 100g。妇炎康组还进行直肠给予生理盐水 0.2 mL / 100g ；空白组和模型组给予直肠和灌胃生理盐水双重处理，每日1 次，给药 7d。实验前动物禁食12 h，末次给药1 h后，各组小鼠腹腔注射0.6%的冰醋酸0.1mL+·10g-1，诱导小鼠扭体反应。记录注射致痛剂后，首次出现扭体反应的时间和15min内各鼠扭体时间及出现扭体反应的次数，比较各组间差异，观察药物镇痛作用。结果见表3。
表3 本发明微型凝胶灌肠剂对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响
注：与空白组相比，*P<0.05，**P<0.01.
表3结果表明，与空白组比较，布洛芬组、妇炎康片组、本发明灌肠剂大剂量组、本发明灌肠剂中剂量组、本发明灌肠剂低小剂量组，均能显著显著延长冰醋酸致小鼠内脏疼痛的反应潜伏时间和减少15min内扭体次数，并且本发明灌肠剂高、中、低组呈良好的量效关系，提示各实验组均有较好的镇痛作用。其大、中剂量镇痛作用强于妇炎康片。
综上所述，本发明制备的微型凝胶灌肠剂，不会破坏有效成分的药效，成药中含有效生药量高，使用中有效成分可以直接通过直肠静脉网吸收进入盆腔静脉网，有效避免了口服剂型的肝脏“首过效应”，生物利用度显著提高，主要应用于用于治疗慢性附件炎、盆腔炎、阴道炎、膀胱炎、慢性阑尾炎、尿路感染等疾病，相比丸、片、胶囊、颗粒、滴丸等口服剂型，能显著提高治疗效果和缩短疗程。另外，本发明通过剂型改造，使载药量加大，用量减少，便于贮藏，使用携带方便；并且做了药效学和质量标准研究，使质量稳定，用量易控，疗效可靠。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明微型凝胶灌肠剂的制备作进一步说明。
药物组方：当归10g，赤芍3g，元胡5g，大血藤（红藤）10g，鸡血藤10g，薏米仁10g，败酱草10g，小茴香3g。
制备工艺：
（1）将当归，赤芍，鸡血藤，元胡，大血藤（红藤），败酱草粉碎成大米粒大小；薏米仁，小茴香打裂；混合两组药材后，加10倍量水浸泡1h，煎煮三次：第一次加入10倍量的水，煎煮1 h，第二次加入8倍量的水，煎煮1 h，第三次加入5倍量的水，煎煮0.5 h；合并数次水煎液，滤过，得药液，置冰箱中（3 ~6℃）放置12 ~ 24 h；
（2）将药液用高速离心机离心（转速：8000r/min，离心时间25 min），取上清液；再将上清液与生药量按1:1体积质量比浓缩，得流浸膏；
（3）辅料的制备：将1g防腐剂尼泊尔金乙酯溶入100mL甘油中混匀；取甘油21mL，加1.4g卡波姆-940，充分研磨，既得辅料；
（4）微型凝胶灌肠剂的制备：取流浸膏100mL，加入4g辅料，搅拌至其中的卡波姆-940完全溶胀后，用三乙醇胺调至pH=6，即本得发明的中药微型凝胶灌肠剂。
上述制备的凝胶灌肠剂每100mL含有相当于61g原药材。