本发明属于医药制备领域，具体涉及一种含有扎托布洛芬主药的片剂组合物及其制备方法。
背景技术：
扎托布洛芬是一种具有消炎、镇痛、解热作用的非甾体抗炎药，它主要是通过抑制前列腺素合成、阻断炎症介质而起作用，用于治疗疼痛和类风湿性关节炎等骨骼肌肉系统病变。具有强效消炎、镇痛、解热作用，本品镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，对亚急性和慢性炎症也同样有效，其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。与COX-2抑制剂相比，本品更具价格优势，也更安全。近年来COX-2抑制剂带来的安全性问题使医生和患者对该类药产生质疑；同时，COX-2抑制剂的价格往往比较昂贵，所以其主要市场增长出现在发达国家，国内患者大多无力长期负担昂贵的医药费，因此，对于国内大多数患者来说，他们更青睐疗效好、副作用低的传统NSAID。疗效和安全性优于传统非甾体抗炎药：本品具有较强的消炎、镇痛、解热作用，对亚急性和慢性炎症也同样有效，与传统抗炎药相比能明显减少胃肠道副作用，其疗效和安全性优于目前销售额占前三位的双氯芬酸、布洛芬、罗非昔布等。因此，本发明需要解决如下两个问题：
1、稳定性与原研一致：根据本专利制备的样品0天样品有关物质低于原研制剂产品，质量更优；长期24月和加速6月条件下稳定性与原研制剂质量一致；
2、体外溶出度拟合：为保证临床疗效与原研一致，体外溶出拟合作为评价相似度的重要指标；对比自制品与上市品在0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐及水中4种不同pH值的溶出介质中溶出曲线相似度，结果显示4种介质中的溶出相似度超过70。
CN106176648A和CN102949374A粘合剂选用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，所制成品稳定性与本专利选用的羟丙纤维素作为粘合剂所制成品的稳定性相比，有较大差异；CN106176648A所选崩解剂为羧甲基淀粉钠，但是为解决溶出较低的问题，用量较高。
技术实现要素：
发明目的：本发明提供一种含有扎托布洛芬主药的片剂组合物及其制备方法。
技术方案：一种含有扎托布洛芬主药的片剂组合物，所述的含有扎托布洛芬主药的片剂组合物包括扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁，所述扎托布洛芬与乳糖的质量比为1：0.1-5，所述扎托布洛芬与微晶纤维素的质量比为1：0.1-3，所述扎托布洛芬与淀粉的质量比为1：0.1-5，所述扎托布洛芬与羧甲基淀粉钠的质量比为1-30：1，所述扎托布洛芬与羟丙基纤维素的质量比为5-50：1，所述扎托布洛芬与硬脂酸镁的质量比为10-50：1。
一种根据权利要求1所述的含有扎托布洛芬主药的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)过筛：取扎托布洛芬过65目筛；取乳糖、微晶纤维素、淀粉和羧甲淀粉钠，分别过65目筛；备用；
(2)溶液配制：配制3％羟丙纤维素的溶液备用，配制15％的包衣液备用；
(3)混合：将处方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠置于湿法制粒机内混合均匀，采用3％羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒；
(4)干燥：将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内，将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用7.5mm圆形冲模压片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣，包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
有益效果：本发明提供的扎托布洛芬片组合物采用湿法制粒、流化床干燥、压片、包衣的工艺生产，解决了扎托布洛芬在压片过程中出现的粘冲、裂片等现象，得到了分散均匀、溶出度良好、药片光滑、均匀、洁净度好的分散片，本发明方法操作简单，制备方便，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
综述如下：一种含有扎托布洛芬主药的片剂组合物，所述的含有扎托布洛芬主药的片剂组合物包括扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁，所述扎托布洛芬与乳糖的质量比为1：0.1-5，所述扎托布洛芬与微晶纤维素的质量比为1：0.1-3，所述扎托布洛芬与淀粉的质量比为1：0.1-5，所述扎托布洛芬与羧甲基淀粉钠的质量比为1-30：1，所述扎托布洛芬与羟丙基纤维素的质量比为5-50：1，所述扎托布洛芬与硬脂酸镁的质量比为10-50：1。
一种根据所述的含有扎托布洛芬主药的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)过筛：取扎托布洛芬过65目筛；取乳糖、微晶纤维素、淀粉和羧甲淀粉钠，分别过65目筛；备用；
(2)溶液配制：配制3％羟丙纤维素的溶液备用，配制15％的包衣液备用；
(3)混合：将处方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠置于湿法制粒机内混合均匀，采用3％羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒；
(4)干燥：将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内，将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用7.5mm圆形冲模压片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣，包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例1：赋形剂比例不在范围内
扎托布洛芬片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)取扎托布洛芬过65目筛；取乳糖、微晶纤维素、淀粉和羧甲淀粉钠，分别过65目筛；备用。
(2)配制3％羟丙纤维素的溶液备用。配制15％的包衣液备用。
(3)将处方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠置于湿法制粒机内混合均匀，采用3％羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用7.5mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例2：崩解选用交联聚乙烯比咯烷酮
扎托布洛芬片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)取扎托布洛芬过65目筛；取乳糖、微晶纤维素、淀粉和交联聚乙烯比咯烷酮，分别过65目筛；备用。
(2)配制3％羟丙纤维素的溶液备用。配制15％的包衣液备用。
(3)将处方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、交联聚乙烯比咯烷酮置于湿法制粒机内混合均匀，采用3％羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用7.5mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例3：粘合剂选择羟丙甲纤维素
扎托布洛芬片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)取扎托布洛芬过65目筛；取乳糖、微晶纤维素、淀粉和羧甲淀粉钠，分别过65目筛；备用。
(2)配制3％羟丙甲纤维素的溶液备用。配制15％的包衣液备用。
(3)将处方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠置于湿法制粒机内混合均匀，采用3％羟丙甲纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用7.5mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例4：最佳
扎托布洛芬片的制备处方(以1000片计)：
制备过程：
(1)取扎托布洛芬过65目筛；取乳糖、微晶纤维素、淀粉和羧甲淀粉钠，分别过65目筛；备用。
(2)配制3％羟丙纤维素的溶液备用。配制15％的包衣液备用。
(3)将处方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠置于湿法制粒机内混合均匀，采用3％羟丙纤维素溶液为粘合剂制软材，将所制软材过24目制粒。
(4)将制好的湿颗粒用流化床进行干燥，控制进风温度在75～80℃，物料温度40～50℃，将物料干燥水分至3.0％以内。将干颗粒过18目整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，采用7.5mm圆形冲模压片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重2％～4％，调整参数进行包衣。包衣参数：主机转速：25～30rpm；片床温度：35～45℃；喷液速度：1.0～1.5rpm。
具体实施案例1
具体实施案例2
具体实施案例3
具体实施案例4
结论：
1、具体实施案例1中赋形剂选择比例不当导致产品稳定性和溶出度较好，但是四条溶出曲线行为有原研有较大差异。
2、具体实施案例2选择交联聚乙烯比咯烷酮作为崩解剂，选用同样的制备工艺导致崩解剂性能失效，崩解能力大幅下降，体外溶出变慢，对应到体内表征为疗效低于原研制剂。
3、具体实施案例3中粘合剂选用羟丙基甲基纤维素，粘合剂粘性高于羟丙纤维素，干颗粒硬度更高，导致溶出更慢，对应到体内表征为疗效远低于原研制剂。
4、具体实施案例4中只有选对合理的赋形剂种类和用量，合适的崩解剂用量才能制备出与原研制剂质量相当和疗效相当的产品。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。