本发明涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的药物及其制作方法，属于药品技术的领域。
技术背景
慢性肾功能衰竭是一个综合征，系由于各种慢性肾脏疾病晚期肾功能减退所引起。临床表现为水、电解质和酸碱平衡失调，以及因毒素贮留引起的系列中毒症状，预后较差。在肾功能减退的同时，机体产生了适应性，但这种适应性是有限的，当肾功能受损超过50％时，则可出现全身一系列的中毒症状和生化指标的变化。据统计，本病年发病率约占自然人群的万分之0.5左右。中医认为，肾功能衰竭是由各种疾病的不同病因发展到脾肾阳衰，阳不化湿，使水浊内生，浊邪壅塞三焦而产生。因此，脾阳亏损，肾阳衰微是肾功能衰竭之本，浊邪壅塞，三焦不行，导致心肺、脾胃、肝等脏腑受损是其标，病变部位则在肾。
对于慢性肾功能衰竭的治疗，目前西医学的治疗方法，多是对慢性肾衰竭所表现出来的代谢废物储留，酸碱和水电谢质失衡、贫血等临床综合征进行治疗。如用爱西特从胃肠道中吸附肌酐、尿酸等有毒物质，通过肠道排出体外，以降低血肌酐、尿酸；或通过纠酸补碱、降钾补钙、利尿等方法以改善酸碱和水电谢质失衡；或运用促红细胞生成素、铁制剂等纠正贫血等。以上治疗措施虽在上述指标的改善上或有所帮助，而对肾功能的根本好转上却并无俾益。
技术实现要素：
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本发明的目的在于，提供一种治疗慢性肾功能衰竭的药物及其制作方法。所述药物具有清热解毒，利湿祛瘀泄毒，滋阴养血的功效，能保护肾脏残余肾功能，减轻肾纤维化，促毒素排泄，促进肠道尿酸排泄，能保护残余肾功能、延缓肾衰进展。
本发明采用以下技术方案实现：一种治疗慢性肾功能衰竭的药物，按重量份计算，主要由地锦草30-45份、白茅根20-30份、荷叶30-40份、生大黄20-30份、生龙骨15-20份、生牡蛎15-20份、生甘草10-20份、丹参15-20份和当归15-20份制成。
前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，按重量份计算，主要由地锦草35-40份、白茅根23-27份、荷叶33-37份、生大黄23-27份、生龙骨16-19份、生牡蛎16-19份、生甘草13-17份、丹参16-19份和当归16-19份制成。
前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物，按重量份计算，主要由地锦草37份、白茅根25份、荷叶35份、生大黄25份、生龙骨18份、生牡蛎18份、生甘草15份、丹参17份和当归17份制成。
一种前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制作方法，取上述药物，可以加辅料，也可以不加辅料，制成药物制剂。
前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制作方法，所述药物制剂为外用溶液剂。
前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制作方法，所述外用溶液剂为灌肠剂。
前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制作方法，所述灌肠剂这样制作：将上述药物，加水8-12倍量的水浸泡0.5-1.5h后，煎煮2-4次，每次煎煮20-40分钟，滤过，合并滤液，浓缩后，加0.05％浓度的羟苯乙酯和乙醇混匀，100目筛滤过，回收乙醇，加水稀释，分装，灭菌，即得。
前述的治疗慢性肾功能衰竭的药物的制作方法，所述灌肠剂这样制作：将上述药物，加水10倍量的水浸泡1h后，煎煮3次，每次煎煮30分钟，滤过，合并滤液，浓缩后，加0.05％浓度的羟苯乙酯和乙醇混匀，混匀，100目滤过，加纯化水至1000mL，搅匀，分装，即得。
本发明所述药物主要由地锦草、白茅根、荷叶、生大黄、生龙骨、生牡蛎、生甘草、丹参和当归制成。其中，地锦草(Euphorbia humifusa Willd.或Euphorbia maculata L)，为大戟科植物地锦或斑地锦，能够清热解毒；利湿退黄；活血止血。主痢疾、泄泻、黄疸；咳血；吐血；尿血；便血；崩漏；乳汁不下；跌打肿痛及热毒疮疡等。白茅根，为禾本科植物白茅Imperata cylindrica Beauv.var.major(Nees)C.E.Hubb.的干燥根茎。性味：甘，寒。归经：归肺、胃、膀胱经。功效：凉血止血，清热利尿。主治：用于血热吐血，衄血，尿血，热病烦渴，肺热咳嗽，胃热呕吐，湿热黄疸，水肿尿少，热淋涩痛。荷叶，Lotus Leaf，莲科莲属多年生草本挺水植物，味苦甘，性平，归心，肝经。具有清心解暑、散瘀止血、消风祛湿的功效。主治暑热烦渴，小儿惊痫，妇人血逆昏迷，跌伤呕血，月经不调，崩漏，湿疮疥癣。生大黄，药性：苦；性寒；归经胃；大肠；肝；脾经，功效：攻积滞；清湿热；泻火；凉血；祛瘀；解毒。生龙骨，Drgonsbones，功效：生品潜阳安神，用于阴虚阳亢，烦躁易怒，心悸失眠，头晕目眩，癫狂惊等症。主要含碳酸钙、磷酸钙，少量铁、镁、铝、钾、钠、氯、硫酸根等。生牡蛎，Ostrea gigas thunberg，性味归经：咸，微寒；归肝、胆、肾经。功效：平肝潜阳；重镇安神；软坚散结；收敛固涩。具有滋阴、养血、补五脏、活血、充肌等功效。主治病症：主治眩晕耳鸣；惊悸失眠；瘰疬瘿瘤；症瘕痞块；自汗盗汗；遗精；崩漏；带下。甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.或胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。性味：甘，平。归经：归心、肺、脾、胃经。功能主治：补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。性味：味苦，微寒。归经：归心、肝经。功效：活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。主治：用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根，性味：甘、辛、温；归经：归肝、心、脾经。功能主治：补血；活血；调经止痛；润燥滑肠。主血虚诸证；月经不调；经闭；痛经；症瘕结聚；崩漏；虚寒腹痛；痿痹；肌肤麻木；肠燥便难；赤痢后重；痈疽疮疡；跌扑损伤。
慢性肾功能衰竭的中医发病机制为脾肾衰惫，气化不利，导致气虚血瘀，湿浊瘀毒内蕴三焦，出现水肿、小便少、大便结、不欲食、恶心等症。治疗当以清热解毒利湿、活血祛瘀为法。本发明组方中，以地锦草清热解毒，利湿活血，生大黄泻火解毒，通腑泄浊，共为君药；白茅根清热利湿，消肿，联合生大黄攻积滞、清下焦湿热，配合大剂量荷叶祛湿散瘀，共为臣药，辅助君药清热利湿祛瘀；丹参活血祛瘀，当归养血补血，生龙骨、生牡蛎滋养阴血，四药合用，防止攻伐太过伤阴，使祛邪不伤正，共为佐药；生甘草既可清热解毒，又能调和诸药，为佐使药。全方九药同用，既能清热解毒，利湿祛瘀泄毒，又能滋阴养血，配伍得当，攻补兼施，邪正合治。
与现有技术相比，本发明采用上述原料制成药物，制成的药物具有清热解毒，利湿祛瘀泄毒，滋阴养血的功效，能保护肾脏残余肾功能，减轻肾纤维化，促毒素排泄，促进肠道尿酸排泄，能从保护残余肾功能、延缓肾衰进展。
申请人进行了下列实验，可证明本发明具有有效的效果；
实验例1工艺条件筛选
1基本工艺路线的确定
本发明组方中的药味，均收载入2015版《中国药典》一部，且基源稳定，资源丰富。本实施例根据处方各味药材有效成分及药理研究资料综合分析，将该品剂型定为灌肠剂，与现有技术相比，本发明采用上述原料制成药物，制成的药物能保护肾脏残余肾功能，减轻肾纤维化，促毒素排泄，促进肠道尿酸排泄，避免药物首过效应，能从根本上治疗慢性肾功能衰竭。在尽量保持原临床用药特色的前提下，将本品的工艺路线确定如下：药材浸泡→加适量水煎煮→浓缩→加入适量防腐剂→100目滤过→加适量纯化水定容→分装，即得。
2药材前处理工艺
地锦草：本品应符合《中国药典》2015年版一部127页“地锦草”项规定。
白茅根：本品应符合《中国药典》2015年版一部107页“白茅根”项规定。
荷叶：本品应符合《中国药典》2015年版一部275页“荷叶”项规定。
生大黄：本品应符合《中国药典》2015年版一部23页“大黄”项规定。
生龙骨：本品应符合《中国药典》2015年版四部419页“龙骨”项规定。
生牡蛎：本品应符合《中国药典》2015年版一部173页“牡蛎”项规定。
生甘草：本品应符合《中国药典》2015年版一部86页“甘草”项规定。
丹参：本品应符合《中国药典》2015年版一部76页“丹参”项规定。
当归：本品应符合《中国药典》2015年版一部133页“当归”项规定。
3吸水率的测定
按1/3处方量比例称取药材225g，加8倍量的纯化水1800ml浸泡，浸泡不同时间，滤过，称湿药重量(至药材重量不再增加为止)，测定药材吸水率，结果见表1。
mb-药材吸水饱和状态下的质量(g)；
mg—药材在干燥状态下的质量(g)。
表1药材吸水率考察(n＝3)
由表1可知，药片吸醇率为147.1％，为方便操作，以吸醇率为150.0％计算，即药材吸水量为药材重的1.5倍。因此首次浸泡时，应该多加1.5倍量的纯化水。
4浸泡时间的单因素考察
在满足药材吸水率的条件下，考察浸泡时间，对处方出膏率的影响,以总固体物收率为考察指标，优选出对处方处膏率影响最大的浸泡时间。
4.1样品制备
按1/3处方量比例称取药材225g，首次加9.5倍量水，后2次加8倍量水，分别浸泡0h、1h、3h以及浸泡过夜，煎煮3次，每次0.5h，过滤，合并滤液，药液定溶至1000ml，备用。
4.2总固体物收率测定
从上述滤液中各精密取两份10ml，至已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，照干燥失重测定法(《中国药典》2015年版四部0831)测定，计算总固体物收率，结果见表2、表3和表4，公式如下。
W为10ml滤液中固体物的重量，V为定容体积，Wt为样品投料重量。
表2浸泡时间考察(n＝2)
表3方差分析
总固体物收率
表4比重比较
Dependent Variable:总固体物收率
LSD
*.The mean difference is significant at the 0.05 level.
单因素方差分析表明不同的浸泡时间有显著性差异；根据实际生产结合实验数据，选用参数为浸泡时间为1h。
5煎煮工艺的正交因素
在满足药材吸水率的条件下，浸泡1h，考察加水量、煎煮时间、煎煮次数三个影响煎煮效果的主要因素，按每个因素3水平，用L9(34)正交表安排试验。水煮工艺采用正交试验进行筛选，以总固体物收率为考察指标，对提取工艺进行探讨。正交结果方差分析及因素水平分析见表5，表6。
表5因素水平表
5.1为了使工艺能充分反映药物疗效，并结合本发明药物组成的特点及本发明的功能主治，以本发明中臣药丹参丹酚酸B含量和总固体物测定数据综合评分为评价指标对工艺进行综合评价，优选煎煮工艺条件。
5.1.2丹酚酸B测定
5.1.2.1色谱条件与系统适用性试验
250mm×4.6mm十八烷基键合硅胶(5μm)填充剂；梯度洗脱，水-乙腈-甲酸(A):乙腈(B)：0-40分钟(A,100→70)，40-40分钟(A,70→20)，50-70分钟(A,20→15)；检测波长为286nm；柱温30℃；流速为1ml/min；理论板数按桂皮醛计算应不低于3000。
5.1.2.2对照品溶液的制备
取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含19.7μg的溶液，即得。
5.1.2.3供试品溶液的制备
精密量取取各试验号样品10ml，置量瓶中精密称定，加入精密量取的25ml甲醇溶液，称重，超声处理30min，放冷，再称重，用甲醇溶液补足减失的重量，振摇3min，滤过，取续滤液，在用0.45μm微孔滤膜滤过，即得。
5.1.2.4线性关系考察
精密吸取浓度为19.7μg/ml丹酚酸B对照品溶液2.5、5、10、15、25μl，依次注入液相仪测定，以峰面积为Y轴，丹酚酸B进样量为X轴，进行线性回归。方程Y＝134.22X-1.227(r＝0.9998)，表明丹酚酸B进样量在0.0492-0.4925μg范围内与峰面积呈良好的线性关系。
5.1.2.5精密度试验
取浓度19.7μg/ml的丹酚酸B对照品溶液，设定进样量为10μl，连续进样6次，注入液相仪，测定峰面积，RSD计算结果为0.64％，精密度良好。
5.1.1.6重复性试验
取3号试验样品，依照方法平行备样5份，测得丹酚酸B平均含量为0.04μg/ml，RSD＝1.02％。结果表明本法重复性良好。
5.1.1.7稳定性试验
取重复性试验项下样品一份，分别于0、1、2、4、8、12h进样，测定丹酚酸B的峰面积，计算含量，结果桂皮醛含量RSD＝2.81％，表明样品在12h内基本稳定。
5.1.1.8准确度试验
精密量取1号试验样品(含量＝0.227μg/μl)5份置于量瓶中，每份约5ml，分别精密吸取加入浓度为0.228μg/μl丹酚酸B，按方法制得供试品溶液，进样测量并计算，桂皮醛的平均回收率＝99.0％，RSD＝2.98％，表明该法加样回收率符合规定。
5.2总固体物测定
从各试验号中各精密取两份10ml，至已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，照干燥失重测定法(《中国药典》2015年版四部附录0831)测定，计算总固体物收率，公式如下。
W为10ml滤液中固体物的重量，V为定容体积，Wt为样品投料重量。
5.3实验结果及分析
以隶属度转化评价指标，综合评分＝丹酚酸B含量(70％)+总固体物收率(30％)。
表6煎煮工艺条件L9(34)正交试验安排及综合评分结果
表7主旨之间效果检定
因变数:综合评分
a.R平方＝.987(调整的R平方＝.947)
表8边缘平均数估计
因变数:综合评分
因素B有统计学意义，为主要因素，因素A、C无显著性影响，为次要因素。参考B因素水平的均数估计值，因此选择B因素水平3；对于次要因素A、B，根据节约成本及生产需要结合传统经验选择A水平2，C水平1，则该处方提取最佳工艺条件为：A2B3C1，即药材浸泡1h，10倍量水煎煮3次(第一次多加2.5倍量水)，每次0.5小时。
5.3三批样品的工艺验证实验
按1/3处方量比例称取药材225g，按最佳提取工艺条件A2B3C1提取，测定丹酚酸B含量和总固体物收率，结果表明工艺稳定可行。
表9正交验证结果表
由上表结果可知，验证试验结果与正交结果相一致，说明煎煮工艺条件基本稳定，可作为煎煮工艺条件。
6浓缩
因该制剂为传统工艺灌肠剂，考虑传统习惯及实际生产情况，采用常压浓缩。
7制剂成型工艺研究
为了增加灌肠剂的稳定性，保证制剂的质量，必须选择有效的防腐剂。
7.1防腐剂的选择
分别取含0.3％的山梨酸及0.05％的羟苯乙酯的灌肠剂在温度为45℃，分别在0月、1月、2月、3月，相对湿度为75％环境下，照微生物限度法测定检查。
表10不同防腐剂加速试验微生物限度检查结果
结果：山梨酸在加速条件下3个月开始防腐失效。
分别取含0.3％的山梨酸及0.05％的羟苯乙酯的灌肠剂分别在0个月、3个月、6个月、7个月，在室温环境下，照微生物限度法测定检查。
表11不同防腐剂长期试验微生物限度检查结果
结果：山梨酸在室温条件下6个月时开始防腐失效。
据表9，表10拟定选择羟苯乙酯作为灌肠剂的防腐剂。
7.2防腐剂的用量
据相关规定羟苯酯类的用量不得超过0.05％，故选择浓度分别为0.01％、0.03％、0.05％羟苯乙酯为本制剂的防腐剂进行对比。
取含不同浓度羟苯乙酯的补肾祛风更年合剂(分别含羟苯乙酯0.01％、0.03％、0.05％)，分别在0个月、1个月、2个月、3个月，在温度为45℃，相对湿度为75％环境下，照微生物限度法。
表12不同羟苯乙酯浓度的合剂加速试验微生物限度检查结果
结果：0.01％羟苯乙酯，0.03％羟苯乙酯在加速条件下3个月时防腐失效。
取含不同浓度羟苯乙酯的灌肠剂(分别含羟苯乙酯0.01％、0.03％、0.05％)，分别在0个月、3个月、6个月、7个月，在室温环境下，照微生物限度法测定检查。
表13不同羟苯乙酯浓度的合剂长期试验微生物限度检查结果
结果：0.01％羟苯乙酯，0.03％羟苯乙酯在室温条件下7个月时防腐失效。
通过3个月的加速试验及7个月稳定性试验，发现仅有0.05％的羟苯乙酯具有良好的防腐作用，能够确保制剂的质量，故选择0.05％浓度作为防腐剂。
7.3成型
药液常压浓缩到约800mL，加入0.5g羟苯乙酯(用少量乙醇溶解)，混匀，100目滤过，加纯化水至1000mL，搅匀，分装，即得。
实验例2临床观察
1.对象与方法
1.1一般资料：选择2015年10月-2016年11月诊断为慢性肾脏病2-5期患者60例，男37例，女23例，年龄18-65岁，平均年龄43.47±11.77岁。原发病包括慢性肾小球肾炎22例，高血压肾病14例，痛风性肾病11例，糖尿病肾病12例，狼疮性肾炎1例。
1.2诊断标准，参照2012《CKD评估与管理临床实践指南》慢性肾脏病诊断标准。
1.3分组数字随机将患者分为对照组、中药结肠透析组、药用炭结肠透析组，每组20例。
1.4.方法：所有病例基础治疗一致，均给予优质低蛋白饮食及支持治疗包括：控制血糖、血压、维持水电解质平衡。药用炭结肠透析组在上述基础上予药用炭结肠透析。中药结肠透析组在上述治疗基础上予本发明中结肠透析液(按实施例1进行制作)，透析均采用结肠透析及全结肠灌洗，1周3次，观察15天。
1.5观察指标：血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血尿酸(BUA)、肾小球滤过率(GFR)：GFR(ml/min*1.73m2)＝186*(SCR)-1.154*(年龄)-0.203*(0.742女性)。。不良发应：肝功能、其他不良反应。
1.6统计方法：SPSS22.0进行统计。计量资料用t检验，计数资料同x2检验。
1.7结果：见表14，与治疗前比较，中药结肠透析组、药用炭结肠透析组血尿素氮、血肌酐、血尿酸水平较前降低，有统计学差异，肾小球滤过率较前升高，有统计学差异。治疗后组间比较，中药结肠透析组与药用炭结肠透析组、对照组比较血尿素氮、血肌酐、血尿酸水平较前降低，有统计学差异，肾小球滤过率较前升高，有统计学差异。
表14实验结果
注：*：与治疗后比较P<0.05；△：与药用炭结肠透析组、对照组比较P<0.05；
不良反应：三组均未见明显不良反应。
结论：本研究提示：本发明的结肠透析液在降低血尿素氮、血肌酐、血尿酸水平，提高肾小球滤过率有疗效。
下面结合实施例对发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。
具体实施方式：
实施例1.
配方：地锦草135g、白茅根90g、荷叶90g、生大黄90g、升龙骨60g、生牡蛎60g、生甘草30g、丹参60g、当归60g。
工艺：将上述药物，加水10倍量的水浸泡1h后，煎煮3次，每次煎煮30分钟，滤过，合并滤液，浓缩至800ml，加入0.5g羟苯乙酯和3ml乙醇，混匀，100目筛滤过，回收乙醇，加水稀释至1000ml，分装，灭菌，即得。
用法用量：采用结肠透析机全结肠灌洗，1周3次。
实施例2.
配方：地锦草37kg、白茅根25kg、荷叶35kg、生大黄25kg、生龙骨18kg、生牡蛎18kg、生甘草15kg、丹参17kg和当归17kg。
工艺：将上述药物，加水10倍量的水浸泡1h后，煎煮3次，每次煎煮30分钟，滤过，合并滤液，浓缩至800ml，加入0.5g羟苯乙酯和3ml乙醇混匀，100目筛滤过，回收乙醇，加水稀释至1000ml，分装，灭菌，即得。
用法用量：采用结肠透析机全结肠灌洗，1周3次。
实施例3.
配方：地锦草40kg、白茅根27kg、荷叶37kg、生大黄27kg、生龙骨19kg、生牡蛎19kg、生甘草17kg、丹参19kg和当归19kg。
工艺：将上述药物，加水12倍量的水浸泡1.5h后，煎煮4次，每次煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至800ml，加入0.5g羟苯乙酯和3ml乙醇混匀，100目筛滤过，回收乙醇，加水稀释至1000ml，分装，灭菌，即得。
用法用量：采用结肠透析机全结肠灌洗，1周3次。
实施例4.
配方：地锦草35kg、白茅根23kg、荷叶33kg、生大黄23kg、生龙骨16kg、生牡蛎16kg、生甘草13kg、丹参16kg和当归16kg。
工艺：将上述药物，加水8倍量的水浸泡0.5后，煎煮2次，每次煎煮20分钟，滤过，合并滤液，浓缩至800ml，加入0.5g羟苯乙酯和3ml乙醇混匀，100目筛滤过，，回收乙醇，加水稀释至1000ml，分装，灭菌，即得。
用法用量：采用结肠透析机全结肠灌洗，1周3次。
实施例5.
配方：地锦草45kg、白茅根30kg、荷叶40kg、生大黄30kg、生龙骨20kg、生牡蛎20kg、生甘草20kg、丹参20kg和当归20kg。
工艺：同实施例1。
用法用量：同实施例1。
实施例6.
配方：地锦草30kg、白茅根20kg、荷叶30kg、生大黄20kg、生龙骨15kg、生牡蛎15kg、生甘草10kg、丹参15kg和当归15kg。
工艺：同实施例1。
用法用量：同实施例1。