避孕组合物及提高效能和调节副作用的方法与流程

本发明属于激素的透皮递送领域。更具体来说，它涉及对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮激素的递送，最具体来说，涉及调节在血浆中循环的未结合的孕酮激素、特别是孕酮左炔诺孕酮(lng)的水平。本发明还涉及孕酮和雌激素水平的调节，以优化用于避孕的配制物的有效性并使副作用和不利事件降至最低。
背景技术：
：1.透皮递送透皮药物递送系统与更常规的经口或肠胃外剂型相比提供了显著优点。首先，与植入物、宫内节育器(iud)和注射相比，所述药物的给药是非侵入性的并且不需由卫生护理专业人员执行的程序。其次，来自于单个贴片的递送可以进行1周，与此相比经口产品必须每天服用。第三，药物的透皮递送避开了肝脏的首过效应，所述效应代谢包括激素在内的许多药物并使其失活。第四，药物的递送受到控制，没有波峰和波谷，具有更好的副作用特性、有效性和顺从性。用于避孕的激素产品包括孕酮和雌激素两类。许多不同的孕酮被用于避孕产品中，但乙炔基雌二醇(ee)几乎被专门用作配制物的雌激素组分。在美国只有一种用于递送避孕用激素的透皮贴片是可商购的，即xulane(不再可商购的evra贴片的同类等效物)。这种贴片递送孕酮诺孕曲明和合成的雌激素ee。它是有效的产品，但它递送非常大量的乙炔基雌二醇(平均血清浓度约为50-60皮克每毫升(pg/ml))，已显示这提高了静脉血栓栓塞事件的风险并增加副作用，例如乳房压痛和恶心。在避孕产品中递送较低水平的ee(20-30pg/ml)已被美国食品和药品监督管理局(u.s.foodanddrugadministration)(fda)以及工业界接受作为降低副作用和获得更好的安全性的良好的配制方式。由于非常大的安全性和效能数据库，最广泛使用的孕酮是左炔诺孕酮(lng)。尚不存在只递送孕酮而不含雌激素组分例如ee的商品化透皮贴片。2.雌激素和孕酮激素雌激素是甾类雌激素受体激动剂，其在自然条件下负责女性生殖系统和第二性征的发育和调控。出于本发明的目的，雌激素包括天然存在的雌激素的合成衍生物。雌激素活性被许多甾类和非甾类化合物所共有。最强效的天然存在的甾类是17-β-雌二醇(雌二醇)，然后是雌酮和雌三醇。一些合成的甾类雌激素包括ee、炔雌醇甲醚和乙炔雌二醇环戊醚。天然雌激素的化学改变使它们经口有效。例如，天然激素17-β雌二醇及其几种酯类前体药物的口服生物利用度低于10％(lokind,k.b等，(1991)int.j.pharmaceutics,76,177-182)，而合成的激素ee的口服生物利用度为95％。这些化合物的酚类特点是提供针对雌激素受体的高选择性亲和性的一种化学结构部件。具有雌激素活性的非甾类化合物天然存在于植物中。它们包括黄酮、异黄酮和香豆雌酚衍生物，并且它们是模拟甾类化合物的苯酚环的酚类化合物(goodman和gilman，《治疗剂的药理学基础》(thepharmacologicalbasisoftherapeutics)，第8版，alfredgoodmangilman,theodorew.rail,alans.nies和palmertaylor.p.主编，1384,newyork,pergamonpress,1990,p.1384)。避孕雌激素主要用于调节月经周期。通过偏好性地结合到shbg并置换出结合的孕酮，从而允许更大量的游离孕酮激素在血浆中循环，它们也帮助控制生育力。天然的孕酮是黄体酮，其具有低的口服生物利用度。化学修饰产生了各种不同的口服有效的孕酮，包括羟基黄体酮、甲羟孕酮、双醋炔诺醇、炔诺酮、异炔诺酮、甲地孕酮和lng等。孕酮激素的主要功能是控制生育力。尽管大多数是可口服生物利用的，但总体来说孕酮激素被公知具有不良的皮肤透过潜力，这在使用透皮递送时构成问题(参见例如美国公开号2013/0317462)。有几份已发表并待决的专利涉及不同孕酮激素的皮肤透过性，包括未增强的以及使用化学增强剂来提高皮肤透过性，通常通过使用尸体皮肤测定法来测定。例如，美国专利5,474,783公开了炔诺酮醋酸酯通量仅为0.05微克/cm2/hr；美国公开号2007/0098775a1显示诺孕曲明的未增强的通量在0.02至0.05微克/cm2/hr之间，并且增强的通量在0.3至0.9微克/cm2/hr之间。美国公开号2013/0317462公开了醋酸炔诺酮的未增强的通量为0.05微克/cm2/hr，增强的通量在0.1至0.13之间；此外，nesterone的未增强的通量为0.005微克/cm2/hr，并且增强的通量为0.01微克/cm2/hr。几份其他专利描述了其他孕酮通过人类皮肤的透过性：wo1996/040355a1展示了17-去乙酰基诺孕酯的未增强的通量为0.1微克/cm2/hr，增强的通量在0.2至0.8微克/cm2/hr之间；美国专利4,863,738公开了黄体酮的未增强的通量为0.14微克/cm2/hr，lng的未增强的通量在0.13至0.21微克/cm2/hr之间。相比而言，美国专利7,045,145和7,384,650公开了lng的增强的皮肤透过性(使用4种化学增强剂增强)在0.25至0.3微克/cm2/hr之间。从上面提到的通量数字明显看出，大多数孕酮的透过性非常低；因此能够提高血浆中循环的游离孕酮的水平，可能是重要的。此外，众所周知，在透皮递送中，被递送的药物在施用贴片后几个小时达到其最高血浆浓度，并且在激素的情况下这种滞后时间在施用贴片后1至2天之间(lng贴片，美国专利7,045,145b1；xulanetm诺孕曲明/乙炔基雌二醇透皮系统处方信息，clinicalpharmacology)。标准的避孕方式包括三周的激素治疗和一周的无药物间隔，每28天重复所述循环。技术实现要素：存在能够使剂量对避孕有效的最适孕酮量。对于经口用药来说，这种孕酮水平可以容易地递送，因为孕酮通过肠粘膜组织快速吸收。在透皮递送中这变成主要障碍，因为大多数孕酮通过皮肤的透过性非常有限，并且贴片需要尺寸大，因此难以粘附于皮肤并且在美观上不可接受。有利的是，本发明人发现，在女性血浆中循环的游离孕酮的量，可以通过增加共同递送的雌激素的量而不增加递送的孕酮的量来增加。正如本文中对孕酮lng所示例的(参见表1和图1)，另外递送1微克lng使血浆中循环的lng的量增加约3.5pg/ml，但在lng递送不变的情况下另外递送1微克ee，使血浆中循环的lng的量增加约30pg/ml。由于雌激素例如ee、17-β雌二醇和其他激素和非激素雌激素化合物通常可以以比lng和大多数其他孕酮明显更大的量通过人类皮肤递送，因此在某些情况下可以通过使用较小的透皮贴片实现避孕。在本发明的某些说明性实施方式中，在透皮配制物中递送超过一种雌激素类激素，以便调节适合的避孕效能，并且将归属于激素的副作用和不利事件降至最低。尽管本文描述的实验工作使用ee作为雌激素类激素来进行，但本发明可以与其他化合物一起使用，例如a)天然和合成的雌激素，b)对shbg具有结合亲和性的其他激素和非激素化学成分，c)对shbg具有结合亲和性的片段和小分子，以及d)减少血浆中循环的游离shbg的量的激素和非激素成分，由此减少可以结合到shbg的孕酮的量，允许更大量的游离孕酮。上面提到的成分及其组合在本文中被定义为“shbg配体”。shbg配体的这种用途的重要特点在于它允许激素与非激素化合物的组合，以便提高游离孕酮水平而不增加可能由纯的激素化合物引起的副作用。此外，适合用于本发明的孕酮是对shbg具有一定结合亲和性的孕酮。例如，由于ee也对shbg具有高亲和性，它将从shbg置换出结合的孕酮并因此增加血浆中循环的游离孕酮。正如从下面的实施例看到的，本发明人通过实验发现，对于每递送每天10微克ee来说，血浆中循环的游离lng的量增加300皮克/ml，而不增加递送的左炔诺孕酮的量。因此，本发明的一个方面描述了一种用于有怀孕风险的女性内服的避孕组合物，其包含(a)对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮，和(b)一种或多种结合shbg的非孕酮shbg配体，其量足以置换出至少一部分所述结合到shbg的孕酮，从而增加在所述女性的血浆中循环的未结合的孕酮的量，其中如果所述非孕酮shbg配体是雌激素，则所述组合物被配制成每天递送少于10微克的所述雌激素。在各种不同实施方式中，所述孕酮是炔诺孕酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯或异炔诺酮。所述非孕酮shbg配体或多种shbg配体之一可以是是乙炔基雌二醇(ee)，并且所述组合物可以被配制成每天递送少于2.5微克的所述雌激素。在某些实施方式中，所述组合物包含不同于ee的至少一种非孕酮shbg配体，其中包含的所述shbg配体的量是与实现从shbg置换出相同部分的孕酮所需的ee的量等效的量。或者，所述组合物可以包含不同于ee的两种或更多种非孕酮shbg配体，其中包含的所述shbg配体的量之和是与实现从shbg置换出相同部分的孕酮所需的ee的量等效的量。在某些实施方式中，所述shbg配体不是雌激素，是雌激素化合物、非雌激素的激素、抗shbg抗体或其片段、小分子或其组合。当在本文中使用时，术语“抗体片段”一般是指包含抗shbg抗体的cdr的多肽例如fab和scfv，使得所述片段结合到shbg。所述shbg配体可以是雌激素与一种或多种雌激素化合物、非雌激素的激素、抗shbg抗体或片段或小分子的组合。具体来说，所述雌激素可以包括与其他shbg配体相组合的ee或17β雌二醇。更具体来说，所述雌激素包括与雌酮和/或雌三醇相组合的17-β雌二醇。或者，所述shbg配体是与非雌激素shbg配体相组合的ee或17-β雌二醇。上述组合物可以被配制成用于通过选自经口、透粘膜、透皮和皮下的途径给药。在某些实施方式中，所述组合物被配制在透皮递送装置中，所述装置包含含有所述孕酮和非孕酮shbg配体的活性成分(ai)层，其中所述ai层具有皮肤接触表面和非皮肤接触表面，并且所述装置还包含与所述非皮肤接触表面相邻的背衬层。在特定实施方式中，所述装置的ai层具有15cm2或更小或10cm2或更小的皮肤接触表面。在其他实施方式中，所述组合物被配制成片剂或胶囊用于经口给药。本发明的另一方面描述了一种避孕方法，所述方法包括在具有其中递送避孕有效量的孕酮激素的预先确定的治疗时段和其中不递送激素或递送低剂量激素的预先确定的休息时段的治疗周期中，在所述治疗时段中向女性给药避孕组合物，所述组合物包含(a)对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮，和(b)一种或多种结合shbg的非孕酮shbg配体，其量足以置换出至少一部分所述结合到shbg的孕酮，从而增加在所述女性的血浆中循环的未结合的孕酮的量，其中如果所述非孕酮shbg配体是雌激素，则所述组合物被配制成每天递送少于10微克的所述雌激素。所述治疗周期通常由3至12周之间的治疗时段和随后1周的休息时段构成。在所述方法的各种不同实施方式中，所述孕酮是炔诺孕酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯或异炔诺酮。所述非孕酮shbg配体或多种shbg配体之一可以是乙炔基雌二醇(ee)，并且所述组合物被配制成每天递送少于2.5微克的所述雌激素。在某些实施方式中，所述组合物包含不同于ee的至少一种非孕酮shbg配体，其中包含的所述shbg配体的量是与实现从shbg置换出相同部分的孕酮所需的ee的量等效的量。或者，所述组合物可以包含不同于ee的两种或更多种非孕酮shbg配体，其中包含的所述shbg配体的量之和是与实现从shbg置换出相同部分的孕酮所需的ee的量等效的量。在某些实施方式中，所述shbg配体不是雌激素，是雌激素化合物、非雌激素的激素、抗shbg抗体或其片段、小分子或其组合。所述shbg配体可以是雌激素与一种或多种雌激素化合物、非雌激素的激素、抗shbg抗体或片段或小分子的组合。具体来说，所述雌激素可以包括与其他shbg配体相组合的ee或17β雌二醇。更具体来说，所述雌激素包括与雌酮和/或雌三醇相组合的17-β雌二醇。或者，所述shbg配体是与非雌激素shbg配体相组合的ee或17-β雌二醇。在上述方法中，所述组合物可以被配制成用于通过选自经口、透粘膜、透皮和皮下的途径给药。在某些实施方式中，所述组合物被配制在透皮递送装置中，所述装置包含含有所述孕酮和非孕酮shbg配体的活性成分(ai)层，其中所述ai层具有皮肤接触表面和非皮肤接触表面，并且所述装置还包含与所述非皮肤接触表面相邻的背衬层。在特定实施方式中，所述装置的ai层具有15cm2或更小或10cm2或更小的皮肤接触表面。在其他实施方式中，所述组合物被配制成片剂或胶囊用于经口给药。本发明的另一方面描述了一种用于实践避孕方法的药剂盒，所述避孕方法包含具有其中递送避孕有效量的孕酮激素的预先确定的治疗时段和其中不递送激素或递送低剂量激素的预先确定的休息时段的治疗周期。所述药剂盒通常包含：(a)足以用于一个或多个治疗时段的多个治疗时段剂量单元，其中所述治疗时段剂量单元包含(i)对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮，和(ii)一种或多种结合shbg的非孕酮shbg配体，其量足以置换出至少一部分所述结合到shbg的孕酮，从而增加在所述女性的血浆中循环的未结合的孕酮的量，其中如果所述shbg配体是雌激素，则所述组合物被配制成每天递送少于10微克的雌激素；(b)足以用于所述休息时段的一个或多个休息时段剂量单元，其中所述休息时段剂量单元(i)不包含激素，或(ii)包含低剂量激素；以及(c)用于实践避孕方法的说明书，所述避孕方法包含具有其中递送避孕有效量的孕酮激素的预先确定的治疗时段和其中不递送激素或递送低剂量激素的预先确定的休息时段的治疗周期。在某些实施方式中，所述药剂盒包含用于治疗周期的剂量单元，所述治疗周期包含3至12周之间的治疗时段，随后是1周的休息时段。例如，所述药剂盒可以含有21个或21的倍数个用于每日给药的经口治疗时段剂量单元，和7个或7的倍数个不包含激素或包含低剂量激素的经口休息时段剂量单元。或者，所述药剂盒可以含有3个或3的倍数个用于连续每周施用的透皮治疗时段剂量单元，和1个或1的倍数个包含低剂量激素或不包含激素的休息时段剂量单元。可以包括相同倍数的休息时段剂量单元，或者取决于治疗时段的长度，所述倍数可以不同。在所述药剂盒的各种不同实施方式中，所述孕酮是炔诺孕酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯或异炔诺酮。所述非孕酮shbg配体或多种shbg配体之一可以是乙炔基雌二醇(ee)，并且所述组合物被配制成每天递送少于2.5微克的所述雌激素。在某些实施方式中，所述组合物包含不同于ee的至少一种非孕酮shbg配体，其中包含的所述shbg配体的量是与实现从shbg置换出相同部分的孕酮所需的ee的量等效的量。或者，所述组合物包含不同于ee的两种或更多种非孕酮shbg配体，其中包含的所述shbg配体的量之和是与实现从shbg置换出相同部分的孕酮所需的ee的量等效的量。在某些实施方式中，所述shbg配体不是雌激素，是雌激素化合物、非雌激素的激素、抗shbg抗体或其片段、小分子或其组合。所述shbg配体可以是雌激素与一种或多种雌激素化合物、非雌激素的激素、抗shbg抗体或片段或小分子的组合。具体来说，所述雌激素可以包括与其他shbg配体相组合的ee或17β雌二醇。更具体来说，所述雌激素包括与雌酮和/或雌三醇相组合的17-β雌二醇。或者，所述shbg配体是与非雌激素shbg配体相组合的ee或17-β雌二醇。本发明的另一方面描述了一种避孕方法，其有时被称为“按需”避孕。所述方法包括：(a)在由女性选择的治疗周期的持续时间中，定期或连续地向所述女性给药对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮；并且(b)在大约所述女性从事性交之前约12小时至其后约6小时之间的时间中，向所述女性给药一种或多种结合shbg的非孕酮shbg配体的大丸剂，其量足以置换出至少一部分所述结合到shbg的孕酮，从而在所述女性由于从事性交而可能怀孕的时间框内提高所述定期或连续给药的孕酮的避孕效能。在这种方法的某些实施方式中，所述治疗周期包含3至12周之间的治疗时段，随后是1周的不给药激素或给药低剂量激素的休息时段。在各种不同实施方式中，所述孕酮可以选自炔诺孕酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯或异炔诺酮。在某些实施方式中，递送到所述女性的所述shbg配体的大丸剂包含约20-100微克ee的等效量。在这种方法中，所述孕酮可以被配制在用于通过选自经口、透粘膜、透皮和皮下的途径给药的组合物中。在某些实施方式中，所述孕酮被配制在透皮递送装置中，所述装置包含含有所述孕酮的活性成分(ai)层，其中所述ai层具有皮肤接触表面和非皮肤接触表面，并且所述装置还包含与所述非皮肤接触表面相邻的背衬层。所述孕酮也可以被配制在还包含非孕酮shbg配体的组合物中，所述非孕酮shbg配体的量递送每天少于10微克ee的等效量。在所述方法的实施方式中，所述shbg配体的大丸剂被配制成用于经口递送。本发明的另一方面描述了一种用于实践“按需”避孕方式的药剂盒。所述药剂盒包含(a)多个剂量单元的配制在组合物中的具有shbg结合亲和性的孕酮，用于通过经口、透粘膜或透皮递送的定期或连续给药；(b)多个剂量单元的配制在组合物中的非孕酮shbg配体，用于作为大丸剂通过经口递送的给药；以及(c)在避孕方法中使用所述药剂盒组分的说明书，所述避孕方法包括：(i)在由女性选择的治疗周期的持续时间中，定期或连续地向所述女性给药对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮；并且(ii)在大约所述女性从事性交之前约12小时至其后约6小时之间的时间中，向所述女性给药一种或多种结合shbg的非孕酮shbg配体的大丸剂，其量足以置换出至少一部分所述结合到shbg的孕酮，由此增加在所述女性的血浆中循环的未结合的孕酮的量，从而在所述女性由于从事性交而可能怀孕的时间框内提高所述定期或连续给药的孕酮的避孕效能。在各种不同实施方式中，所述药剂盒可以利用选自炔诺孕酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯或异炔诺酮的孕酮。在某些实施方式中，所述孕酮被配制在还包含另一种shbg配体的组合物中，所述另一种shbg配体的量递送每天少于10微克ee的等效量。在某些实施方式中，递送到所述女性的所述shbg配体的大丸剂包含约20-100微克ee的等效量。在某些实施方式中，所述孕酮组合物被配制在透皮递送装置中，所述装置包含含有所述孕酮的活性成分(ai)层，其中所述ai层具有皮肤接触表面和非皮肤接触表面，并且所述装置还包含与所述非皮肤接触表面相邻的背衬层。本发明的另一方面描述了一种增加被给药孕酮的患者的血清中循环孕酮的量的方法，所述方法包括：(a)向所述患者给药对性激素结合球蛋白(shbg)具有结合亲和性的孕酮，由此在将所述孕酮递送到所述患者的血清后，至少一部分所述孕酮结合到所述shbg并因此与在所述患者血清中循环隔绝；并且(b)向所述患者共同给药一种或多种非孕酮shbg配体，其量足以从所述患者的血清中的shbg置换出至少一部分所述孕酮，从而增加在所述患者的血清中循环的孕酮的量。本发明的另一方面提供了一种提高结合shbg的孕酮的效价的方法，所述方法包括将所述孕酮与亚临床量的不同于孕酮的非孕酮shbg配体共同给药。本发明的另一方面描述了一种提高结合shbg的孕酮的避孕效能的方法，所述方法包括将所述孕酮与亚临床量的非孕酮shbg配体共同给药。在上述三种方法的任一者中，所述非孕酮shbg配体可以是雌激素，并且其给药的量可以导致每天递送少于10微克的所述雌激素。在各种不同实施方式中，所述雌激素是ee，并且其给药的量导致每天递送少于2.5微克的所述ee。从本文中阐述的图、描述和示例，将会理解本发明的其他特点和优点。附图说明图1是示出了ee递送对lng血浆水平的影响的图。激素从实施例中描述的透皮递送系统递送。x轴表示递送的ee的量(毫克/天)；y轴表示lng的平均血清浓度(皮克/毫升)，其中所述1420的值从收集到的数据外推而来。图2是示出了在存在ee(实心圆圈)或不存在ee(空心正方形)的情况下，lng通过人类尸体皮肤的体外透过性的图。x轴表示时间(小时)；y轴表示lng透过性(微克/cm2)。发明详述大多数孕酮也结合到shbg，因此递送到血液的许多激素并非可自由地用于提供所需的避孕效果。因此，本发明涉及对shbg具有结合亲和性，但可通过使用ee、17-β雌二醇或其他shbg配体置换出来的孕酮。“置换”意味着所述shbg配体将占据shbg上原本结合孕酮的结合位点。这种置换可以减少血浆中结合到shbg的孕酮的量，从而有效地提高向所述孕酮的暴露。例如，这些孕酮按照对shbg的结合亲和性的顺序包括d-炔诺孕酮、dl-炔诺孕酮、炔诺酮、lng、异炔诺酮和利奈孕酮(包括盐，例如醋酸炔诺酮)。所有这些孕酮都具有比ee更高的对shbg的亲和性。醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮不具有高的结合亲和性(victor,a.等，j.clin.endocrinol.metab.43:244,1975)。其他出版物显示出类似结果，例如phillips(1990,steroids,55(8):373-375)显示，诺孕酯及其代谢物对shbg具有低的结合亲和性，但孕二烯酮、左炔诺孕酮和3-酮去氧孕烯具有相当高的亲和性。schoultz(1989,gynecol.obstet.invest.27:151-154)显示，lng和炔诺酮对shbg具有高的结合亲和性，但醋酸甲羟孕酮和去氧孕烯具有更低的结合亲和性。pollow(1989,contraception,40(3):325-341)显示，孕二烯酮、lng和3-酮去氧孕烯对shbg具有高的结合亲和性，但黄体酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸环丙孕酮和去氧孕烯具有较低的结合亲和性。shbg是结合雄激素和雌激素的糖蛋白。例如，睾酮和雌二醇在血流中循环，大多数结合到shbg。只有约1至2％的非常少的部分是未结合或游离的，因此具有生物活性并且能够激活细胞的受体。已报道的各种不同性激素对shbg的相对结合亲和性是二氢睾酮>睾酮>雄烯二醇>雌二醇>雌酮(somboonporn,w.&s.davis,2004,endocrinereviews25:374-88)。正如在上面段落中提到的，商业上重要的孕酮例如lng和孕二烯酮也结合到shbg。本发明人令人吃惊地认识到，在透皮避孕配制物中并入较大量的ee、17-β雌二醇、其他shbg配体或其组合，通常将产生更大量的在血浆中循环的游离孕酮。正如可以从下面示出的实施例看到的，这个假设被证明是正确的。未结合的孕酮得增加可以允许人们制备尺寸更小并在在美观上更有吸引力的避孕有效的透皮贴片。此外，不论是通过透皮、经口还是其他方式递送，使用正确的shbg配体或shbg配体的组合可以提高避孕有效性并在同时调节副作用和不利事件。本发明对于对shbg具有高结合亲和性的孕酮来说特别有用。然而，使用对shbg具有较低结合亲和性的孕酮也是有效的，尽管为了使shbg配体影响血浆中循环的孕酮相对于结合到shbg的孕酮的量，需要至少一定的结合亲和性。尽管在下文示出的实施例中使用的置换剂(抑制孕酮与shbg的结合)是ee，但可以从shbg置换出孕酮的其他药剂也可用于本发明。因此，应该理解，不同于ee的shbg配体可以以相同方式使用，也可以使用结合shbg的其他药剂，天然或合成的、甚至是非甾类药剂(参见例如pugeat,mm等，1989,j.clin.endocrinol.metab.53:69-75)。这种其他药剂可以包括例如抗shbg抗体或其片段(包括包含这些抗体的相关互补决定区的多肽例如fab、scfv和其他多肽)，具有shbg结合活性的天然非甾类化合物例如黄酮、黄烷酮、异黄酮、异黄烷酮、查尔酮、对羟基苯甲酸酯、二苯乙烯衍生物、联苄衍生物、芪类衍生物、各种不同的真菌雌激素、香豆雌酚衍生物和小分子(参见例如cherkasov,a.等，2005,j.med.chem.48:3203-3213；cherkasov等，2005(b),j.chem.inf.model45:1842-1853；cherkasov等，2006,j.med.chem49:7466-7478；cherkasov等，2008,j.med.chem51:2047-2056；avvakumov等，2010,mol.cell.endocrinol.316:13-23；herzog,ag等，1991,epilepsia,32(4):550-553；victor,a等，1977,br.med.j.8october,934-935；goodman和gilman，第8版，同上，p.1384；hong,h等，2015,toxicol.sci.143:333-348)，其中苯酚是shbg结合的有用的结构指示物(hong等，2015，同上)。cherkasov等(2005以及下列等等，同上)描述了用于筛选大量化合物的“计算机(insilico)”药物设计方法。作者报道使用这种方法已发现29种对shbg具有亲和性的非甾类shbg配体，其中ic50浓度为约13微摩尔至约125微摩尔。hong等(2015)报告筛选了125种结构多样的化合物，并鉴定到这些化合物中的87种对shbg具有亲和性，其中ic50浓度在约0.2纳摩尔至约4微摩尔的范围内。尽管这些化合物中的任一种都在本发明的实施方式中潜在有用，但亲和性在该范围的较上端(例如ic50为100微摩尔或更低或50微摩尔或更低或10微摩尔或更低或甚至1微摩尔或更低)的shbg配体可能提供优势。此外，选择能够置换出或多于或少于50％例如10％、20％、30％、40％、60％、70％、80％或90％的结合到shbg的孕酮的shbg配体，可能是理想的。专业技术人员可以通过本领域中公知的方法容易地试验提出的shbg配体的结合亲和性，并且通常利用竞争性结合测定法，使用睾酮或雌二醇作为参比化合物(参见例如chersakov等，2005，同上；hong等，2015，同上)。例如，cherkasov等(2005，同上)使用已确立的竞争性配体结合测定法来确定试验化合物相对于睾酮和雌二醇来说对人类shbg的结合亲和性。所述测定法包括将含有shbg的稀释的人类妊娠血清与作为标记的配体的氚标记的二氢睾酮(dht)混合，然后试验每种化合物从shbg置换出标记的dht的能力。试验化合物的ic50浓度可以从得到的竞争曲线确定。也可以在例如上面提到的文献中提供的浓度曲线信息的基础上，选择实现孕酮从shbg的多于或少于50％置换的浓度。正如上文暗指的，已发现激素(睾酮、孕酮、雌激素)对shbg的结合亲和性不同。在本发明中利用激素和非激素两种shbg配体中，最有用的是从将要使用的特定孕酮开始，然后在参比物质例如ee的基础上确定需要的所选shbg配体的量。例如，本发明人证实了对于lng来说，增加10微克/天的递送的ee，使血液中的lng增加300皮克/毫升。因此，如果希望使用不同的shbg配体来实现相同结果，可以使该配体的量等效于ee的量，通过它们对shbg的相应结合亲和性来计算。就此而言，值得注意的是，17β-雌二醇对shbg的结合亲和性比ee的高60倍以上，因此为了实现与对ee所看到的相同的效果，需要成比例减少的17β-雌二醇。相反，已显示许多非激素shbg配体的结合亲和性比ee低10倍或更多。睾酮置换测定法中的比较结合亲和性，可用于确定为了实现与所选量的ee相同的结果需要多少所选shbg配体(参见例如schotter,m&g.spitzeller,1998j.nat.prod.61:119-121；nilsson,b&b.vonschoultz,1989,gynecol.obstetinvest.27:151-154；phillips,a等，1990,steroids55:373-375；以及cherkasov等，2005，2005(b)，2006和2008，同上)。正如早些时候提到的，cherkasov等人和其他研究组已测量了数千种多种多样的化合物的shbg结合亲和性，并由此鉴定了数十至数百种适合用于本发明的组合物和方法中的化合物。因此，对于lng来说，可以在与ee(或其他参比物)相比的相对亲和性的基础上选择不同于ee的shbg配体的量。例如，如果所选shbg配体的结合亲和性比ee低10倍，则需要共同递送10微克的所选shbg配体来代替每微克的ee。因此，如果使游离孕酮浓度升高30pg/ml需要添加1微克ee，则通过给药10微克对shbg具有低10倍的亲和性的不同shbg配体，可以获得同样的效果。在所选孕酮的基础上，对所有配体而言，特定配体的结合亲和性与所述配体的量或浓度的乘积将产生相同的结果。如果选择不同的孕酮，同样的操作将导致将该孕酮的shbg结合亲和性与lng的结合亲和性进行比较，选择适合量的该孕酮。当选择ee、17β-雌二醇或另一种常用于人类避孕或其他激素疗法的雌激素作为所述shbg配体时，本发明具有能够使用比通常用于避孕的明显更少的激素的显著优点。在优选实施方式中，本发明的组合物被配制成递送少于10微克/天的这些雌激素。在特定实施方式中，它们被配制成递送少于9.5微克/天、或少于9微克/天、或少于8.5微克/天、或少于8微克/天、或少于7.5微克/天、或少于7微克/天、或少于6.5微克/天、或少于6微克/天、或少于5.5微克/天、或少于5微克/天、或少于4.5微克/天、或少于4微克/天、或少于3.5微克/天、或少于3微克/天、或少于2.5微克/天、或少于2微克/天、或少于1.5微克/天、或少于1微克/天的ee。在其他实施方式中，例如使用17β-雌二醇时，可以递送甚至更少的雌激素，例如少于2微克/天、或少于1.5微克/天、或少于1微克/天、或少于900纳克/天、或少于800纳克/天、或少于700纳克/天、或少于600纳克/天、或少于500纳克/天、或少于400纳克/天、或少于300纳克/天、或少于200纳克/天、或少于100纳克/天。当然，对于其他天然存在或合成的雌激素来说，在它们对shbg的结合亲和性的基础上，可以计算相似的量。本发明的组合物可以被配制成用于通过本领域技术人员已知的各种不同途径给药，包括经口、透粘膜(例如舌下、薄膜)和透皮。所述组合物也可以配制在长效可逆避孕(larc)装置例如宫内节育器(iud)和植入物中。经口和舌下剂量可能特别适用于与例如ee或17β-雌二醇相比对shbg具有更低结合亲和性的shbg配体的递送，因为可能需要更大量的这些不能通过其他途径有效递送的配体。含有本发明的组合物和适合的载体的药物配制物或制剂可以是包括片剂、胶囊、扁囊剂、球丸、丸剂、粉剂或颗粒剂的固体剂型，包括溶液、粉剂、流体乳液、流体悬液、半固体、软膏、糊剂、霜剂、凝胶或果胶剂、泡沫和受控释放储库型实体的局部剂型，透皮剂，避孕环，经颊配制物，和植入物。在本领域中，已知将活性成分与可药用稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水介质、水溶性介质、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、保湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等配制成组合物。大量药理学参考文献可用于指导，例如《现代制药学》(modernpharmaceutics)，banker&rhodes,marceldekker,inc.(1979)；goodman&gilman的《治疗剂的制药学基础》(thepharmaceuticalbasisoftherapeutics)，第8版，macmillanpublishingco.,newyork(1980)；或《remington制药学》(remington'spharmaceuticalsciences)，osol,a.主编，mackpublishingcompany,easton,pa.(1980)。正如提到的，透皮组合物可能代表了本发明的一个有趣的实施方式，因为本发明能够使用较少量的激素引起有效量的激素的递送。因此，正如在整个本说明书中提到的，可以通过使用较小尺寸的透皮递送介质来实现足够量孕酮的透皮递送。在各种不同实施方式中，透皮贴片的激素递送部分的皮肤接触表面积可能是20cm2或更小。在某些实施方式中，所述表面积可能是19cm2或更小、或18cm2或更小、或17cm2或更小、或16cm2或更小、或15cm2或更小、或14cm2或更小、或13cm2或更小、或12.5cm2或更小、或12cm2或更小、或11cm2或更小、或10cm2或更小、或9cm2或更小、或8cm2或更小、或7cm2或更小、或6cm2或更小或5cm2或更小。在某些实施方式中，本发明也可用于减小其他递送介质例如植入物、片剂等的尺寸。透皮组合物根据所选的待递送激素，按照公知的方法来配制。在示例性实施方式中，lng从透皮递送系统递送，所述系统包含粘着性聚合物基质和一种或多种皮肤透过增强剂和其他赋形剂，如实施例中所描述(也参见美国专利号7,045,145和7,384,650)。其他孕酮的递送也可以使用或不使用皮肤透过增强剂来实现(参见例如wo2013/112806a2)。本发明的组合物优选地以药剂盒或套装的形式生产，其中排列有每日(例如用于经口)或每周(例如用于透皮)剂量以备按正确顺序给药。因此，本发明的其他说明性实施方式提供了一种药物套装，其以同步、固定的顺序含有在多个剂量单元中的避孕组合物，其中所述剂量单元的顺序或安排对应于每日或每周给药的阶段。在某些实施方式中，这些药剂盒或套装含有在避孕治疗之间的撤药时段中使用的安慰剂。这些时段在本文中被称为“治疗时段”之间的“休息时段”，合在一起构成“治疗周期”。所述安慰剂可以采取任何形式，包括不含避孕有效量的组分的不同尺寸或颜色的剂型(例如丸剂或贴片)。或者，所述套装可以含有“空白”，例如在经口剂型的泡罩包装中28个泡罩中的7个或透皮套装中4个腔室中的1个是空的。在其他说明性实施方式中，本发明可以改善用于避孕的当前可用的“仅含孕酮的”激素递送选项，即通过使用第二种shbg配体来降低血液中孕酮与shbg的结合，从而提高其可利用性。对于许多女性来说，当与复合的口服避孕药相比时，仅含孕酮的贴片可能是更好的治疗选项。因此，当含有雌激素的避孕药被禁忌或以其他方式不适当或不想要时，本发明的产品将更加合适。目标人群包括母乳喂养或高血压女性，具有血栓形成的高风险的女性，经历血管性偏头痛的女性，体重指数(bmi)>30kg/m2的超重女性，或超过35岁的吸烟女性。同样地，larc装置例如iud和植入物，通常被配制成仅含孕酮。这些装置可以用非孕酮shbg配体补充，以增加从所述装置递送的循环孕酮的量并提高它们的效能。为了开发仅含孕酮的贴片，本发明人进行了临床试验。所述贴片除了激素lng之外还含有4种增强剂，保湿剂聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，以及占所述贴片的活性层的约60％的丙烯酸酯压敏胶黏剂。所述贴片被热密封在具有barex内表面的聚酯薄膜中。所述贴片用药物lng饱和，并且每个贴片递送lng7天。所述贴片以6.5和12.5cm2的两种尺寸生产，每天递送43和83mg的lng；在其他方面所述贴片是一致的。观察到lng的平均血浆水平低，为174和307皮克/ml，平均cmin值为109和205皮克/ml。公认的是，对于只有lng的避孕产品来说，为了获得有效的产品，应该达到每ml血浆250皮克的平均lng水平(contraception1997nov.56(5):317-321)。对于所有患者来说，为了达到所需的最低血液水平，必须使用超过20cm2的贴片活性部分。由于必须使用外周胶黏剂来获得7天的粘附，实际的贴片甚至更大，例如差不多为30cm2，这对于许多女性来说在美观上不可接受。因此，我们的发明可以提供小尺寸的有效透皮激素避孕贴片，其主要包含孕酮和shbg配体例如乙炔基雌二醇或非激素shbg配体。如果所述shbg配体的亲和性近似等于或大于ee的亲和性(根据hong(2015)，ic50＝0.8微摩尔)，则可以使用非常少量的所述shbg配体。对于ee来说，这些量在少于10微克/天或更少，例如少于1、2、3、4、5、6、7、8或9微克/天的范围内，正如上面陈述的。在ee或其他雌激素shbg配体的情况下，这种配制物尽管只递送非常少量的所述雌激素shbg配体，但在更好地控制周期参数例如突破性出血和点状出血(spotting)和撤退性出血(withdrawalflow)中可能提供进一步优势，因为雌激素通常控制这些周期参数。在另一个说明性实施方式中，本发明可以将上面描述的仅含孕酮的贴片避孕方法扩展到由所述女性自己控制的“按需”避孕。所述方法是使用仅含孕酮的贴片，其可能不需递送与旨在长期例如整周佩戴的贴片同样多的孕酮(以便更小并且在美观上更可被所述女性接受)。在性交之前，优选地在性交之间0至12小时的时间段，所述女性服用含有10至50微克之间的ee或等效强度的另一种shbg配体的大丸剂。孕酮水平将比基础水平提高几倍(contraception,1992mar:45(3):187)。通过这种方式，所述女性可以控制她服用的雌激素的量，所述雌激素如上所述可能具有某些显著的副作用。可以使用这种避孕方法利益间歇性交的女性，例如每月4至6次或更少次性交的女性。通过这种方式，与标准的激素避孕药相比，将高剂量和长时间暴露于雌激素组分降至最低。异黄酮类别中的shbg配体是适用于本发明的这种情况的配体，尽管上面描述的雌激素和任何其他shbg配体也可以使用。在本发明的这种情形中，将连续或定期给药的孕酮与shbg配体的大丸剂一起包装在药剂盒中，可能是有利的。对于所述孕酮来说，剂型可以是经口或透粘膜的，但优选为透皮的。对于所述shbg配体来说，药剂可以采取丸剂、薄膜、舌下剂型或允许没有太多延迟地递送大丸剂的其他形式。因此，例如，药剂盒可以含有多个透皮孕酮贴片和多个shbg配体丸剂。在所述方式中，所述女性连续佩戴所述孕酮贴片，并按照包装指导进行更换。当所述女性预期从事性交时，她摄取1颗(或指导的数目)的shbg配体的大丸剂，同时继续佩戴所述孕酮贴片。所述女性可以自行决定通过取下所述孕酮贴片来中断所述方式，从而开始休息时段，在其中可能经历撤退性出血。在第二项临床试验中，制备并试验了两种lng加ee透皮贴片。这些贴片的厚度以及每平方厘米贴片的lng、增强剂、保湿剂和压敏胶黏剂的含量都相同。这些贴片与上面提到的仅含lng的贴片之间的唯一差异是在这些贴片中分别添加了1.8和2.3mg的ee。令人吃惊的是，来自于这些贴片的临床数据显示，ee的添加使lng血浆水平提高比添加等同量的lng多出约10倍。因此，在lng6.5贴片中每天共同递送5微克ee，将使lng水平提高到高于250皮克lng/ml的最低所需水平。因此，通过与lng一起每天共同递送约1至10微克的超低量的ee，可以获得具有所需性能的比仅含lng的贴片小约3倍的贴片。其他雌激素或非激素shbg配体也可以使用。例如，可以使用天然雌激素17-β雌二醇，其递送低于10微克/天的非常少的量。正如在下文中所示，可以使用极少量的17-β雌二醇，因为它从shbg置换孕酮的效能比ee高60倍。此外，可以递送shbg配体的组合，以优化有效的贴片尺寸并且也减少副作用和不利事件。这些低的量可以是亚临床量，即不引起可观察到的临床效果的量；例如，如果所述shbg配体是乙炔基雌二醇，则亚临床量是不明显影响所述女性的月经周期或引起通常与乙炔基雌二醇相伴的副作用例如乳房触痛和恶心的量。在某些说明性实施方式中，本发明在本发明的配制物中单独或与其他shbg配体相组合使用天然激素17β-雌二醇(雌二醇)，因为正如上面提到的，它的效力比几乎专门用于避孕的雌激素ee高至少60倍(hong等，2015，同上，在睾酮置换测定法中测量ee和17β-雌二醇，并发现17β-雌二醇的效力比ee高100倍以上，即ic50为7x10-9m相比于7.9x10-7m)。已经研究了雌二醇与乙炔基雌二醇相比的相对亲和性，显示雌二醇从shbg替换睾酮的效力比乙炔基雌二醇高60倍，并且它具有比乙炔基雌二醇高60倍的对睾酮结合球蛋白的亲和性(j,clin.endocrinol.metab.43:244,1976；jclin.endocrin.metab.53no1,69,1981)。因此，通过这种比较，在雌二醇的情况下，10微克/天的ee当量是10/60＝0.17mg(167纳克)/天。因此，与通常使用乙炔基雌二醇制备的贴片相比，使用雌二醇可以制备明显更小的透皮贴片。雌二醇尚未被用于经口避孕中，因为它的首过肝代谢高，其在人类中为约95％。在透皮递送中，由于不存在肝首过效应，因此递送30微克将对应于系统循环的约30微克。在某些说明性实施方式中，本发明单独地或与其他shbg配体相组合使用17-β雌二醇来提高血浆中循环的游离孕酮的量，并因此允许制备有效但尺寸小的透皮贴片。小尺寸贴片的主要优势是女性对透皮避孕贴片的接受度。雌二醇对shbg具有高结合亲和性，并且可以有效地置换也结合到shbg的孕酮激素。在某些说明性实施方式中，本发明使用天然雌激素shbg配体与雌二醇的组合，以允许根据所使用的雌二醇与其他天然shbg配体的比率来定制可用的游离孕酮。例如，人类中最强力的天然存在的雌激素是雌二醇，随后是雌酮、雌三醇(goodman和gilman，第8版，p.1384)和雌四醇。正如上面提到的，其他天然非雌激素化合物例如黄酮和异黄酮，可以与雌二醇组合使用。正如上面讨论的，在本发明的实践中有用的典型的透皮给药方案包括连续施用3张一周贴片，每张贴片包含避孕有效量的孕酮和shbg配体或2种或更多种shbg配体的组合，随后是一周的休息时段，在此期间不递送激素或shbg配体。然而，本发明可以使用任何其他的给药方案来实践，包括例如长周期给药方案或修改的休息时段方案。正如上面提到的，为了开发仅含lng或含lng加ee的透皮避孕贴片，本发明人进行了几项临床试验。它们清楚地显示，所述避孕配制物的雌激素组分不仅对于月经周期的调节是重要的，而且对于生育力的控制同样重要。这些实例在下文示出，并清楚地描述了本发明的实施方式。为了确定在ee水平少量提高时观察到的游离lng水平的显著提高不是由仅含lng的贴片与含lng加ee贴片之间的药物代谢动力学差异造成的，使用人类尸体皮肤进行了体外皮肤透过性实验。这个实验的目的是确定在仅含lng的贴片与含lng加ee贴片之间，透过人类皮肤的lng的量是否不同。结果示出在实施例3中，并表明来自于两种贴片的lng透过性是相同的。在一种贴片中ee的存在不影响lng通过人类皮肤的透过性以及因此两种贴片之间的lng药物代谢动力学。这进一步证实下述事实，即我们的发明是由ee和lng激素对shbg的差异结合的药效学效应造成的。尽管本发明的益处在透皮给药的情况下最大，但本发明也可适用于避孕药的阴道给药、经口避孕药，其中女性在治疗时段中给药避孕有效量的孕酮，并且在所述治疗时段中也给药一定量的一种或多种shbg配体。也设想了组合的透皮和经口递送，例如仅透皮递送17-β雌二醇并经口递送孕酮lng。本发明的说明性实施方式包括透皮聚合基质，其包含压敏胶黏剂、孕酮和具有一种或多种下述特点的非孕酮shbg配体。在某些实施方式中，所述shbg配体是(i)不结合雌激素受体或仅仅不良地结合雌激素受体的化合物，使得与雌激素受体的结合在临床上不重要；或者是(ii)雌二醇、雌酮、雌三醇、雌四醇或乙炔基雌二醇，并且递送到受试者血浆中的shbg配体的量是非常低的量，即在避孕上无效的量；或者是(iii)雌二醇、雌酮、雌三醇、雌四醇或乙炔基雌二醇，并且递送到受试者血浆中的shbg配体的量是1至10微克/天的ee当量。在可能或可能不与上面提出的实施方式相组合的某些实施方式中，所述孕酮是lng。在特定实施方式中，所述组合物被配制成递送至少约20-30微克/天，或40-70微克/天或80至120微克/天之间的lng，共7天或更多天。在其中有些适用于lng的透皮递送的某些实施方式中，所述聚合物基质还包含一种或多种透过增强剂。在某些实施方式中，所述聚合物基质被包含在表面积<20cm2的透皮贴片中。在某些实施方式中，所述基质被包含在透皮贴片内并粘附到皮肤7天。具体的说明性实施方式包括例如：(i)包含压敏胶黏剂、孕酮和0.1至1mgee的透皮聚合物基质；或(ii)包含压敏胶黏剂、2至2.5mglng和0.1至1mgee的透皮聚合物基质，其中所述组合物每天递送30或更多微克的lng。本发明的其他说明性实施方式包括片剂或胶囊，其包含孕酮和具有下述一个或多个特点的非孕酮shbg配体。在某些实施方式中，所述shbg配体是(i)不结合到雌激素受体或仅仅不良地结合到雌激素受体的化合物，使得与雌激素受体的结合在临床上不重要(即所述量是亚临床的)；或者是(ii)雌二醇、雌酮、雌三醇、雌四醇或乙炔基雌二醇，并且递送到受试者血浆中的shbg配体的量是非常低的量，即在避孕上无效的量(即所述量是亚临床的)；或者是(iii)雌二醇、雌酮、雌三醇、雌四醇或乙炔基雌二醇，并且递送到受试者血浆中的shbg配体的量是1至10微克/天的ee当量。在可能或可能不与上面提出的实施方式相组合的某些实施方式中，所述孕酮是lng。在其他实施方式中，所述孕酮是炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯或异炔诺酮。具体的说明性实施方式包括片剂或胶囊，其含有例如：(i)0.1至0.15毫克lng，或(ii)0.3至0.5毫克炔诺孕酮，或(iii)0.4至1.5毫克炔诺酮；其各自与(i)0.5至10微克ee或(ii)0.01至0.5微克雌二醇组合。下面的实施例更详细地描述本发明。它们旨在说明而不是限制本发明。实施例1在这项临床试验中，制备并使用了仅含lng的贴片。除了激素lng之外，所述贴片还含有四种增强剂、保湿剂聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和占贴片的活性层的约60％的丙烯酸酯压敏胶黏剂。所述贴片被热密封在具有barex(丙烯腈/丙烯酸甲酯共聚物)内表面的铝/聚酯薄膜中。所述贴片用药物lng饱和，并且每个贴片递送lng7天。所述贴片以6.5和12.5cm2的两种尺寸生产，每天递送43和83微克的lng；在其他方面所述贴片是一致的。这是随机的非盲平行组研究。登记了三十六(36)位受试者，35位完成研究(6.5低剂量组中17位，12.5高剂量组中18位)。每张贴片作为连续方案给药，每周施用贴片并且没有无贴片的时段。每张贴片被施用到腹部。在整个研究持续时间(最多8周)中，所述贴片每周更换。lng的平均血浆水平低，分别为174和307皮克/ml。另一个有趣之处是下述所述，即增添的40微克/天的lng(从lng6.5到lng12.5)不使lng血液水平提高非常多，对应于每微克递送的lng仅仅约3皮克/ml血浆。由于贴片用lng饱和，因此为了提供有效的仅含lng的避孕产品，必须开发非常大尺寸的贴片。实施例2在第二项临床试验中，制备并试验了两种lng加ee透皮贴片。这些贴片的厚度以及每平方厘米贴片的lng、增强剂、保湿剂和压敏胶黏剂的含量都相同。这些贴片与上面提到的仅含lng的贴片之间的唯一差异是在这些贴片中每张贴片分别添加了1.8和2.3mg的ee。这项研究的目的是评估在三个给药周期中含有不同剂量的乙炔基雌二醇的贴片对排卵抑制和周期控制的药效学效应，以及获得在研究期间lng和ee的血清浓度。登记在lng/ee12.5l和lng/ee12.5h每个治疗组中包括45位受试者，它们是本发明的相关组。结果显示，lng平均血浆水平分别为786和1012皮克/ml，并且ee的平均血浆水平分别为15.4和23.4皮克/ml。从上面示出的实施例1和2获得的临床数据得到的相关药效学结果呈现在表1中。表1.临床数据结果，药物代谢动力学、避孕和周期控制参数lng6.5lng12.5lng/ee12.5llng/ee12.5h递送的lng(μg)43838383递送的ee(μg)0016.725lng平均血液水平(pg/ml)1743077861012ee平均血液水平(pg/ml)0015.423.4血浆中lng的量随着递送的ee的微克数的变化示出在图1中。该图显示，在从贴片递送恒定lng的情况下，当共同递送ee时，血浆中lng的量明显更高。当从贴片递送的lng保持恒定时，对于共同递送的每10微克ee来说，血浆中lng的量增加约300皮克/ml。实施例3本发明人假设当共同给药ee时lng大量释放到血流中是由下述事实造成的，即ee对shbg具有高亲和性，因此它置换出结合到shbg的lng。为了消除lng从仅含lng的贴片的递送不同于从含有lng和ee两者的贴片的递送的可能性，使用来自于表1中示出的第2和4列的贴片进行了体外皮肤透过性实验。这项研究的目的是比较含ee和lng两者的贴片(表1第4列的贴片)与只含lng的贴片(表1第2列中的贴片)的lng通过人类尸体皮肤的体外皮肤透过性。在这些体外皮肤透过性实验中只使用1个皮肤供体(在大约375μm处用皮刀切开的中厚度人类尸体皮肤)。所有体外皮肤透过性研究使用permegear膜运输系统来进行。每个膜运输系统由竖直带夹套(37℃±0.5℃)franz扩散池构成，其具有磁力搅拌器、6个单元的2个区室(供应区室和接收区室)组，孔眼直径15mm，有效透过表面积1.767cm2。每个池通过将皮肤样品切割成约3cmx3cm正方形，并将它们固定在franz池的接收区室的顶上来准备。将待试验的贴片放置在所述皮肤的角质层表面上，然后将所述扩散池的供应区室和接收区室夹紧在位。然后在接收区室中装入约12ml接收介质/接收溶液(磷酸盐缓冲盐水(pbs)+0.5％oleth20+0.008％庆大霉素，ph7.3)，将其倾斜以确保接收介质和皮肤/溶液界面不含任何空气泡。皮肤通量研究进行168小时的时间长度。在实验开始后预定时间间隔(24、48、72、96、120、144和168小时)，收集接收区室的全部内含物，使用hplc确定lng浓度。lng在接收介质中的溶解性足以确保在每个收集时间间隔中的渗透条件。这些实验的结果，对于含lng加ee的贴片来说示出在表2中，对于仅含lng的贴片来说示出在表3中。表2.透过的左炔诺孕酮的累积量随时间的变化(lng加ee贴片)表3.透过的左炔诺孕酮的累积量随时间的变化(只有lng的贴片)通过观察表2和3可以明显看出，lng的释放不受ee存在的影响。这也被图示在图2中。本发明不限于本文中描述和示例的实施方式。它可以在权利要求书的范围内改变和修改。术语“包括”等意味着是非限制性的。本文中引用的所有技术文章、科学论文、专利、专利出版物等，整体通过参考并入本文。当前第1页12