慢性视网膜疾病是全球视力损害和失明的主要原因。视力损失对人们的日常生活具有主要的个人影响，并对个人、家庭、保障机构、社会和国家具有深远的经济影响。世界卫生组织估计，全球约2.85亿人视力受损，其中3900万人失明并且2.46亿人视力低下。如果不进行治疗，起源于眼后段(ps)或眼后部的疾病，例如年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病(dr)、糖尿病性黄斑水肿(dme)、巨细胞病毒(cmv)视网膜炎、色素性视网膜炎、葡萄膜炎和青光眼，则导致永久性视力损失，并且导致大部分的失明。由于眶腔(orbitalcavity)内的凹陷位置，包括视网膜、脉络膜、和玻璃体的眼的ps难以到达。因此，药物递送至眼的ps对制药科学家和视网膜专家而言仍然是最具挑战性的任务之一。已经使用多种方法将药物递送至眼的ps，例如全身的、局部的、眼周的(或经巩膜)和玻璃体内的。由于多种眼部屏障，局部的(例如滴眼剂)和全身的(例如口服片剂)途径导致低或亚治疗药物水平，要求施用不必要的高浓度药物，导致药物相关毒性并产生低治疗效力。眼周途径涉及眼外表面上的注射。根据它们的注射区域，它们被称为结膜下的、眼球周的、眼筋膜囊内(subtenon)和眼球后的注射。注射后，药物的瞬时扩散跨围绕眼周边的大的白色结构鞘发生。穿过巩膜的药物扩散取决于药物的溶解度、分子量/分子半径、电荷和极性。然而，由于通过巩膜的药物扩散的延迟、全身的清除和药物在到达靶组织(例如视网膜/脉络膜)之前的损失，该方法已显示低的眼内生物利用度。预防上述慢性状况的标准治疗方法之一是通过使用传统的皮下注射针头，药物溶液(例如兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗、曲安奈德和地塞米松)的频繁的玻璃体内注射(直接注射在眼中)。与传统的局部的或全身的途径不同，玻璃体内注射具有将药物直接递送至所需部位的优点。然而，由于以下几个原因，这不是一种理想的药物递送方法：需要频繁的注射、显著的组织创伤、注射的药物的短半衰期、患者不舒适和痛苦、需要专业培训、导致眼内压(iop)升高、可导致严重的注射相关的感染(例如眼内炎、出血、和白内障)、对晶状体和视网膜的机械损伤、药物引起的高毒性、和较高的成本。此外，玻璃体内注射后患者可能需要降压治疗以维持正常的iop，并且甚至可能经受青光眼手术。这些风险取决于针头类型，其中较低规格的针头对眼造成较高的伤害。因此，减少给药频率是治疗这些疾病中最大的、实际的未满足的需求。因此，对开发长效控释递送系统存在巨大需求。为此，有限的控释眼内植入物已被设计成用皮下注射针头注射或被手术缝合至眼，然而这些施用方法是高度侵入性的并且导致过度的组织创伤。例如：可商购获得的(更昔洛韦植入物)、(氟轻松(fluocinoloneacetonide)植入物)、(氟轻松植入物)、和ozurdextm(地塞米松植入物)分别用于治疗巨细胞病毒视网膜炎、葡萄膜炎、dme和黄斑水肿/葡萄膜炎。其他正在开发的产品包括：用于amd和dme的i-vationtm；用于视网膜色素沉着和amd的rhcntf；用于葡萄膜炎的和用于amd和dr适应症的verisometm。i-vationtm和rhcntf是非可生物降解的，并且被手术植入眼中，具有随之而来的较高的感染风险、较高的施用成本、升高的iop和低的患者依从性。而且，这些植入物需要二次手术程序来除去或用新的植入物替换。(非可生物降解的)和(可生物降解的)分别通过使用25g针头和22g针头被注射到眼中，需要约20分钟的程序来完成，引起相当大的疼痛/不适和显著的发病率(结膜下出血、玻璃体泄漏和升高的iop)。可选地，用于持续的经巩膜递送的非侵入性装置例如离子电渗疗法、电穿孔、电泳、和光声学(photoacoustic)可以避免手术介入以显著改善患者依从性。然而，这些设备的佩戴时间(例如，对于离子电渗疗法，5-20分钟)、患者的不适感程度、充足的持续释放的潜力、长期应用的成本和安全性尚待确定。此外，迄今为止，没有长效或控释蛋白质/肽基疗法在植入系统中获得批准。因此，需要用于治疗剂的眼部递送的新的和改进的系统。发明概述本发明提供了可以以各种形式被施用至眼以实现治疗剂(或药物)的控释的眼用组合物。本发明允许灵活地施用一系列小的和大的药物分子，包括蛋白质、肽和基因治疗剂，并将其活性保持持续控制的时间段。本发明还提供了治疗许多眼病的方法，包括将本发明的眼用组合物施用至需要其的受试者。根据本发明的第一方面，提供了眼用组合物，其包含：i)99％至60％(w/w)的选自由聚亚烷基二醇二丙烯酸酯和聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯组成的片段或单体的组的光可聚合的组合物，其中光可聚合的组合物具有在200至20,000道尔顿范围内的分子量；ii)选自由以下组成的组的可生物降解的聚合物：脂族聚酯基聚氨酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚原酸酯及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物；iii)光引发剂；和iv)治疗剂。任选地，该组合物用于形成眼用植入物或该组合物用于涂覆眼用植入物。任选地，植入物是原位形成的眼用植入物，其中进一步任选地，光可聚合的组合物具有在200至1,000道尔顿范围内的分子量。可选地，植入物是预形成的眼用植入物。任选地，可生物降解的聚合物选自以下的组：胶原蛋白、壳聚糖、聚(富马酸二羟丙酯)、丙交酯/乙交酯共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚己内酯(pcl)、丙交酯/己内酯共聚物(plc)、聚(l-丙交酯)(plla)、及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物。进一步任选地，可生物降解的聚合物选自下组：丙交酯/乙交酯共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚己内酯(pcl)、丙交酯/己内酯共聚物(plc)、聚(l-丙交酯)(plla)及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物。仍然进一步任选地，可生物降解的聚合物是plga。可选地，可生物降解的聚合物选自下组：pcl、plc、plla、及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物。任选地，光可聚合的组合物是并入了二丙烯酸酯端基单元的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯片段或单体，所述聚亚烷基二醇二丙烯酸酯片段或单体选自包括聚醚片段或单体、聚酯片段或单体、聚碳酸酯片段或单体、及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物的组。可选地，光可聚合的组合物选自由以下组成的组：聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚丙二醇二丙烯酸酯、二丙二醇二丙烯酸酯、二丙二醇二甲基丙烯酸酯、和聚丙二醇二甲基丙烯酸酯。任选地，光可聚合的组合物是聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。进一步任选地，光可聚合的组合物是聚乙二醇二丙烯酸酯或是plga。任选地，在plga中乳酸与乙醇酸的摩尔比为90％乳酸比10％乙醇酸、85％乳酸比15％乙醇酸、75％乳酸比25％乙醇酸、65％乳酸比35％乙醇酸、50％乳酸比50％乙醇酸、35％乳酸比65％乙醇酸、25％乳酸比75％乙醇酸、15％乳酸比85％乙醇酸、和10％乳酸比90％乙醇酸。任选的眼用组合物包含：i)79.5％至59.5％(w/w)的聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)20％至40％(w/w)的plga，其中在plga中乳酸与乙醇酸的摩尔比为90％乳酸比10％乙醇酸、85％乳酸比15％乙醇酸、75％乳酸比25％乙醇酸、或50％乳酸比50％乙醇酸。进一步任选地，眼用组合物包含：i)69.5％(w/w)的聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)30％(w/w)的plga，其中在plga中乳酸与乙醇酸的摩尔比为90％乳酸比10％乙醇酸、85％乳酸比15％乙醇酸、75％乳酸比25％乙醇酸、或50％乳酸比50％乙醇酸。本发明的任选的眼用组合物包含：i)95.5％至84.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)4％至15％(w/w)的pcl。本发明的另一种任选的眼用组合物包含：i)79.5％至94.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)20％至5％(w/w)的plla。本发明的另一种任选的眼用组合物包含：i)95.5％至84.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)4％至15％(w/w)的plc，其中乳酸比己内酯在90％乳酸比10％己内酯、80％乳酸比20％己内酯、70％乳酸比30％己内酯、60％乳酸比40％己内酯、或50％乳酸比50％己内酯的范围内。本发明的眼用组合物任选地还包含选自以下的溶剂：二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、n-乙烯基-吡咯烷、n-甲基-2-吡咯烷酮、n-乙基-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、甘油、聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氢呋喃。溶剂可选自二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、和甘油缩甲醛。本发明的眼用组合物任选地还包含成孔剂。任选地，成孔剂选自聚乙二醇、麦芽糖、葡萄糖、琼脂糖、甘露醇、明胶、氯化钠、碳酸镁、氢氧化镁、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、和蔗糖。光可聚合的组合物可通过用在230nm至550nm之间、在300nm至525nm之间、或在350nm至490nm之间的波长的光照射所述组合物持续在1秒和60分钟之间来聚合。任选地，可生物降解的聚合物基本上被包含在光可聚合的组合物的基质中。光引发剂可以选自羟基酮光引发剂、氨基酮光引发剂、羟基酮/二苯甲酮光引发剂、苄基二甲基缩酮光引发剂、苯甲酰甲酸酯(phenylglyoxylate)光引发剂、酰基氧化膦光引发剂、酰基氧化膦/α羟基酮光引发剂、二苯甲酮光引发剂、核糖醇基异咯嗪光引发剂、或苯甲酰甲酸酯光引发剂或其任何组合。任选地，光引发剂是1-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(dmpa)或核黄素。本发明的眼用组合物可以进一步包含共引发剂。任选地，光引发剂是核黄素并且共引发剂是l-精氨酸。本发明的眼用组合物可以是纳米颗粒眼用植入物或微米颗粒眼用植入物。任选地，纳米颗粒眼用植入物小于约1,000nm。任选地，微米颗粒眼用植入物小于约1,000μm。根据本发明的第二方面，提供了制造本发明的第一方面的眼用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)以任何添加顺序混合治疗剂、光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物和光引发剂以形成混合物i)；ii)将混合物i)施用至受试者的眼部区域；和iii)用在230nm至550nm之间、在300nm至525nm之间、或在350nm至490nm之间的波长的光照射混合物i)持续在1秒和60分钟之间以形成眼用组合物。任选地，照射步骤用在365nm或475nm的波长的光持续1秒、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、或30分钟。根据本发明的第三方面，提供了制造本发明的第一方面的眼用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)以任何添加顺序混合治疗剂、光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物和光引发剂以形成混合物i)；ii)用在230nm至550nm之间、在300nm至525nm之间、或在350nm至490nm之间的波长的光照射混合物i)持续在1秒和60分钟之间以形成眼用组合物；和iii)将组合物ii)施用至受试者的眼部区域。任选地，照射步骤用在365nm或475nm的波长的光持续1秒、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、或30分钟。根据本发明的第四方面，提供了制造纳米颗粒眼用植入物或微米颗粒眼用植入物的方法，所述方法包括以下步骤：i)以任何添加顺序混合治疗剂、光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物和光引发剂以形成混合物i)；ii)将所述混合物i)添加至水性介质中以形成混合物ii)；iii)对混合物ii)进行声处理；和用在230nm至550nm之间、在300nm至525nm之间、或在350nm至490nm之间的波长的光照射混合物ii)持续在1秒和60分钟之间以形成纳米颗粒或微米颗粒。附图简述图1：显示(a)在pbs中原位植入物形成和(b)160天后植入物的降解的空白(无药物)ispci的数字图像。ispci包含30％w/w的plga75/25、0.1％w/w的2959和69.9％w/w的pegda700。使用uv光(在365nm，3.14mw/cm2)将凝胶在pbs中原位交联持续5分钟。平均值±s.d，n＝3。图2：来自ispci的地塞米松(dex)的体外释放，所述ispci含有30％w/w的plga75/25、0.5％w/w的dex、和0.1％w/w的2959和69.4％w/w的pegda700。使用在365nm的uv光将凝胶分别原位交联持续5分钟、10分钟、20分钟和30分钟。平均值±s.d，n＝3。图3：来自ispci的牛血清白蛋白(bsa)的体外释放，所述ispci含有30％w/w的plga75/25、0.5％w/w的bsa、和0.1％w/w的2959和69.4％w/w的pegda700。使用在365nm的uv光将凝胶原位交联5分钟。平均值±s.d，n＝3。图4：来自ispci的贝伐单抗(avastin)的体外释放，所述ispci含有30％w/w的plga75/25、1.5％w/w的贝伐单抗、0.1％w/w的和68.4％w/w的pegda700；和30％w/w的plga75/25、1.5％w/w的贝伐单抗、0.05％w/w的和68.45％w/w的pegda700。使用在365nm的uv光原位交联持续30秒或2.5分钟。平均值±s.d，n＝3。图5：来自ispci的卵清蛋白(ova)的体外释放，所述ispci含有30％w/w的plga75/25、2.5％w/w的ova、和0.1％w/w的2959和67.4％w/w的pegda700。原位交联持续30秒、1分钟和2.5分钟。平均值±s.d，n＝3。图6：在含有不同分子量的69.9％w/w的pegda(258、575和700)的制剂中，30％w/w的plga50/50、和30％w/w的plga75/25、和0.1％w/w的2959的可注射性的功(workofsyringeability)(wos)。从合力-距离图来计算wos。平均值±s.d，n＝5。图7：ispci的释放介质持续不同的时段的暴露后人类视网膜色素上皮细胞系(arpe-19)的细胞生活力百分比，所述ispci包含30％w/w的plga75/25、0.1％w/w的2959和69.9％w/w的pegda700，并且所述ispci被uv光交联持续5分钟。平均值±sd，n＝3。图8：(a)ppci植入物的扫描电子显微镜图像(比例尺为50μm)。(b)邻近尺子的ppci的数字图像。图9：来自ppci的fitc-葡聚糖150kda和bsa的体外释放，所述ppci含有30％w/w的plga75/25、0.5％w/w的fitc-葡聚糖150kda或bsa和0.1％w/w的2959和69.4％w/w的pegda700。这些ppci使用uv固化系统在波长365nm处以100％的灯强度进行5次运行进行交联。图10：来自ppci的ta的体外释放，所述ppci含有30％w/w的plga75/25、2.5％w/w的ta、和0.1％w/w的2959和67.4％w/w的pegda700。这些ppci使用uv固化系统在波长365nm处以50％和100％的灯强度(li)进行5次运行进行交联。图11：来自ppci的ta的体外释放，所述ppci含有分别在94.9％w/w或92.4％w/w的pegda700中的2.5％或5％w/w的plga75/25、2.5％w/w的ta、0.1％w/w的2959。这些ppci使用uv固化系统在波长365nm处以25％的灯强度(li)进行5次运行进行交联。图12：来自ppci的ta的体外释放，所述ppci含有2.5％w/w的plga75/25、2.5％w/w的ta、0.1％w/w的2959和无成孔剂的94.9％w/w的pegda700或含有2％w/w的成孔剂(即mgco3)的92.9％w/w的pegda700。这些ppci使用uv固化系统在波长365nm处以25％的灯强度(li)进行5次运行进行交联。图13：来自ppci的ta的体外释放，所述ppci含有在94.9％w/w的pegda700或pegda6000中的2.5％w/w的plga75/25、2.5％w/w的ta、0.1％w/w的2959。这些ppci使用uv固化系统在波长365nm处以25％的灯强度(li)进行10次运行进行交联。图14：在玻璃体内注射后，在大鼠眼内ispci的体内植入物形成，(a)施用负载有荧光素钠的ispci植入物(2μl)后大鼠的数字图像，插图显示眼内植入物的特写图像，(b)显示没有任何植入物的对照眼的眼底图像，(c-e)为在(c)第1天、(d)第6天和(e)第18天拍摄的显示从ispci植入物释放荧光素钠的时间过程的眼底图像。植入物表明荧光素钠的缓慢的和持续的释放以及随时间降解。详述光可聚合的组合物本发明的光可聚合的聚合物可以联合本文所描述的或在公知常识中已知的任何其他可生物可降解的聚合物、治疗剂、光引发剂、溶剂、共溶剂、成孔剂和共引发剂一起被用在本发明的任何组合物和植入物中。在一个实施方案中，本发明的光可聚合的组合物可以是可生物降解的。如本文使用的，“可生物可降解的”是通过生物手段的化学降解。在一些实施方案中，生物降解是一种或更多种组合物、单体、低聚物、片段、聚合物、光引发剂、溶剂、共溶剂、或共引发剂的约100％、约98％、约90％、约85％、约80％、约60％、约50％、或约45％的降解。在一些实施方案中，生物降解发生在约1分钟、约10分钟、约20分钟、约2小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天、约1周、约1个月、约2个月、约5个月、约6个月、约8个月或约12个月内。在一些实施方案中，生物降解发生在约1个月和约12个月之间、约6个月和约12个月之间、或约8个月和约12个月之间。如本文使用的，术语“光可聚合的组合物”是在暴露于光，特别是uv光时可以形成交联的聚合物网络的组合物。如本文使用的，光可聚合的组合物包括光可聚合的单体和低聚物(例如二聚体、三聚体、和四聚体)。可以可交换地使用术语“低聚物”和“片段”以表示在2个和20个之间的单体、任选地在2个和10个之间的单体、进一步任选地在2个和5个之间的单体或在2个和4个之间的单体。“光可聚合的单体”是可以化学地结合至其他单体以形成聚合物的光可聚合的聚合物的单个单元。本发明的光可聚合的组合物可以用uv照射来交联以形成本发明的光聚合的聚合物。在一个实施方案中，本发明的光可聚合的组合物是由聚亚烷基二醇二丙烯酸酯、聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物组成的片段或单体。在一个实施方案中，光可聚合的组合物是并入了二丙烯酸酯端基单元的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯片段或单体，所述聚亚烷基二醇二丙烯酸酯片段或单体选自包含聚醚片段或单体、聚酯片段或单体、聚碳酸酯片段或单体、或其混合物、共聚物、或者嵌段共聚物的组。在一个实施方案中，光可聚合的组合物是并入了二丙烯酸酯端基单元例如4-臂或8-臂peg丙烯酸酯的单体。在另一个实施方案中，所述光可聚合的组合物是聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚丙二醇二丙烯酸酯、二丙二醇二丙烯酸酯、二丙二醇二甲基丙烯酸酯、和聚丙二醇二甲基丙烯酸酯、或其混合物、共聚物、或嵌段共聚物。在另一个实施方案中，光可聚合的组合物是聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。在又另一个实施方案中，光可聚合的组合物是聚乙二醇二丙烯酸酯。本发明的光可聚合的组合物的分子量通常是在约100da和约300,000da之间、在约200da至约100,000da之间、在约200da至50,000da之间、在约200da至约20,000da之间、在约200da至约10,000da之间、在约200da和约8,000da之间、在约200da和约5,000da之间、或在约200da和约1,000da之间。已经发现，对于本发明的组合物和植入物而言，光可聚合的组合物分子量的增加导致在药物释放速率的增加。不希望受理论束缚，认为具有较低分子量的光可聚合的组合物具有较高的交联密度并因此具有较慢的药物释放速率。本发明的光可聚合的组合物典型地具有在约0.1dl/g至约7dl/g之间、在约0.2dl/g至约5dl/g之间、或在约0.5dl/g至2dl/g之间的粘度。在另一个实施方案中，本发明的光可聚合的组合物通过以下方式被聚合：用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射组合物持续在约1秒和约60分钟之间、在约30秒和约30分钟之间、在约2.5分钟和约20分钟之间、在约5分钟和约10分钟之间。在一个实施方案中，交联持续约30秒、约1分钟、约2.5分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟或约30分钟。可生物降解的聚合物本发明的可生物降解的聚合物可以联合本文所描述的或在公知常识中已知的任何其他光可聚合的组合物、治疗剂、光引发剂、溶剂、共溶剂、成孔剂和共引发剂一起被用在本发明的任何组合物和植入物中。本发明的可生物降解的聚合物是可生物降解的，但不是光可聚合的。在本发明的一个实施方案中，可生物降解的聚合物是脂族聚酯基聚氨酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚原酸酯或其混合物、共聚物、或嵌段共聚物。在本发明的另一个实施方案中，可生物降解的聚合物是壳聚糖、聚(富马酸二羟丙酯)、丙交酯/乙交酯共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚己内酯(pcl)、丙交酯/己内酯共聚物(plc)、聚(l-丙交酯)(plla)、天然可生物降解的聚合物例如胶原蛋白等、或其混合物、共聚物、或嵌段共聚物。在另一个实施方案中，可生物降解的聚合物选自以下组：丙交酯/乙交酯共聚物(plga)、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚己内酯(pcl)、丙交酯/己内酯共聚物(plc)、聚(l-丙交酯)(plla)、或其混合物、共聚物、或嵌段共聚物。在特定的实施方案中，可生物降解的聚合物是plga。在一个实施方案中，在plga中乳酸与乙醇酸的摩尔比为90％乳酸比10％乙醇酸、85％乳酸比15％乙醇酸、75％乳酸比25％乙醇酸、65％乳酸比35％乙醇酸、50％乳酸比50％乙醇酸、35％乳酸比65％乙醇酸、25％乳酸比75％乙醇酸、15％乳酸比85％乙醇酸、和10％乳酸比90％乙醇酸。在另一个具体的实施方案中，可生物降解的聚合物是pcl、plc、plla、或其混合物、共聚物、或嵌段共聚物。组合物和植入物在一个实施方案中，本发明的组合物包含如上所描述的光可聚合的组合物和可生物降解的聚合物联合光引发剂和治疗剂的组合，所述组合物可以被递送至眼以实现受控制的药物递送以治疗一系列眼疾病。本发明的组合物包括：i)可被注射到眼中，随后应用短期uv光以诱导原位光交联，导致植入物形成的组合物，称为原位光交联的植入物(ispci)；和ii)可在眼内应用之前被光交联以形成可以被眼内施用以提供期望的药物递送时间段的具有期望的形状和尺寸的植入物(例如薄膜、棒或纳米颗粒/微米颗粒)的组合物，称为预形成的光交联的植入物(ppci)。可选地，本发明的组合物可以被用于涂覆眼用装置，包括原位和预形成的眼用装置。本发明的植入物可以是任何期望的形状和尺寸，例如但不限于，例如矩形、正方形、圆柱形、圆形、椭圆形、薄膜，哑铃形、棒、珠等，如，例如宏观颗粒、微米颗粒或纳米颗粒。在本发明的一个实施方案中，眼用植入物是小于约10mm、小于约5mm的植入物。在一个实施方案中，植入物是尺寸为10×5×0.5mm的矩形植入物。在本发明的一个实施方案中，眼用植入物是纳米颗粒或微米颗粒。在一个实施方案中，纳米颗粒眼用植入物小于约1,000nm、小于约900nm、小于约750nm、小于约500nm、或小于约100nm。在一个实施方案中，微米颗粒眼用植入物小于约1,000μm、小于约900μm、小于约750μm、小于约500μm、或小于约25μm。原位光交联的植入物(ispci)本发明的原位光交联的植入物(ispci)是一旦被插入体内则形成并采取其最终局部结构的那些植入物。这些植入物填补不规则缺陷的能力是ispci的优势。本发明的ispci还具有另外的优点，其包括由于相对容易且侵入性较小的应用、局部的递送至特定组织、延长的递送时间、减少与全身递送相关的副作用以及优异的患者舒适度和依从性而引起的部位特异性作用。本发明的ispci的另外的优点包括，在加工过程中不需要极端的ph条件或升高的温度，所述极端的ph条件或升高的温度在用温度或ph不稳定的药物(例如蛋白质、肽或遗传物质)工作时可以引起问题。此外，在生理温度的快速交联可以快速地捕获药物分子并且可以产生具有用于受控制的药物释放的确切的所需尺寸的ispci。与自发交联(例如酶促、自组装的、迈克尔加成)相比，光交联也是有利的，因为该过程的引发仅在暴露于光源时被触发，因此过早凝胶化不是导致材料形成的优异控制的问题。此外，uv光的短期应用不会引起任何安全问题，因为它被认为对眼部应用是安全的，因为uv光临床上被用于角膜交联。重要的是，通过该方法的施用允许相对低粘度的材料注射到体内，然后其固化以形成控制药物递送的半固体库以提供短期或长期治疗作用。在一个实施方案中，本发明的ispci通过将本发明的组合物注射到有此需要的受试者中并随后使用外部uv光源进行交联而形成，所述外部uv光源导致形成控制药物释放持续期望的时间段的固体植入物。对于本发明的ispci，光可聚合的组合物的分子量通常是在约100da和约6,000da之间、在约200da和约3,000da之间、或在约200da和1,000da之间。预形成的光交联的植入物(ppci)在一个实施方案中，本发明是预形成的光交联的植入物(ppci)。可以将这些ppci插入眼内(例如穹窿内、结膜下、前房内(intracameral)、基质内/角膜内、经巩膜(transsclerally)/眼周、巩膜内(intrasclerally)或玻璃体内(intravitreally))以治疗眼前部或眼后部疾病。可以将这些植入物制成各种形状(例如棒、薄膜、圆柱形、或圆形)和尺寸，包括微米颗粒或纳米颗粒的形式。本发明的ppci具有高交联密度和/或紧密聚合物网络结构的优点，其可以被配置为控制药物释放和/或消除任何爆发释放。可以将本发明的ppci制成具有单层和/或多层，这将使得能够负载具有不同释放曲线或速率的多于一种的药物或相同药物。此外，当与本发明的ispci相比时，ppci的植入物的降解速率可以更慢，并且可以被改变以治疗特定的疾病或紊乱。对于本发明的ppci，光可聚合的聚合物的分子量通常是在约100da和约300,000da之间、在约200da至100,000da之间、在约200da至50,000da之间、在约200da至20,000da之间、或在约200da至约10,000da之间。在一个实施方案中，可生物降解的聚合物基本上被包含在光可聚合的组合物的基质内。在一个实施方案中，可生物降解的聚合物基本上被包含在混合时形成凝胶的光可聚合的组合物的基质内。在一个实施方案中，光可聚合的聚合物在光引发剂和可生物降解的聚合物和治疗剂存在下被交联。在一个实施方案中，可生物降解的聚合物基本上被捕获在交联的光可聚合的聚合物基质内，并且治疗剂或被分散或被溶解在两相(即光可聚合的和/或可生物降解的聚合物)之间。在一个实施方案中，可生物降解的聚合物本质上是疏水性的，并且光可聚合的聚合物本质上是亲水性的。在一个实施方案中，复合植入物的交联程度将控制治疗剂释放的速率和程度。在一个实施方案中，本发明是眼用组合物，其包含：i)99％至60％(w/w)的选自由聚亚烷基二醇二丙烯酸酯和聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯组成的片段或单体的组的光可聚合的组合物，其中光可聚合的组合物具有在200至20,000道尔顿范围内的分子量；ii)选自由以下组成的组的可生物降解的聚合物：脂族聚酯基聚氨酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚原酸酯及其混合物、共聚物、和嵌段共聚物；iii)光引发剂；和iv)治疗剂。在一个实施方案中，光可聚合的组合物为96.9％(w/w)且可生物降解的聚合物为2.5％(w/w)，光可聚合的组合物为94.1％(w/w)且可生物降解的聚合物为5％(w/w)，光可聚合的组合物为69.4％(w/w)且可生物降解的聚合物为30％(w/w)。在另一个实施方案中，本发明是眼用组合物，其中i)和ii)是：i)79.5％至59.5％(w/w)的聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)20％至40％(w/w)的plga，其中在plga中乳酸与乙醇酸的摩尔比为90％乳酸比10％乙醇酸、85％乳酸比15％乙醇酸、75％乳酸比25％乙醇酸、或50％乳酸比50％乙醇酸。在另一个实施方案中，本发明是眼用组合物，其中i)和ii)是：i)79.5％(w/w)的聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)30％(w/w)的plga，其中在plga中乳酸与乙醇酸的摩尔比为90％乳酸比10％乙醇酸、85％乳酸比15％乙醇酸、75％乳酸比25％乙醇酸、或50％乳酸比50％乙醇酸。在另一个实施方案中，本发明是眼用组合物，其中i)和ii)是：i)95.5％至84.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)4％至15％(w/w)的pcl。在另一个实施方案中，本发明是眼用组合物，其中i)和ii)是：i)69.5％至94.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)20％至5％(w/w)的plla。在又另一个实施方案中，本发明是眼用组合物，其中i)和ii)是：i)95.5％至84.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；和ii)4％至15％(w/w)的plc，其中乳酸与己内酯的比率在90％乳酸比10％己内酯、80％乳酸比20％己内酯、70％乳酸比30％己内酯、60％乳酸比40％己内酯、或50％乳酸比50％己内酯的范围内。在一个实施方案中，本发明为眼用组合物，其中i)为95.5％至84.5％(w/w)的聚亚烷基二醇二丙烯酸酯或聚亚烷基二醇二甲基丙烯酸酯；并且其中ii)为4％至15％(w/w)的pcl。在一个实施方案中，可生物降解的聚合物的％为30％w/w、5％w/w、2.5％w/w、在4-10％w/w之间、或在5-18％w/w之间。在一个实施方案中，本发明组合物的i)和ii)是pegda和plga。plgaplga通过乳酸和乙醇酸单体的聚合被制备。plga共聚物的玻璃化转变温度(tg)高于37℃的生理温度，这赋予在环境温度的适度刚性的链构型，并因此赋予机械强度。处于不同丙交酯(la)与乙交酯(ga)的比率和分子量的plga的使用允许不同的药物释放曲线。ga含量的增加将导致plga的增加的水吸收并因此更快速的降解。具有la/ga50/50的plga的降解典型地在约1个月和约3个月之间。pegdapegda是一种合成聚合物，以不同的mw可获得。pegda非常适用于机械的、结构的和化学的改变，并因此产生在药物递送和其他生物医学应用方面具有可变性质的水凝胶。通过用丙烯酸酯基团对每个peg分子的末端进行官能化来形成pegda。pegda也是无毒的，仅引起最小的免疫原性应答。pegda具有含双键的丙烯酸酯端基，其当在适当的引发剂存在下暴露于光时显示出快速的聚合以产生水凝胶网络。在一个实施方案中，本发明是plga/pegdappci。在一个实施方案中，本发明是plga/pegdaispci。共聚物本文所描述的所有共聚物和嵌段共聚物可以联合本文所描述的任何其他光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物、治疗剂、光引发剂、溶剂、共溶剂、成孔剂和共引发剂一起被用在本发明的任何组合物和植入物中。如本文使用的，“共聚物”是两种或更多种不同类型的单体单元的混合物。如本文使用的，“嵌段共聚物”是两种或更多种均聚物亚单元的混合物。在一个实施方案中，将包括聚合物的任何其他聚合物的组分例如peg和peo的具有pga、pcl、pla、plga的嵌段或共聚物，例如plga-peo、pcl-peo和peg-plga、peg-pcl嵌段共聚物，其包括例如peo-plga-peo、plga-peg、plga-peo、和plga-peo-plga。溶剂本文所描述的所有溶剂可以联合本文所描述的任何其他光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物、治疗剂、光引发剂、成孔剂、和共引发剂一起被用在本发明的任何组合物和植入物的制备中。在一个实施方案中，在本发明中使用的共溶剂可以选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、三缩四乙二醇(glycofurol)或丁醇。在一个实施方案中，在本发明中使用的溶剂是二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、n-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、n-乙基-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、甘油、聚乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃。在另一个实施方案中，溶剂是二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、或甘油缩甲醛。在一个实施方案中，当可生物降解的聚合物是pcl、plc和/或plla时使用溶剂。在一个实施方案中，当可生物降解的聚合物是pcl、plc和/或plla时，溶剂是n-甲基-2-吡咯烷酮和n-乙烯基-2-吡咯烷。在另一个实施方案中，当光可聚合的组合物是pegda时使用溶剂。成孔剂在一个实施方案中，考虑到植入物的具体治疗剂和组成以及期望的洗脱曲线或释放速率，可以选择合适的成孔剂。成孔剂可以是天然存在的试剂或聚合物或合成剂或聚合物。在另一个实施方案中，可以通过在分散的水溶性成孔剂(porosigens)存在下制备植入物来调节植入物的孔隙率，所述成孔剂可以通过用水洗涤而稍后被除去以离开相互连接的网状物(即，多孔水凝胶)。通过成孔剂技术制备的水凝胶的孔径取决于成孔剂的大小。本文所描述的所有成孔剂可以联合本文所描述的任何其他光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物、治疗剂、光引发剂、溶剂、共溶剂、和共引发剂一起被用在本发明的任何植入物和组合物中。在一个实施方案中，本发明的组合物还包含成孔剂。在一个实施方案中，成孔剂是聚乙二醇、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇、明胶、氯化钠、碳酸镁、氢氧化镁、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、琼脂糖或蔗糖。光引发剂在一个实施方案中，本发明的组合物还包含光引发剂。本文所描述的光引发剂可以联合本文所描述的任何其他光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物、治疗剂、光引发剂、溶剂、共溶剂、和共引发剂一起被用在本发明的任何组合物和植入物中。在某些实施方案中，光引发剂被设计为使用从约200nm至约550nm的光工作。在一些实施方案中，光引发剂被设计为使用从约200nm至约400nm的uv光工作。在某些实施方案中，光源可以允许光的波长和/或光的强度的变化。在本发明中有用的光源包括但不限于灯、光纤设备等。在一个实施方案中，光引发剂是酮(例如rcor')。在一个实施方案中，该化合物是偶氮化合物(例如具有-n＝n-基团的化合物)。在一个实施方案中，光引发剂是酰基氧化膦。在一个实施方案中，光引发剂是含硫化合物。在一个实施方案中，引发剂是醌。在某些实施方案中，使用光引发剂的组合。在一个实施方案中，光引发剂是羟基酮光引发剂、氨基酮光引发剂、羟基酮/二苯甲酮光引发剂、苄基二甲基缩酮光引发剂、苯甲酰甲酸酯(phenylglyoxylate)光引发剂、酰基氧化膦光引发剂、酰基氧化膦/α羟基酮光引发剂、二苯甲酮光引发剂、核糖醇基异咯嗪光引发剂、或苯甲酰甲酸酯光引发剂或其任何组合。在一个实施方案中，光引发剂是1-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(dmpa)或核黄素。在一个实施方案中，本发明的组合物还包含共引发剂。在一个实施方案中，共引发剂是曙红y、三乙醇胺、樟脑醌、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(nvp)、曙红、二甲基氨基苯甲酸酯(dmab)、907(cibageigy)、651(cibageigy)、darocur2959(cibageigy)、或4-n,n-二甲基氨基苯甲酸乙酯(4edmab)。在一个实施方案中，光引发剂是核黄素并且共引发剂是l-精氨酸。工艺本发明的组合物和植入物可以通过本领域已知的任何方法以及本文所述的方法被制造。本文所述的方法可适用于本发明的所有组合物和植入物。在一个实施方案中，聚合物的mw、类型和共聚物比率，药物类型和负载量，植入物尺寸，uv交联的时间和程度，和/或光引发剂的数量和类型/浓度，和/或成孔剂(致孔剂)，和/或溶剂/共溶剂可被改变以控制药物释放的速率和程度。这些因素的改变提供了本发明的组合物，所述组合物可以被容易地定制以产生期望的药物释放期以满足治疗各种眼部疾病的特定临床/患者需求。在一个实施方案中，本发明是制造本发明的眼用组合物的方法，其包括以下步骤：i)以任何添加顺序混合治疗剂与光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物、和光引发剂；ii)将混合物i)施用至受试者的眼部区域；和iii)用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射混合物i)持续在约1秒和约60分钟之间以形成眼用组合物。在另一个实施方案中，本发明是制造本发明的眼用组合物的方法，其包括以下步骤：i)将治疗剂与光可聚合的组合物混合；ii)向混合物i)中添加可生物降解的聚合物iii)向混合物ii)中添加光引发剂；iv)将混合物iii)施用至受试者的眼部区域；和v)用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射混合物iii)持续在约1秒和约60分钟之间以形成眼用组合物。在上述实施方案中，照射步骤是用在约365nm或约475nm的波长的光持续约1秒、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、或约30分钟。在另一个实施方案中，本发明是制造本发明的眼用组合物的方法，该方法包括以下步骤：i)以任何添加顺序混合治疗剂与光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物、和光引发剂；ii)用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射混合物i)持续在约1秒和约60分钟之间以形成眼用组合物；和iii)将组合物ii)施用至受试者的眼部区域。在另一个实施方案中，本发明是制造本发明的眼用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：i)将治疗剂与光可聚合的组合物混合；ii)向混合物i)中添加可生物降解的聚合物；iii)向混合物ii)中添加光引发剂；iv)用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射混合物iii)持续在约1秒和约60分钟之间以形成眼用组合物；和v)将组合物iv)施用至受试者的眼部区域。在上述实施方案中，照射步骤是用在约365nm或约475nm的波长的光持续约1秒、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、或约30分钟。在另一个实施方案中，本发明是制造纳米颗粒或微米颗粒眼用植入物的方法，其包括以下步骤：i)以任何添加顺序混合治疗剂、光可聚合的组合物、可生物降解的聚合物和光引发剂以形成混合物i)；ii)将所述混合物i)添加至水性介质中以形成混合物ii)；iii)对混合物ii)进行声处理；和用在230nm至550nm之间、在300nm至525nm之间或在350nm至490nm之间的波长的光照射混合物ii)持续在1秒和60分钟之间以形成纳米颗粒或微米颗粒。在另一个实施方案中，本发明是制造本发明的纳米颗粒或微米颗粒眼用植入物的方法，其包括以下步骤：i)将治疗剂与光可聚合的组合物混合；ii)向混合物i)中添加可生物降解的聚合物；iii)向混合物ii)中添加光引发剂；iv)将混合物iii)添加到水性介质中；v)对混合物iv)进行声处理；和vi)用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射混合物v)持续在约1秒和约60分钟之间以形成纳米颗粒或微米颗粒。在一个实施方案中，水性介质是水和磷酸盐缓冲盐水(pbs)的组合。在一个实施方案中，以逐步方式进行步骤iv)以乳化混合物。如本文使用的，逐步表示混合物不是被一次全部添加，而是被分阶段添加，并且在添加之间有间隔。在另一个实施方案中，i)将治疗剂与一部分光可聚合的组合物混合，以及ii)将另一部分光可聚合的组合物与可生物降解的聚合物混合，然后iii)将两部分混合在一起。将混合物iii)添加到水性介质中，然后进行声处理。最后，用在约230nm至约550nm之间、在约300nm至约525nm之间、或在约350nm至约490nm之间的波长的光照射混合物持续在约1秒和约60分钟之间以形成纳米颗粒或微米颗粒。在又另一个实施方案中，可以在声处理过程中施加照射，即在uv光下对混合物进行声处理，换言之，水性介质将处于uv光(在限定的波长)下和声处理下，然后逐步添加混合物。在另一个实施方案中，调节声处理时间、凝胶组成、相比率(凝胶对水性介质的)、和凝胶混合物添加到水性介质中的速率以形成纳米颗粒或微米颗粒。在本发明的组合物中，改变uv交联时间可以控制药物释放的速率和持续时间。在一些实施方案中，uv交联时间的增加引起药物释放的减少。另外，改变光引发剂的浓度可以控制药物释放的速率和持续时间。此外，改变uv交联时间和光引发剂的浓度二者可以控制药物释放的速率和持续时间。在一个实施方案中，降低可生物降解的聚合物(例如plga)的浓度增加了药物释放速率。在一个实施方案中，添加成孔剂(例如mgco3)增加了药物释放速率。在一个实施方案中，更高的uv交联时间和更高的光引发剂浓度可以维持药物释放持续更长的时间段。在一个实施方案中，药物释放可以被维持大于约1天、约2天、约1周、约1个月、约2个月、约3个月、或约6个月的时间段。在一个实施方案中，在本发明的ispci中的药物释放的持续时间可以被明显地延长，例如，提供受控制的药物释放超过200天(>6个月)的时间段。这个持续时间可以通过改变交联度来改变。在一些实施方案中，本发明的ispci的缓慢降解速率提供对敏感分子例如肽和蛋白质的保护。下文已经表明，本发明的ispci是稳定的并且避免蛋白质降解并保持蛋白质活性。在一些实施方案中，可以通过改变uv交联时间来消除或控制爆发释放。在一个实施方案中，本发明是无爆发释放的ppci。在一个实施方案中，本发明是具有高交联密度的ppci，其显著地减缓药物扩散。使用方法本文所述的任何植入物和组合物适用于本文所述的本发明的任何方法中。在一个实施方案中，本发明是治疗有需要的受试者的眼疾病或紊乱的方法，其包括将本发明的组合物或植入物施用至受试者的眼部区域。在一个实施方案中，本发明是用于治疗有需要的受试者的眼疾病或紊乱的本发明的组合物或植入物。如本文使用的，“眼部区域”是受试者的眼内部、外部或附近的区域。在一个实施方案中，眼部区域是巩膜(巩膜内)、巩膜外(经巩膜)、玻璃体、脉络膜、角膜、基质、前房内、房水、晶状体、穹窿、或视神经。在一个实施方案中，组合物和植入物可以通过注射被施用，所述注射包括玻璃体内、结膜下、眼球周、眼筋膜囊内(subtenon)或眼球后注射和角膜。在一些实施方案中，通过手术程序来施用植入物。在一些实施方案中，在手术植入后，通过粘合剂或缝合线将植入物固定就位。术语“受试者”是指动物(例如，鸟，例如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体地说“哺乳动物”包含非灵长类动物(例如，牛、猪、马、绵羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴、黑猩猩和人类)，更具体地说是人类。在一个实施方案中，受试者是非人类动物，例如农场动物(例如马、牛、猪或绵羊)，或宠物(例如狗、猫、豚鼠或兔)。在另一个实施方案中，受试者是“人类”。如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指治疗性处理(therapeutictreatments)，包括由施用本发明的组合物或植入物导致的减少或改善疾病、紊乱或状况的进展、严重性和/或持续时间、或改善疾病、紊乱或状况的一种或更多种症状(具体地，一种或更多种可辨别的症状)。在具体实施方案中，治疗性处理包括疾病、紊乱或状况的至少一种可测量的物理参数的改善。在其他实施方案中，治疗性处理包括物理上通过例如可辨别的症状的稳定、或生理上通过例如物理参数的稳定，或是通过两者来抑制状况的进展。在其他实施方案中，治疗性处理包括疾病、紊乱或状况的减少或稳定。示例性治疗剂包括但不限于多肽，核酸例如dna、rna和sirna，生长因子，类固醇剂，抗体疗法，抗微生物剂，抗生素，抗逆转录病毒药物，抗炎化合物，抗肿瘤剂，抗血管生成剂和化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明的治疗剂包括但不限于酮咯酸、萘甲唑啉、利多卡因、贝伐单抗、阿柏西普(aflibercept)、哌加他尼(pegaptanib)、溴莫尼定、多佐胺、阿奇霉素、雷帕霉素、贝他斯汀苯磺酸盐(bepotastinebesilate)、双氯芬酸、贝西沙星(besifloxacin)、半胱胺盐酸盐、氟轻松、二氟泼尼酯、阿柏西普、他司美琼(tasimelteon)、ocriplasmin、依诺肝素钠、兰尼单抗、拉坦前列素、噻吗洛尔、比马前列素、哌加他尼(pegaptanib)、氧氟沙星、头孢唑林、苯肾上腺素、地塞米松、曲安奈德、左氧氟沙星、环磷酰胺、美法仑环孢霉素、甲氨喋呤、硫唑嘌呤酮咯酸(azathioprineketorolac)、曲伏前列素、维替泊芬、他氟前列素(tafluprost)、富马酸酮替芬、膦甲酸、两性霉素b、氟康唑、伏立康唑、更昔洛韦、阿昔洛韦、加替沙星、维生素(维生素a、维生素c、和维生素e)、锌、铜、叶黄素、玉米黄素或其组合。在一个实施方案中，本发明的组合物或植入物可以递送生物活性剂，即大分子量药物，例如阿柏西普、培加他尼、或抗体治疗剂，所述抗体治疗剂例如兰尼单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、吉妥珠单抗(gentuzumab)、奥扎米星(ozagamicin)或西妥昔单抗。在一些实施方案中，治疗剂的mw大于约10kda、约30kda、约50kda、约75kda、约100kda、约150kda、约200kda。在一个实施方案中，所述疾病或紊乱是疼痛、炎症，白内障、过敏、年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病(dr)、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(dme)、巨细胞病毒(cmv)、视网膜炎、色素性视网膜炎、葡萄膜炎、干眼症、角膜炎、青光眼、睑炎、睑结膜炎、高眼压症、结膜炎、胱氨酸病、玻璃体黄斑粘连(vitreomacularadhesion)、角膜新生血管(cornealneovascularisation)、角膜溃疡和手术后眼部炎症/伤口愈合。实施例材料以下实施例中使用以下方法和材料聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)5002a(50％乳酸，50％乙醇酸的单体)和plga7502a(75％乳酸，25％乙醇酸)(分别自始至终被称为plga50/50和plga75/25)购自corbionpuracbiomaterials(gorinchem,thenetherlands)。聚(乙二醇)二丙烯酸酯(pegda)分子量(mw)258da、575da和700da，卵白蛋白(ova)，牛血清白蛋白(bsa)，irgacure2959(1-[4-(2-羟基乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙酮)，甲醇(hplc级)和乙腈(acn)(hplc级)购自sigma-aldrich(dorset，unitedkingdom)。曲安奈德(ta)和地塞米松(dex)购自spruythillenbv(ijsselstein，thenetherlands)。贝伐单抗(bvz)购自本地药房(由roche,switzerland制造的；每个小瓶包含4ml中100mg的bvz即25mg/ml)。异硫氰酸荧光素-葡聚糖(fitc-葡聚糖)(mw150kda)购自tdbconsultancyab(uppsala,sweden)。27g针头和1ml注射器购自terumoeuropen.v.(interleuvenlaan,belgium)。兔抗ova-生物素缀合物(多克隆)购自novusbiologicals(cambridge,unitedkingdom)。链霉抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶缀合物购自(sandiego,unitedstates)。superblockt20缓冲液购自thermoscientificpierce(rockford,unitedstates)。原位光交联的植入物(ispci)实施例1，ispci凝胶制剂的制备为了制备ispci，首先将所研究的分子(dex、ova、bsa、fitc-葡聚糖150kda和bvz)以0.5％w/w的浓度添加到所选的pegda(mw＝700da)中。在分子被完全溶解或悬浮后，然后将所需量的plga75/25添加到分子/pegda混合物中并放置以在室温溶解以产生30％w/w的plga制剂。在光交联之前，将预定量的光引发剂2959(在水中70％乙醇中2％w/v，作为储备溶液)添加到制剂中，并涡旋持续预定的时间以确保完全混合。实施例2，体外药物释放研究对于药物释放研究，将所选的ispci凝胶制剂(约0.2g或0.1g)注射到所需量的pbs(ph7.3±0.2)中。对于每种药物类型均保持漏槽条件(sinkconditions)。通过使用台式uv光(在3.1±0.1mw/cm2，camag,muttenz,switzerland)将pbs中的ispci凝胶制剂立即暴露于365nm持续不同时间段来形成ispci。将植入物储存在培养箱(37℃和60rpm)中持续释放研究的持续时间。以预定的时间间隔，移除整个pbs介质并用等量的新鲜pbs代替。一式三份地进行所有实验。如下所述分析pbs样品中释放的药物分子的浓度。使用具有uv检测的反相hplc(agilent1260infinityquaternarysystem)、使用agilentzorbaxeclipseplus250mmc18柱(250mm长，4.6mm内径和5μm粒度)和保持在25℃的agilentzorbax保护柱(agilenttechnologiesukltd,stockport,uk)进行dex和ta样品的分析。分析需要60％水和40％乙腈的流动相，分别以1ml/min和0.8ml/min的流量在270nm(对于dex)和236nm(对于ta)具有uv吸光度。使用荧光分光光度计进行fitc-葡聚糖150kda释放的分析。将150μl的fitc-葡聚糖150kda样品用移液管吸取到黑色96孔板中。然后使用bmglabtechfluostaroptima荧光读板仪(bmglabtechgmbh,ortenberg,germany)分析该板。荧光激发发生在480nm处，在520nm处测量发射。将增益设定在828，并在37℃读板。使用bmglabtechoptima软件(版本2.20)收集和检查荧光值。使用piercetmmicrobca蛋白质测定试剂盒(thermoscientific,hampton,uk)测定bsa、ova和贝伐单抗(avastin)。将150μl的bsa、ova或bvz标准或释放样品用移液管吸取到微孔中，并添加150μl的工作试剂。板振荡仪确保充分混合。盖上96孔板并在37℃温育2小时。允许平板恢复到室温后，uv读板仪测量562nm处的吸光度。从标准/样品的平均吸光度读数中减去空白的平均吸光度读数。按照我们的内部方案测试用于确定ova的生物活性的elisa测试。图1a清楚地展示，当被注射到含水环境中并经受uv光时，ispci形成植入物。图1b表明植入物随时间降解。存在控制植入物的药物释放和/或生物降解的程度和速率的许多因素，因素例如聚合物的组成、聚合物mw、药物类型和负载、植入物大小、uv交联的时间和程度、以及光引发剂的量和类型/浓度将决定药物释放的速率和程度。改变这些因素的能力也意味着植入物可以被容易地定制以产生期望的药物释放期以满足在治疗各种眼部疾病中特定临床/患者需要，这在图2-5中被清楚地展示。图2-5展示了来自不同组成和交联时间的ispci的各种药物分子的体外释放曲线。图2显示了，dex的释放百分比取决于uv交联时间，其中交联时间的增加引起药物释放百分比的降低。例如，在接近140天后，来自交联了5分钟、10分钟、15分钟和30分钟的ispci的平均dex释放百分比分别为79.62、75.15、69.59和64.21。在所有情况下都注意到低爆发释放(<15％)，这也取决于uv交联的时间。除了小分子，ps疾病的治疗例如amd、dr和dme治疗的主体是抗vegf疗法，例如贝伐单抗和兰尼单抗最重要的是研究这些ispci长期递送大分子量生物制剂分子的能力，因为这些药物每月都会被无限期地注射到眼内。因此，我们研究了模型蛋白质分子即bsa和ova以及抗vegf分子贝伐单抗(bvz)的释放。bsa具有66kda的mw。ova具有45kda的mw，其在mw上与市售的抗vegf药物兰尼单抗几乎相似。bvz具有149kda的高mw。图3显示了bsa从30％plga/69.4％w/wpegda700交联(5分钟)的植入物的长期控释，200天后释放近86％的bsa。同样，图4和图5显示了bvz和ova从ispci植入物的控释。很明显，通过改变光引发剂的浓度或交联时间，可以控制释放的药物量，其中更长的交联时间或更高的光引发剂的浓度可以维持药物释放更长的时间段。例如，从uv交联2.5分钟和30秒的30％plgaispci植入物分别释放约41％和100％bvz。对于ova从ispci的释放，注意到了类似的趋势。从图4和图5清楚的是，通过改变交联时间，可以维持药物释放持续>140天的时间段。此外，不同于仅有plga的植入物(其具有短的降解时间(例如plga50/50为50-60天，以及单独plga75/25为3-4个月))，由于植入物的交联性质，药物释放ispci可以被明显地延长——已证明受控制的药物释放持续超过200天(>6个月)的时间段(图2-3)，其可通过改变交联度来改变。由于交联的ispci的缓慢的降解速率，局部ph的急剧下降被进一步延迟(不同于仅有plga的植入物)，这对于保护敏感分子例如肽和蛋白质是特别重要的并且是一种优势。我们已经证明，我们的新型ispci系统是稳定的，并且避免蛋白质降解。例如，在37±2℃分别在1个月和3个月后进行elisa测试以确定从ispci释放的ova的生物活性。如通过elisa所证明的，接近97±2％的ova保持活性，这清楚地表明在我们的递送系统中蛋白质分子的优异的稳定性。这清楚地表明，plga/pegda植入物不仅维持蛋白质分子的释放，而且还保持蛋白质活性。实施例3，ispci的可注射性在考虑制剂是否适合通过注射器和针头被递送时，可注射性是一个非常重要的参数，特别是如果所讨论的针头具有小的孔眼，如眼部递送所需要的那样。因此，对可注射性功(wos)进行了调查，以确定通过眼内注射常用的27g针头排出ispci凝胶制剂将所需的努力。简言之，将1ml一次性医用注射器(becton,dickinsonandcompany,oxford,uk)用ispci凝胶制剂填充至等于0.1ml的恒定高度。使用质地分析仪(stablemicrosystems,surrey,uk)，将注射器的内容物以0.5mm/秒的速度被排出。使用exponentta.xt软件(版本4.0)，使用合力-距离图下面的面积来确定wos。将观察到的与从空白注射器中排出空气有关的wos从实验结果中减去，以确保收集的数据仅仅与所研究的制剂相关。通过曲线下面积的增加来表达wos的增加。至少一式三份地进行所有测量。除了药物释放之外，证明这些原位形成的植入物凝胶的可注射性也是重要的，因为这些被设计成在uv光的短期应用后使用皮下注射针或微针被注射到眼中。图6代表从质地-分析所得的合力-距离图计算出的用于每个ispci制剂的wos。wos数据表明，plga50/50和plga75/25二者的plga/pegda制剂需要不同的力以使用27g针头将它们从注射器排出。与plga50/50制剂相比，plga75/25制剂通常更容易被排出，具有对于plga50/50-pegda700制剂所计算的43.23n.mm的wos，以及对于plga75/25-pegda700制剂所计算的22.55n.mm的wos。将预期pegda的最高分子量将导致排出的最大抗性。在考虑plga75/25制剂时，遵循这种趋势，但plga50/50不适用。使用plga50/50-pegda258制剂观察到最大的wos，48.24n.mm，其明显大于其他plga5050制剂(p<0.0001)。因此，植入物形成凝胶可以被注射，并且通过改变ispci制剂内聚合物的组成/浓度来改变注射力。实施例4，预形成的光交联的植入物(ppci)与ispci类似，首先将所研究的分子/药物bsa、ta、ova、和fitc-葡聚糖150kda以不同浓度溶解/悬浮在pegda中。随后将期望量的plga75/25或50/50添加到药物/pegda混合物中并放置以在室温混合以形成均匀的凝胶。最后，将期望量的光引发剂2959(在水中70％的乙醇中2％w/v)添加到制剂中，并涡旋持续1分钟以确保完全混合。然后将这些凝胶浇铸到模具中以形成薄膜(10×5×0.5mm)并使用配备有“d”级汞放电灯泡(270w/10nm)的fusionuvlighthammer6高功率uv固化系统(maryland,usa)以10m/min的带速，在365nm的波长，在不同的灯强度(li)并持续不同的循环/运行(每次运行的暴露时间为3.4秒)进行光交联以形成ppci。如对在pbs中的ispci所提供的，进行体外药物释放研究。以预定的时间间隔收集药物样品并如上述的使用技术进行分析。除了使用ispci作为形成眼部递送系统的可注射植入物之外，本文发明的plga/pegda组合物也可以被用作预形成的植入物。这为我们的递送系统提供了额外的机会，在这些系统中，可以将预形成的光交联的植入物(ppci)简单地插入眼内(例如在穹窿内或结膜下)以治疗眼前部疾病，或者也可以使用涂药器(例如玻璃体内地)施用在眼内以治疗眼后部疾病。如上所述制作ppci，图8显示了这些植入物的数字和sem图像。这些植入物可以被制成各种形状(例如棒、薄膜、圆柱形或圆形)和尺寸，包括微米颗粒或纳米颗粒的形式。如在图9-12中所示，使用ppci，我们已证明在不同的时间段内bsa、fitc-葡聚糖150kda、和ta的控释。选择了fitc-葡聚糖150kda，因为它的mw几乎类似于市售的抗vegf药物bvz的mw。如在图9中所示，释放百分比取决于mw，其中在266天的期间，当与fitc-葡聚糖150kda相比时，bsa显示更高的释放百分比。例如，bsa和fitc-葡聚糖150kda的释放％在266天后分别为大约72％和27％，其被预期持续另外的几个月。这是由于bsa分子的mw是fitc-葡聚糖150kda近2.27倍小的事实。本文，当与ispci相比时，我们已经观察到分子的几乎零级释放而没有爆发释放，这是由于当与ispci相比时，ppci的高交联密度或紧密网络结构显著地减缓了药物扩散。此外，与ispci一样，ppci也是可生物降解的，但与ispci相比，降解速率较慢。此外，可以将ppci制成具有单层和/或多层，这将使得能够负载具有不同释放曲线或速率的多于一种或更多种药物分子或相同药物。与长期药物释放不同，短期药物释放在治疗需要短期药物递送的眼前部的某些常见眼部疾病(例如青光眼、干眼征、角膜炎、睑炎、和其他类型的细菌/真菌炎症)方面也是有利的。在这方面，图10-13显示了小分子ta的短期释放，其中ta释放可以持续2周到9周。特别地，当在50％和100％的il下5次运行制作ppci时，在35天内释放近75％和62％的ta(图10)。同样地，当使用低水平的plga时，接近46％的ta在14天内被释放，随着plga浓度的降低其增加至52％(图11)。此外，通过添加成孔剂(例如mgco3)，可以增加从植入物释放的药物(ta)的量。不希望受到理论的束缚，认为植入物孔密度的增加将允许更高的药物释放(图12)。另一方面，当在ppci的制备中pegda的mw从700da变化到6000da时，10天后ta释放从11％增加到77％(图13)。这是由于当与高mw的pegda相比时具有低mw的pegda的ppci具有较高的交联密度的事实。总体而言，这些发明表明，通过简单地改变ppci的组成和/或交联时间，药物释放可以被容易地定制，从而在设计可以被利用以解决其中短期药物释放或长期的药物释放是所需的特定眼部疾病的这些植入物中提供更大程度的灵活性。实施例5，聚合物基质的生物相容性为了获得用于制备ispci和ppci的聚合物基质的细胞毒性数据，将材料暴露于人视网膜上皮细胞系(arpe-19)。为此，使用最初由mosmann描述的用于测量细胞存活/增殖12的mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)裂解测定。该测定检测活细胞，因此该方法可用于测量材料的细胞毒性。mts测定通常被描述为“一步mtt测定”，因为它允许将试剂直接添加至细胞而无需mtt测定所需的间歇步骤。在吩嗪甲硫酸盐(pms)存在下，mts(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2h-四唑鎓)产生在490-500nm处具有吸光度最大值的甲臜产物。在无菌环境中生产plga/pegda制剂，其中通过无菌0.2μm的注射器过滤器(internationalltd,leicestershire,uk)过滤pegda。将ispci制剂(0.1克)注射到在高压灭菌的玻璃小瓶中的5ml的dmem/f-12介质(lifetechnologiestm,paisley,uk)中。与体外释放研究类似，在预定时间点(形成后1天、30天、和120天)，将制剂在365nm进行uv交联，将整个释放介质收集、储存并用新鲜介质替换。然后对收集的介质进行细胞毒性研究。所有的处理对以1.75×104细胞/孔的细胞密度在96孔板(denmark)中接种的arpe-19细胞进行，所述细胞在37℃在dmem/f-12中被温育24小时。从每个时间点取出dmem/f-12介质并用200μl的释放介质代替(新鲜的介质用作对照)。随后，将细胞再温育24小时。使用细胞增殖测定法确定细胞生活力，其中将20μl的promegag3580mts测定溶液(promegacorporation,wisconsin,usa)添加到每个孔中。温育2小时后，在490nm处确定uv吸光度。如图7中所呈现的，我们也已证明ispci在本质上是生物相容性的。当将植入物的释放样品暴露于人类视网膜色素上皮细胞系(arpe-19)不同时间段时，其显示出与对照样品(培养介质)几乎相似的相容性，因此表明与眼部细胞系的生物相容性。实施例6，体内植入物形成通过玻璃体内途径将2μl的ispci凝胶制剂注射到大鼠眼中，接着uv光暴露持续2分钟，收集眼底图像以定位在眼内的植入物形成和图像模型染料释放。同样地，将ppci通过结膜下途径施用和由有经验的眼科医师监测任何表面炎症。在体内实验中，我们已经证明，ispci经在眼内注射(玻璃体内途径)形成植入物和随时间的生物降解(图14)。在该研究中使用荧光分子来显示药物释放随着时间的推移发生并且植入物降解而不会引起对眼部组织的任何损害，如眼底成像所见。这表明这种聚合物的组合物与眼部组织是生物相容的，因此认为其在眼中的应用是安全的。当前第1页12当前第1页12