本公开涉及一种含有无定形索非那新(solifenacin)的固体口服制剂及其制备方法，并且更具体地，涉及一种含有无定形索非那新的固体口服制剂以及所述固体口服制剂的制备方法，其中所述无定形形态的结晶和相关化合物的产生显著减少。
背景技术：
作为喹啉衍生物的索非那新具有由式1表示的结构，并且它的化学名称是(1r,3'r)-3'-奎宁环基-1-苯基-1,2,3,4-四氢-2-异喹啉羧酸酯。
[式1]
索非那新或其可药用盐对于拮抗毒蕈碱m3受体具有优异的选择性，并且已报道可用作泌尿障碍例如尿频、神经原性膀胱、遗尿症、膀胱过度活动症、膀胱痉挛或慢性膀胱炎、以及呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘或鼻炎的预防和治疗剂(ep0801067a)。
结晶琥珀酸索非那新由于相关化合物随时间增加而具有诸如结晶形态变为无定形形态和片剂稳定性降低的问题。
同时，无定形索非那新比结晶索非那新的溶解度更高，因此在药代动力学方面是有利的。然而，无定形索非那新也随时间变成结晶索非那新，因此存在活性成分的结晶形态根据储存条件而变化的问题。然而，适用于改善结晶索非那新的稳定性的方法在改善无定形索非那新的稳定性上无效。因此，需要开发无定形索非那新的口服制剂，其中随时间维持活性成分的稳定性。
技术实现要素：
技术问题
本公开提供一种活性成分稳定性改善的含有无定形索非那新的固体口服制剂。
本公开提供一种制备活性成分稳定性改善的含有无定形索非那新的固体口服制剂的方法。
问题解决方案
根据本公开的一个方面，提供一种固体口服制剂，其包含：无定形索非那新或其可药用盐；和稳定剂。
根据本公开的一个方面，提供一种固体口服制剂，其包含无定形索非那新或其可药用盐；和选自由烷基纤维素、抗氧化剂及其任何组合组成的组中的稳定剂，其中90重量％的无定形索非那新或其可药用盐是无定形的。
根据本公开的一个方面，提供一种制备上述固体口服制剂的方法，所述方法包括：喷雾干燥索非那新或其可药用盐和选自由烷基纤维素、抗氧化剂及其任何组合组成的组中的稳定剂的混合溶液以制备无定形索非那新粉末；以及由所述无定形索非那新粉末与可药用添加剂一起制备固体制剂，其中所述稳定剂选自烷基纤维素、抗氧化剂及其任何组合。
发明的有利效果
根据本公开的一个或多个实施方式，包含羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素的含无定形索非那新的固体口服制剂可以随时间维持在无定形状态，并且可以产生的相关化合物的量显著减少，并由此可具有活性成分随时间的高度稳定性。因此，所述固体口服制剂可确保无定形索非那新的有效口服给药。
附图说明
图1至4是分别在实施例1至4中制备的索非那新固体口服制剂填充在高密度聚乙烯(hdpe)瓶中在约60℃的胁迫储存条件下储存4周后的x射线衍射(xrd)图；以及
图5至7是分别在比较例1至3中制备的索非那新固体口服制剂填充在hdpe瓶中在约60℃的胁迫储存条件下储存4周后的xrd图。
具体实施方式
除非另有定义，在本文中使用的所有术语(包括技术和科学术语)所具有的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同。虽然本文中列出了示例性的方法或材料，但是其他类似或等同的方法或材料也在本公开的范围内。本文中结合本公开的实施方式提及的所有数值应该被理解为是近似值，即使没有用诸如“约”之类的术语明确规定。在本文中作为参考文献公开的所有出版物都通过引用以其整体并入。
本公开提供一种包含无定形索非那新或其可药用盐以及稳定剂的固体口服制剂。
根据本公开的一个方面，一种固体口服制剂包含无定形索非那新或其可药用盐以及稳定剂，其中所述稳定剂选自由烷基纤维素、抗氧化剂及其任何组合组成的组。
根据本公开的另一个方面，一种固体口服制剂包含无定形索非那新或其可药用盐以及稳定剂，其中约90重量％或更高的无定形索非那新或其可药用盐是无定形的，并且所述稳定剂选自由烷基纤维素、抗氧化剂及其任何组合组成的组。
烷基纤维素可以选自由羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素及其任何组合组成的组。
在一些实施方式中，烷基纤维素可以是羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或其组合。
在一些实施方式中，抗氧化剂可以是中性抗氧化剂。
在一些实施方式中，中性抗氧化剂可以是包含酚衍生物的抗氧化剂。例如，中性抗氧化剂可选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、生育酚及其任何组合。例如，中性抗氧化剂可选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯及其任何组合。
索非那新的可药用盐可以包括酸加成盐或季铵盐。酸加成盐可以包括无机酸盐或有机酸盐。
无机酸盐可以包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐。然而，实施方式不限于此。有机酸盐可以包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或谷氨酸盐。然而，实施方式不限于此。
在一些实施方式中，索非那新的可药用盐可以是琥珀酸索非那新。
用于本文中时，活性成分的“稳定”可以指通过增加活性成分的稳定性来抑制活性成分的任何变化，并包括抑制活性成分结晶形态的变化或相关化合物的产生。
术语“稳定剂”可以指可提高活性成分稳定性的任何添加剂，并且包括，例如，无定形活性成分的结晶抑制剂以及抗氧化剂。
术语“抗氧化剂”可以指可具有对活性成分的氧化抑制作用的任何可药用添加剂。
在一些实施方式中，稳定剂可包括选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚及其组合中的任何稳定剂。
作为对开发具有高稳定性无定形索非那新的固体制剂进行悉心研究的结果，本发明人已发现，与使用其它聚合物相比，用烷基纤维素例如羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素制备所述固体制剂可以显著抑制无定形形态索非那新的结晶，并且与使用其它抗氧化剂相比，用诸如丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚，没食子酸丙酯或生育酚之类的抗氧化剂制备所述固体制剂可以显著抑制相关化合物的增加。特别是，当使用通过将琥珀酸索非那新与各种聚合物化合物一起喷雾干燥所获得的粉末来制备固体制剂时，发现含有烷基纤维素例如羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素的固体制剂即使是在胁迫储存条件下仍长期维持无定形，保持着无定形琥珀酸索非那新，同时发现包含其他聚合物的其他固体制剂具有无定形琥珀酸索非那新向结晶形态的变化(参见试验例2)。另外，当使用通过将琥珀酸索非那新与各种抗氧化剂一起喷雾干燥所获得的粉末来制备固体制剂时，发现与包含其它抗氧化剂的其它固体制剂相比，包含丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或生育酚的固体制剂在加速储存条件下包含的相关化合物的量显著减少(参见试验例1)。
在一些实施方式中，羟丙甲纤维素可以是具有约16.5％至约30％的甲氧基含量和约4％至约32％的羟丙氧基含量的羟丙甲纤维素。然而，实施方式不限于此。在一些实施方式中，羟丙甲纤维素可以是羟丙甲纤维素1828、羟丙甲纤维素2208、羟丙甲纤维素2906或羟丙甲纤维素2910。
相对于1重量份的无定形索非那新或其可药用盐，烷基纤维素的量可以为约0.1至约5.0重量份，例如约0.5至约3.0重量份。当烷基纤维素的量小于该范围时，对无定形索非那新的结晶抑制作用可能不足。当烷基纤维素的量大于该范围时，粘度可能过高而不能确保适当的工艺环境。
相对于1重量份的无定形索非那新或其可药用盐，选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、生育酚及其任何组合的抗氧化剂的量可以为约0.005至约1重量份，例如，约0.01至约0.1重量份。当抗氧化剂的量低于该范围时，抗氧化剂的稳定作用可能不足。当抗氧化剂的量超过上述范围时，稳定作用方面的改善可能很小，因此可能是低效的。
根据一个或多个实施方式的固体口服制剂可以配制为，例如，丸剂、胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或干糖浆剂。然而，对实施方式没有限制。例如，固体口服制剂可以是胶囊剂或片剂的形式。当根据一个或多个实施方式的固体口服制剂被配制为胶囊剂时，胶囊剂可以包括例如粉剂、颗粒剂、片剂或丸剂。
在一些实施方式中，无定形索非那新或其可药用盐和稳定剂可以以由其混合溶液获得的喷雾干燥粉末的形式包含在固体口服制剂中。用于本文中时，表述“以喷雾干燥粉末的形式包含在固体口服制剂中”可以被广义解释为意指喷雾干燥粉末以原样包含，填充到胶囊中，或以通过另外的工艺获得的非粉末形式，例如通过造粒获得的颗粒，或者通过将由喷雾干燥粉末获得的颗粒压片而获得的片剂。
用于制备混合溶液的溶剂可以是可溶解无定形索非那新或其可药用盐和稳定剂的任何可药用溶剂。例如，溶剂可以是乙醇和水的混合溶剂。在一些实施方式中，混合溶剂可以是乙醇和净化水例如以约1:9至约9:1的体积比的混合溶液。例如，乙醇与净化水的体积比可以为约5:5。然而，实施方式不限于此。
在一些实施方式中，固体口服制剂可以是以片剂的形式。例如，固体口服制剂可以是通过将原料混合物直接压片的直接压制法制备的片剂或通过其中制备原料混合物的颗粒然后压片的颗粒压制法制备的片剂。在一些实施方式中，固体口服制剂可以是使用直接压制法制备的片剂。
根据一个或多个实施方式的固体口服制剂还可以包含可药用添加剂。可药用添加剂可以是本领域中常用的任何添加剂，并且可以选自例如由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及其任何组合组成的组。
可以用于增量的稀释剂可以选自由乳糖或其水合物、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸二氢钙及其任何组合组成的组。然而，实施方式不限于此。
粘合剂可以选自由羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸及其任何组合组成的组。然而，实施方式不限于此。
崩解剂可以选自由交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸或其钠盐、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉及其任何组合组成的组。然而，实施方式不限于此。
润滑剂可以选自由硬脂酸、硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁等)、滑石、胶态二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氢化植物油、蜡、脂肪酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯及其任何组合组成的组。然而，实施方式不限于此。
在一些实施方式中，固体口服制剂可以每单位剂型包含约2.5mg至约10mg的作为活性成分的索非那新或其可药用盐，以游离碱计。例如，每单位剂型的索非那新或其可药用盐的量可以是约5mg至约10mg。
固体口服制剂可以施用于具有索非那新或其可药用盐的任何适应症的哺乳动物，包括人。因此，根据一个或多个实施方式的固体口服制剂可用于治疗或预防可通过拮抗毒蕈碱m3受体的优异选择性来有效治疗或预防的任何疾病。疾病的例子可以包括泌尿障碍如尿频、神经原性膀胱、遗尿症、膀胱过度活动症、膀胱痉挛或慢性膀胱炎，以及呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘或鼻炎。然而，实施方式不限于此。在一些实施方式中，固体口服制剂可用于治疗膀胱易激综合征。
根据本公开的另一个方面，提供一种制备根据一个或多个实施方式的固体口服制剂的方法，所述方法包括：喷雾干燥索非那新或其可药用盐和选自由烷基纤维素、抗氧化剂及其任何组合组成的组中的稳定剂的混合溶液以制备无定形索非那新粉末；以及由所述无定形索非那新粉末与可药用添加剂一起制备固体制剂；其中所述烷基纤维素选自羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素，并且所述抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯。
对根据一个或多个实施方式的固体口服制剂的以上描述可以适用于以下对根据一个或多个实施方式的固体口服制剂制备方法的描述。
在根据一个或多个实施方式的固体口服制剂制备方法中，可以使用无定形索非那新粉末作为原料，通过本领域已知的任何固体制剂制备方法，以例如丸剂、胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或干糖浆剂的形式进行固体制剂的制备。
在一些实施方式中，固体制剂的制备可以包括将无定形索非那新粉末与可药用添加剂混合，并将所得混合物压片以获得片剂。压片可以使用在混合物造粒之后压片的间接压片法、或者在与可药用添加剂混合后不造粒而直接压片的直接压片法进行。例如，可以使用直接压片法来进行压片。
现在将参考以下实施例详细描述本公开的一个或多个实施方式。然而，这些实施例仅用于说明的目的，并不意欲限制本公开的一个或多个实施方式的范围。
[实施例]
实施例1：无定形琥珀酸索非那新片剂的制备
根据表1中所示的组成，将琥珀酸索非那新、羟丙甲纤维素和丁基羟基甲苯溶解在乙醇和净化水的5:5混合物中，并将由此制备的溶液喷雾干燥以获得喷雾干燥的无定形琥珀酸索非那新粉末。将该粉末在约60℃下干燥，用30目筛筛分，然后与其他成分混合以获得混合物。随后，使用配备有直径约8.0mm的圆形冲头的旋转式压片机(grc-18；可得自韩国的sejongpharmatechco.，ltd.)对混合物进行压片，由此制备硬度为约5kp至约12kp的琥珀酸索非那新片剂。使用opadrypink在净化水中的分散溶液作为包衣溶液，将所制备的琥珀酸索非那新片剂包衣。
[表1]
实施例2至8：无定形琥珀酸索非那新片剂的制备
以与实施例1相同的方式制备琥珀酸索非那新片剂，不同之处在于实施例1中使用的羟丙甲纤维素和丁基羟基甲苯的量分别根据如表1中所示的实施例2至8的组成而改变，并且在实施例7和8中分别使用丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯代替丁基羟基甲苯。
比较例1：无定形琥珀酸索非那新片剂的制备
根据表2中所示的组成，将琥珀酸索非那新、乳糖水合物和丁基羟基甲苯溶解在乙醇和净化水的5:5(以体积计)混合物中，并将由此制备的溶液喷雾干燥以获得喷雾干燥的无定形琥珀酸索非那新粉末。将该粉末在约60℃下干燥，用30目筛筛分，然后与其他成分混合以获得混合物。随后，使用配备有直径约8.0mm的圆形冲头的旋转式压片机(grc-18；可得自韩国的sejongpharmatechco.，ltd.)对混合物进行压片，由此制备硬度为约5kp至约12kp的琥珀酸索非那新片剂。使用opadrypink在净化水中的分散溶液作为包衣溶液，将所制备的琥珀酸索非那新片剂包衣。
[表2]
比较例2至7：无定形琥珀酸索非那新片剂的制备
以与比较例1相同的方式制备琥珀酸索非那新片剂，不同之处在于根据如表2中所示的比较例2至7的组成使用d-甘露糖醇、聚维酮或羟丙甲纤维素代替比较例1中使用的乳糖水合物以及使用丁基羟基甲苯、依地酸钠、硫代硫酸钠或酒石酸代替比较例1中使用的丁基羟基甲苯。
试验例1：加速条件下的储存稳定性试验
将实施例1至8和比较例4至7中获得的无定形琥珀酸索非那新片剂在下述的加速条件下储存后，在下述的相关化合物分析条件下分析所产生的相关化合物的量。
<加速储存条件>
储存条件：约40℃，填充在75％相对湿度(rh)下的高密度聚乙烯(hdpe)瓶中
测试时间点：起始、3个月和6个月
分析对象：琥珀酸索非那新
<索非那新相关化合物分析条件>
设备：高性能液相色谱(hplc)系统(hitachi5000系列，日本)
检测器：紫外吸收检测器(测量波长：210nm)
柱：hplc柱(develosilods柱，内径约4.6mm和长约15cm的不锈钢柱，填充有粒径约5μm的硅胶)
流动相：磷酸钾缓冲溶液(ph6.0)和乙腈以70:30的混合物
磷酸盐缓冲液(ph6.0)：通过将8.7g无水磷酸氢二钾溶解在1l水中并添加磷酸将ph调节至6.0而制备。
流速：1.3ml/min
柱温：40℃
在上述分析条件下索非那新相关化合物的产生模式如表3中所示。
[表3]
从表3中所示的相关化合物分析结果显而易见，发现包含丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或没食子酸丙酯作为抗氧化剂的实施例1至8的琥珀酸索非那新片剂与包含其他抗氧化剂的比较例4至7相比，随时间包含的相关化合物的量显著减少。
试验例2：在胁迫条件下储存后的晶形鉴定
在实施例1至4和比较例1至3中获得的喷雾干燥的无定形琥珀酸索非那新粉末在下述胁迫条件下储存后，利用x射线衍射(xrd)分析晶形的变化。
<胁迫储存条件>
储存条件：约60℃，装在hdpe瓶中
测试时间点：起始、2周和4周
分析对象：无定形琥珀酸索非那新
<琥珀酸索非那新的xrd分析条件>
设备：xrd(brukerd8advance，德国)
在上述条件下观察到的无定形琥珀酸索非那新的晶形变化示于表4中。实施例1至4的样品在4周后的xrd结果分别显示于图1至4中。比较例1至3的样品在2周后的xrd结果分别显示在图5至7中。
[表4]
从表4以及图1至7的xrd分析结果显而易见，发现包含羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素的实施例1至4的样品即使在胁迫条件下长期储存后仍保持无定形的琥珀酸索非那新，而发现包含其它聚合物的其它样品已经变成结晶形态。
应该理解的是，此中描述的示例性实施方式应该仅被视为描述性意义而不是为了限制的目的。在每个实施方式内的特征或方面的描述通常应该被认为可用于其他实施方式中的其它类似特征或方面。虽然已经参照附图描述了本公开的一个或多个实施方式，但是本领域的普通技术人员将会理解，在不背离本公开如以下权利要求限定的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。