治疗性抑制化合物的制作方法

本申请要求2015年12月11日提交的第62/266,482号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术：

在医学领域对由补体因子d介导的疾病和病症的有效治疗存在需求。这类疾病和病症包括但不限于自身免疫性、炎性和神经变性疾病。

技术实现要素：

本文提供了杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明化合物和组合物可用于抑制补体因子d活性。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(i)的结构：

其中，

环a为任选取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环基；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；

r⁴选自氢、-cn、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co(nr²¹)2、-(ch2)n-co2-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co2-r²⁰、-(ch2)n-so2(nr²¹)2、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-nh2；

q为0或1；n为0、1或2；且m为0、1、2或3。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(ii)的结构：

其中，

u为nh且v为ch，或者u为ch2且v为n；

环a为任选取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环基；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；

r⁴选自氢、-cn、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co(nr²¹)2、-(ch2)n-co2-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co2-r²⁰、-(ch2)n-so2(nr²¹)2、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-nh2；

n为0、1或2；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中u为nh且v为ch。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中u为ch2且v为n。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(iii)的结构：

其中，

v为n、t为n，且u为c；或者v为c，t为ch，且u为n；

环a为任选取代的4至10元杂环基；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；

r⁴选自氢、-cn、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co(nr²¹)2、-(ch2)n-co2-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co2-r²⁰、-(ch2)n-so2(nr²¹)2、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-nh2；

n为0、1或2；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中v为n，t为n，且u为c。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中v为c，t为ch，且u为n。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(i)-(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

一个实施方案提供了抑制补体因子d的方法，其包括使补体因子d蛋白质接触式(i)-(iii)化合物。

一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(i)-(iii)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。

具体实施方式

如本文和随附权利要求中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)和本领域技术人员已知的其等价物，等等。当本文对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数字或数值范围时，其意指所涉及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，数字或数值范围将在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语，诸如“包括”或“具有”)并非意在排除其他某些实施方案中，例如，本文所述物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案中，“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。

定义

如说明书和随附权利要求中所用的，除非有相反的规定，否则下列术语具有以下所示的含义。

“氨基”是指–nh2基。.

“氰基”是指-cn基。

“硝基”是指-no2基。

“氧杂”是指-o-基。

“氧代”是指＝o基。

“硫代”是指＝s基。

“亚氨基”是指＝n-h基。

“肟基”是指＝n-oh基。

“肼基”是指＝n-nh2基。

“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，c1-c15烷基)的直链或支链的烃链基。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，c1-c13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，c1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，c1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，c1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如c2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，c3-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“烷氧基”是指通式为-o-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即丙烯基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2-4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和度，且具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，c1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，c1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，c1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，c1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，c1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，c1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，c5-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，c2-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，c3-c5亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键，且具有2-12个碳原子。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与基团连接。在某些实施方案中，亚炔基包含2-8个碳原子(例如，c2-c8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-5个碳原子(例如，c2-c5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-4个碳原子(例如，c2-c4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2-3个碳原子(例如，c2-c3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(例如，c2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5-8个碳原子(例如，c5-c8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3-5个碳原子(例如，c3-c5亚炔基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚炔基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。

“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而由芳香族单环或多环烃环系衍生的基团。芳香族单环或多环烃环系仅含有氢和5-8个碳原子，其中该环系中至少一个环是完全不饱和的，即，根据休克尔理论(hückeltheory)，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。衍生出芳基基团的环系包括但不限于，诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个r^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“芳烷基”是指通式为-r^c-芳基的基团，其中r^c为如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“芳烯基”是指通式为-r^d-芳基的基团，其中r^d为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文针对亚烯基基团所述任选地被取代。

“芳炔基”是指通式为-r^e-芳基的基团，其中r^e为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。

“芳烷氧基”是指通式为-o-r^c-芳基的通过氧原子键合的基团，其中r^c是如上所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文针对芳基基团所述任选地被取代。

“碳环基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括具有3-15个碳原子的稠合或桥接的环系。在某些实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5-7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅含有单一的c-c键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称作“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也被称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的碳环基，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个r^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且r^c是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“碳环基烷基”是指通式为-r^c-碳环基的基团，其中r^c为如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。

“碳环基炔基”是指通式为-r^c-碳环基的基团，其中r^c是如上所定义的亚炔基链。亚炔基链和碳环基如上所述任选地被取代。

“碳环基烷氧基”是指通式为-o-r^c-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中r^c是如上所定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上所述任选地被取代。

如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指展现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于

“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。

“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。

“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香族环基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确规定，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，任选地包括稠合或桥接环系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这样的杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个r^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基，并且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“n-杂环基”或“n-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。n-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的n-杂环基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。

“c-杂环基”或“c-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上所定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。c-杂环基如上文针对杂环基所述任选地被取代。这样的c-杂环基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。

“杂环基烷基”是指通式为-r^c-杂环基的基团，其中r^c是如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。

“杂环基烷氧基”是指通式为-o-r^c-杂环基的通过氧原子键合的基团，其中r^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。

“杂芳基”是指由3-18元芳香族环基衍生的基团，其包含2-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基是单环、双环、三环或四环的环系，其中环系的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合或桥接的环系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季胺化。杂芳基通过环中的任意原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基以及噻吩基。除非在说明书中另有明确规定，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个r^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。

“n-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。n-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“c-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。c-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷基”是指通式为-r^c-杂芳基的基团，其中r^c是如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指通式为-o-r^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中r^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基连接。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开内容意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开内容意在同时包括e和z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的e或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指其中质子可从分子的一个原子移动至同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所示的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于若干种因素，包括物理状态、温度、溶剂和ph。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含²h、³h、¹¹c、¹³c和/或¹⁴c含量的形式。在一个具体实施方案中，该化合物在至少一个位置处被氘化。这样的氘化形式可通过美国专利号5,846,514和6,334,997中所述的程序制得。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，因此增加了药物作用的持续时间。

除非另有说明，否则本文描述的结构意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳被¹³c-或¹⁴c-富集的碳替代之外具有本结构的化合物在本公开内容范围内。

本公开内容的化合物任选地在组成这类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，可使用同位素，例如，氘(²h)、氚(³h)、碘-125(¹²⁵i)或碳-14(¹⁴c)标记化合物。用²h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵c、¹²n、¹³n、¹⁵n、¹⁶n、¹⁶o、¹⁷o、¹⁴f、¹⁵f、¹⁶f、¹⁷f、¹⁸f、³³s、³⁴s、³⁵s、³⁶s、³⁵cl、³⁷cl、⁷⁹br、⁸¹br、¹²⁵i进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变体，无论其是否有放射性，都包含在本发明的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或所有¹h原子都被²h原子替代。合成含氘化合物的方法是本领域已知的，仅举非限制性实例而言，包括下列合成方法。

使用多种方法合成氘取代的化合物，诸如：dean,dennisc.；editor.recentadvancesinthesynthesisandapplicationsofradiolabeledcompoundsfordrugdiscoveryanddevelopment.[in:curr.,pharm.des.,2000；6(10)]2000,110pp；georgew.；varma,rajenders.thesynthesisofradiolabeledcompoundsviaorganometallicintermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和evans,e.anthony.synthesisofradiolabeledcompounds,j.radioanal.chem.,1981,64(1-2),9-32中所述的方法。

氘化的起始材料是易获得的，且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。许多含氘试剂和结构单元(buildingblock)可从化学供应商如aldrichchemicalco.商购获得。

适用于亲核取代反应的氘转移试剂如碘甲烷-d3(cd3i)是易获得的，并且可用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。仅举例而言，cd3i的使用在以下的反应流程中示出。

使用氘转移试剂如氘化铝锂(liald4)在还原条件下将氘转移至反应底物。仅举例而言，liald4的使用在以下的反应流程中示出。

仅举例而言，如以下的反应流程所示，使用氘气和钯催化剂来还原不饱和的碳-碳键，并进行芳基碳-卤键的还原性取代。

在一个实施方案中，本文公开的化合物含有一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物含有两个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有三个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有四个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有五个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有六个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物含有超过六个氘原子。在又一个实施方案中，本文公开的化合物完全被氘原子取代，且不含不可交换的¹h氢原子。在一个实施方案中，氘掺入的水平由使用氘化合成结构单元作为起始材料的合成方法决定。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述的激肽释放酶抑制化合物的药学上可接受的盐均意在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的、在生物学或其他方面并非不良的且保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐。也包括与诸如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等有机酸(包括，例如，乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也涵盖氨基酸的盐如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berges.m.等人,"pharmaceuticalsalts,"journalofpharmaceuticalscience,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据技术人员熟知的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指在生物学或其他方面并非不良的、保持游离酸的生物有效性和性质的盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺，诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、n-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人,同上。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“缓解”或“减轻”可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。“治疗益处”意指根除或减轻正在治疗的基础病症。另外，治疗益处也可如下实现：根除或减轻与基础病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，虽然该患者仍患有该基础病症。对于预防获益，在一些实施方案中，将组合物施用于存在发展出特定疾病的风险的患者，或施用至报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使尚未对此疾病作出诊断。

“前药”意在表示在一些实施方案中，在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用给受试者时通常是非活性的，但其在体内通过例如水解而转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优势(参见，例如，bundgard,h.,designofprodrugs(1985),pp.7-9,21-24(elsevier,amsterdam))。

关于前药的讨论在higuchi,t.等人,"pro-drugsasnoveldeliverysystems,"a.c.s.symposiumseries,第14卷和bioreversiblecarriersindrugdesign,ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供。

术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，这样的前药在施用至哺乳动物受试者时在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药如下制备：对活性化合物中存在的官能团进行修饰，使得该修饰可在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物。前药包括这样的化合物：其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当活性化合物的前药施用至哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。

补体因子d抑制化合物

本文提供了杂环衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明化合物和组合物可用于抑制补体因子d活性。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(i)的结构：

其中，

环a为任选取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环基；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；

r⁴选自氢、-cn、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co(nr²¹)2、-(ch2)n-co2-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co2-r²⁰、-(ch2)n-so2(nr²¹)2、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-nh2；

q为0或1；n为0、1或2；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a不是任选取代的吡咯烷。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a不是选自以下的任选取代的吡咯烷：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为任选取代的4、6、7、8、9或10元杂环基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，r¹³为烷基、-co烷基或–co2烷基；且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为以下提供的环，且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为：

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。

另一个实施方案提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为氢。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(ii)的结构：

其中，

u为nh且v为ch，或者u为ch2且v为n；

环a为任选取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环基；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；

r⁴选自氢、-cn、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co(nr²¹)2、-(ch2)n-co2-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co2-r²⁰、-(ch2)n-so2(nr²¹)2、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-nh2；

n为0、1或2；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中u为nh且v为ch。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中u为ch2且v为n。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a不是任选取代的吡咯烷。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a不是选自以下的任选取代的吡咯烷：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为任选取代的4、6、7、8、9或10元杂环基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，r¹³为烷基、-co烷基或–co2烷基；且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为以下提供的环，且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为：

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。

另一个实施方案提供了式(ii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为氢。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(iii)的结构：

其中，

v为n，t为n，且u为c；或者v为c，t为ch，且u为n；

环a为任选取代的4至10元杂环基；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；

r⁴选自氢、-cn、-(ch2)n-co2h、-(ch2)n-co(nr²¹)2、-(ch2)n-co2-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co-r²⁰、-(ch2)n-nr²¹co2-r²⁰、-(ch2)n-so2(nr²¹)2、-(ch2)n-oh、-(ch2)n-nh2；

n为0、1或2；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中v为n，t为n，且u为c。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中v为c，t为ch，且u为n。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a不是任选取代的吡咯烷。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a不是选自以下的任选取代的吡咯烷：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为任选取代的4、6、7、8、9或10元杂环基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，r¹³为烷基、-co烷基或–co2烷基；且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为以下提供的环，且r¹⁴为氢、-ch2-oh、-ch2co2h、-ch2co2烷基或-ch2conh2：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a为：

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。

另一个实施方案提供了式(iii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为氢。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(iv)的结构：

其中，

环a为任选取代的6、7、8、9或10元杂环基、任选取代的6元芳基或任选取代的5或6元杂芳基环；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹²为卤素、烷基、-o-烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(iv)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(v)的结构：

其中，

环a为任选取代的6、7、8、9或10元杂环基、任选取代的6元芳基或任选取代的5或6元杂芳基环；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的杂环基，且r¹¹为氢、烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹²为卤素、烷基、-o-烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(v)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(vi)的结构：

其中，

环a为任选取代的5元杂环基或任选取代的5元杂芳基环；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹³为烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(vi)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

一个实施方案提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(vii)的结构：

其中，

环a为任选取代的5元杂环基或任选取代的5元杂芳基环；

w、x、y和z各自独立地选自n或c-r¹；

每个r¹独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r²⁰、-s-r²⁰、-s(o)2-r²⁰、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、-co-r²⁰、-co2-r²⁰、-co(nr²¹)2、-nr²¹co-r²⁰、-nr²¹co2-r²⁰、-so2(nr²¹)2、-c(＝nr²²)-(nr²¹)2或任选取代的炔基；

每个r²⁰独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个r²¹独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

r²为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；

r³选自nh2、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；且m为0、1、2或3。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中环a选自以下提供的环，且r¹³为烷基、-co烷基或–co2烷基：

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中w、x、y和z为c-r¹且每个r¹为氢。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n；w、y和z为c-r¹；且每个r¹独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为n或c-h；w和z为c-h；且y为c-r¹，其中r¹选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的烷氧基。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的芳基。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为任选取代的杂芳基。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为nh2。

另一个实施方案提供了式(vii)化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。

在一些实施方案中，本文描述的补体因子d抑制化合物具有表1中提供的结构。

表1

化合物的制备

本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始制得。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括acrosorganics(pittsburgh，pa)、aldrichchemical(milwaukee，wi，包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark，uk)、avocadoresearch(lancashire，u.k.)、bdhinc.(toronto，canada)、bionet(cornwall，u.k.)、chemserviceinc.(westchester，pa)、crescentchemicalco.(hauppauge，ny)、eastmanorganicchemicals、eastmankodakcompany(rochester，ny)、fisherscientificco.(pittsburgh，pa)、fisonschemicals(leicestershire，uk)、frontierscientific(logan，ut)、icnbiomedicals，inc.(costamesa，ca)、keyorganics(cornwall，u.k.)、lancastersynthesis(windham，nh)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall，u.k.)、parishchemicalco.(orem，ut)、pfaltz&bauer，inc.(waterbury，cn)、polyorganix(houston，tx)、piercechemicalco.(rockford，il)、riedeldehaenag(hanover，germany)、spectrumqualityproduct，inc.(newbrunswick，nj)、tciamerica(portland，or)、transworldchemicals，inc.(rockville，md)和wakochemicalsusa，inc.(richmond，va)。

详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的合适参考书和论文包括，例如，"syntheticorganicchemistry",johnwiley&sons,inc.,newyork；s.r.sandler等人,"organicfunctionalgrouppreparations,"第二版,academicpress,newyork,1983；h.o.house,"modernsyntheticreactions",第二版,w.a.benjamin,inc.menlopark,calif.1972；t.l.gilchrist,"heterocyclicchemistry",第二版,johnwiley&sons,newyork,1992；j.march,"advancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure",第四版,wiley-interscience,newyork,1992。详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的其他合适参考书和论文包括，例如，fuhrhop,j.和penzling."organicsynthesis:concepts,methods,startingmaterials",第二版、修订版和增补版(1994)johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v."organicchemistry,anintermediatetext"(1996)oxforduniversitypress,isbn0-19-509618-5；larock,r.c."comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations"第二版(1999)wiley-vch,isbn:0-471-19031-4；march,j."advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure"第四版(1992)johnwiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j.(editor)"moderncarbonylchemistry"(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s."patai's1992guidetothechemistryoffunctionalgroups"(1992)interscienceisbn:0-471-93022-9；solomons,t.w.g."organicchemistry"第七版(2000)johnwiley&sons,isbn:0-471-19095-0；stowell,j.c.,"intermediateorganicchemistry"第二版(1993)wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2；"industrialorganicchemicals:startingmaterialsandintermediates:anullmann'sencyclopedia"(1999)johnwiley&sons,isbn:3-527-29645-x,共8卷；"organicreactions"(1942-2000)johnwiley&sons,共超过55卷；以及"chemistryoffunctionalgroups"johnwiley&sons,共73卷。

任选地通过可在大多数公共图书馆和大学图书馆中以及通过在线数据库获得的、由美国化学学会(americanchemicalsociety)化学文摘服务(chemicalabstractservice)编制的已知化学品索引来鉴别具体和类似的反应物(联系americanchemicalsociety，washington，d.c获取更多细节)。目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，上文列举的那些)提供定制合成服务。关于本文所述激肽释放酶抑制化合物的药用盐的制备和选择的参考文献为p.h.stahl和c.g.wermuth"handbookofpharmaceuticalsalts",verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002。

药物组合物

在某些实施方案中，如本文所述的补体因子d抑制化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的补体因子d抑制化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也称作药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体的选择基于选定的给药途径和如例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版.mackpub.co.,easton,pa(2005))中所述的标准药学实践。

本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种补体因子d抑制化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或n-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容且对组合物的接受者(即受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(i)-(vii)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，如式(i)-(vii)所述的补体因子d抑制化合物是基本上纯的，因为其包含少于约5％、或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，如未反应的中间体或在例如合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。

合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或另一种易溶于消化道的合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等(参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版.mackpub.co.,easton,pa(2005))。

包含至少一种如本文所述的补体因子d抑制化合物的组合物的剂量根据患者(例如人类)的状况，即疾病阶段、总体健康状态、年龄和其他因素而变化。

药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案提供的组合物的量足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度减轻)。最佳剂量通常采用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

口服剂量的范围通常为约1.0mg至约1000mg，每天1-4次或更多次。

补体因子d和治疗方法

补体因子d(也被称为c3激活剂前体转变酶、备解素(properdin)因子d酯酶、因子d(补体)、cfd或降脂蛋白(adipsin))是人类中由cfd基因编码的蛋白质。因子d参与补体系统的旁路补体途径，在该途径中它切割因子b。

本文所述的补体因子d抑制性化合物用来调节体内补体活化和/或旁路补体途径。在一些实施方案中，本文所述的补体因子d抑制性化合物用来抑制体内补体活化和/或旁路补体途径。因此，本文提供了治疗与补体活性提高相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的补体因子d抑制性化合物。在一些实施方案中，所述与补体活性提高相关的疾病或病症是与补体途径的c3扩增环路的活性提高相关的疾病或病症。

示例性的补体相关疾病和病症包括但不限于自身免疫性、炎性和神经变性疾病。在某些情况下，该补体相关疾病和病症是阵发性睡眠性血红蛋白尿症。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(iii)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(iv)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(v)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(vi)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。一个实施方案提供了治疗有需要的患者的阵发性睡眠性血红蛋白尿症的方法，其包括向该患者施用包含式(vii)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

根据本公开内容，其他实施方案和用途对本领域技术人员将是显而易见的。下列实施例仅作为多个实施方案的示例提供，而不应以任何方式解释为限制本发明。

实施例

i.化学合成

除非另有说明，否则试剂和溶剂按照从商业供应商处收到时那样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率并未优化。反应时间是近似值，并且未优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(tlc)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出，而偶合常数j以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。

下列缩写和术语在全文中具有所指出的含义：

acoh＝乙酸

b2pin2＝双(频哪醇)二硼

boc＝叔丁氧羰基

dcc＝二环己基碳二亚胺

diea＝n,n-二异丙基乙胺

dmap＝4-二甲基氨基吡啶

edc＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

eq＝当量

et＝乙基

etoac或ea＝乙酸乙酯

etoh＝乙醇

g＝克

h或hr＝小时

hbtu＝o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓

六氟磷酸盐

hobt＝羟基苯并三唑

hplc＝高压液相色谱法

kg或kg＝千克

l或l＝升

lc/ms＝lcms＝液相色谱-质谱法

lrms＝低分辨率质谱法

m/z＝质荷比

me＝甲基

meoh＝甲醇

mg＝毫克

min＝分钟

ml＝毫升

mmol＝毫摩尔

naoac＝乙酸钠

pe＝石油醚

ph＝苯基

prep＝制备型

定量＝定量的

rp-hplc＝反相-高压液相色谱法

rt或rt＝室温

thf＝四氢呋喃

uv＝紫外线

2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸的制备

在氮气保护和-20℃下，向吲唑3-甲酸(2.0g，12.4mmol，1.0当量)在无水thf(30ml)中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(2.6g，19.6mmol，1.5当量)和n-甲基吗啉(2.0g，19.6mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2h，然后添加3.4ml的nh4oh。在添加完成后，将混合物在室温下搅拌1h，然后用水猝灭。用etoac(2x50ml)萃取该混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2/meoh＝20:1)纯化，得到呈白色固体的3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-甲酸异丁酯(1.7g，52.4％)。

向3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-甲酸异丁酯(1.7g，6.5mmol，1.0当量)在meoh(20ml)中的溶液中添加k2co3(1.8g，13.0mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌2h，然后冷却，然后用水猝灭。用etoac(2x50ml)萃取该混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2/meoh＝20:1)纯化，得到呈白色固体的1h-吲唑-3-甲酰胺(1.0g，94.8％)。

在室温下向1h-吲唑-3-甲酰胺(1.0g，6.2mmol，1.0当量)和碳酸钾(2.1g，14.9mmol，2.4当量)在ch3cn(30ml)中的悬浮液中逐滴添加溴乙酸叔丁酯(1.1ml，7.4mmol，1.2当量)。在添加完成后，将所得混合物在回流下加热16h，然后冷却并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法(pe/ea＝20:1)纯化，得到2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(1.6g，93.6％)。

向2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(1.6g，5.8mmol)在ch2ci2(16ml)中的溶液中添加tfa(4ml)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩，并将残余物在甲醇中磨碎并过滤，得到2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸(1.0g，78.0％)，其无需任何进一步纯化而用于下一步。

2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酸

向5-氯-1h-吲唑(2.0g，13.1mmol，1.0当量)、koh(2.4g，45.8mmol)在dmf中的混合物中添加i2(6.6g，26.1mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用na2s2o4水溶液猝灭。用etoac(2x50ml)萃取该混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到5-氯-3-碘-1h-吲唑(3.1g，85.3％)。

在室温下向5-氯-3-碘-1h-吲唑(3.1g，11.2mmol，1.0当量)和碳酸钾(3.1g，22.3mmol，2.0当量)在ch3cn(50ml)中的悬浮液中逐滴添加溴乙酸叔丁酯(2.6g，13.4mmol，1.2当量)。将所得混合物在回流下加热16h，然后冷却并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法(pe/ea＝20:1)纯化，得到2-(5-氯-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.7g，84.1％)。

在n2保护下，向2-(5-氯-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(3.5g，8.9mmol，1.0当量)在meoh(30ml)中的悬浮液中添加et3n(2.24g，22.2mmol)和pd(dppf)cl2(612mg，0.9mmol，0.1当量)。在添加完成后，将混合物脱气，在co气氛下于100℃搅拌过夜，然后冷却，用水稀释，并用etoac(2x30ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到呈黄色固体的1-((叔丁氧羰基)甲基)-5-氯-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(2.5g，86.6％)。

向1-((叔丁氧羰基)甲基)-5-氯-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(410mg，1.3mmol)在dcm(16.0ml)中的溶液中添加tfa(4.0ml)，并将所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩。该残余物无需任何进一步纯化而用于下一步。

将以上获得的2-(3-(甲氧羰基)-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酸在nh3/h2o(16ml)中的溶液在密封管中于50℃下搅拌16h，然后冷却，并添加3nhcl直至ph＝2。将沉淀物过滤并干燥，得到呈白色固体的2-(3-氨基甲酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酸(250mg,78.0％)。

2-(3-氨基甲酰基-5-环丙基-1h-吲唑-1-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-5-环丙基-1h-吲唑-1-基)乙酸

在氮气下向5-溴-1h-吲唑(5.0g，25.4mmol，1.0当量)在无水dmf(15.0ml)中的溶液中添加koh(4.3g，76.1mmol，3.0当量)和i2(12.9g，50.75mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用冰水稀释，用ea(50mlx2)萃取。将合并的有机层用na2s2o3水溶液和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩，得到5-溴-3-碘-1h-吲唑(8.0g，97.9％)，其无需进一步纯化而用于下一步。

在室温下向5-溴-3-碘-1h-吲唑(4.0g，12.4mmol，1.0当量)和碳酸钾(4.5g，32.3mmol，2.6当量)在ch3cn(100ml)中的溶液中逐滴添加溴乙酸叔丁酯(2.9g，14.9mmol，1.2当量)。在添加完成后，将所得混合物在回流下加热16h，然后冷却并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗品2-(5-溴-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

向2-(5-溴-3-碘-1h-吲唑-1-基)乙酸叔丁酯(2.0g，4.6mmol，1.0当量)在ch3oh(50ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(340mg，0.5mmol，0.1当量)和tea(1.4g，1.4mmol，3.0当量)。将所得混合物在co气氛下于80℃搅拌16h，然后冷却并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到5-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(400mg，23.7％)。

向5-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(1.0g，2.8mmol，1.0当量)在甲苯/h2o(4:1,50ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(265mg，3.1mmol，1.1当量)、k3po4(1.8g，8.4mmol，3.0当量)。用氩气吹扫15min后，混合物然后添加pd(oac)2(130mg，0.56mmol，0.2当量)和pcy3(310mg，1.12mmol，0.4当量)。将所得混合物在氩气氛下于100℃搅拌16h，然后冷却并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(650mg，70.0％)。

将1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(397mg，1.2mmol，1.0当量)在tfa/dcm(1:3，8ml)中的溶液在室温下搅拌3h，然后在真空下浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一反应步骤。

将2-(5-环丙基-3-(甲氧羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(330mg，1.2mmol)在nh4oh(10ml)中的悬浮液在密封管中于室温搅拌16h，然后用h2o(10ml)稀释。用hcl将混合物调节至ph＝5-7，并将所得沉淀物过滤并干燥，得到2-(3-氨基甲酰基-5-环丙基-1h-吲唑-1-基)乙酸(140mg，44.7％)。¹h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ＝13.24(s,1h),7.88(s,1h),7.64(s,1h),7.61(d,1h),7.35(s,1h),7.18(d,1h),5.28(s,2h),2.06-2.10(m,1h),0.97(q,2h),0.685(q,2h)。

2-(3-氨基甲酰基-6-(甲氧羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-6-(甲氧羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酸

将6-溴-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(3.0g，8.2mmol)在tfa/dcm(1:3，40ml)中的溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一反应步骤。

将2-(6-溴-3-(甲氧羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(2.5g，8.0mmol)在nh4oh(40ml)中的悬浮液在密封容器中于室温搅拌24h，然后浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一步。

向2-(6-溴-3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸(1.0g，3.4mmol，1.0当量)在ch3oh(50ml)和dmf(15ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(250mg，0.34mmol，0.1当量)和tea(1.0g，10.1mmol，3.0当量)。将所得混合物在co气氛下于70℃搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物溶解在h2o(50ml)中，用ea(50mlx2)洗涤，调节至ph3-5，直到形成白色沉淀物。通过过滤收集固体，并用pe洗涤，得到2-(3-氨基甲酰基-6-(甲氧羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酸(450mg，48.2％)。

2-(3-氨基甲酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸

向1h-吡唑并[3,4-c]吡啶(4.0g，33.6mmol，1.0当量)在dmf(40ml)中的溶液中添加k2co3(9.3g，100.8mmol，3.0当量)、i2(7.9g，33.6mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌3hr，然后用h2o稀释并过滤。将收集的固体干燥，得到3-碘-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.0g，73.0％)。

向3-碘-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶(6.0g，24.5mmol，1.0当量)和k2co3(4.0g，29.4mmol，1.2当量)在dmf(40ml)中的溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(4.78g，24.5mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后倒入水(200ml)中，用etoac(200mlx3)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝3:1)纯化，得到呈黄色油状物的2-(3-碘-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(6.0g，68.0％)。

向2-(3-碘-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(6.0g，16.7mmol，1.0当量)和zn(cn)2(2.3g，20.0mmol，1.2当量)在h2o/dmf(5/35ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(1.2g，1.6mmol，0.1当量)、pd2(dba)3(1.5g，1.6mmol，0.1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌1h，然后冷却并倒入水(200ml)中，用etoac(200mlx3)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝5:1)纯化，得到2-(3-氰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(3.5g，81.0％)。

将2-(3-氰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(500mg，2.0mmol)在tfa(2ml)中的溶液在微波辐射下于120℃搅拌3h，然后冷却并真空浓缩，得到粗品2-(3-氨基甲酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸(450mg，约100％)，其无需进一步纯化而用于下一步。

2-(3-氨基甲酰基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸

在氮气和室温下，向1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(800.0mg，6.7mmol，1.0当量)在无水dmf(10ml)中的溶液中添加koh(1.1g，20.2mmol，3.0当量)和i2(3.4g，13.4mmol，2.0当量)。将混合物搅拌2h，然后用冰水稀释，用ea(30ml×3)萃取。将合并的有机层用na2s2o3水溶液和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，真空浓缩。残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝40:1)纯化，得到3-碘-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，60.8％)。

在室温下向3-碘-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶(500mg，2.0mmol，1.0当量)和碳酸钾(845mg，6.1mmol，3.0当量)在ch3cn(10ml)中的溶液中逐滴添加溴乙酸叔丁酯(398mg，2.04mmol，1.0当量)。将所得混合物在回流下加热16h，然后冷却并用h2o(20ml)稀释，用ea(20ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱(dcm/meoh＝100:1)纯化，得到2-(3-碘-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(350mg，47.8％)。

向2-(3-碘-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(76mg，0.2mmol，1.0当量)在ch3oh(5ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol，0.1当量)和tea(64mg，0.6mmol，3.0当量)。将所得混合物在co气氛下于60℃搅拌16h，然后冷却并真空浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm/meoh＝20:1)纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(45mg，73.8％)。

将1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(45mg，0.155mmol)在tfa/dcm(1:2，6ml)中的溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩。残余物无需进一步纯化而直接用于下一反应步骤。

将2-(3-(甲氧羰基)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(36mg，0.155mmol)在nh4oh(10ml)中的悬浮液在密封容器中于室温下搅拌16h直至反应完成。将反应混合物浓缩，得到粗品2-(3-氨基甲酰基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(34mg，定量)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

2-氨基-6-氯烟腈的制备

2-氨基-6-氯烟腈

向2,6-二氯烟腈(2.0g，11.6mmol，1.0当量)在nmp(50ml)中的溶液中添加pmbnh2(2.4g，17.3mmol，1.5当量)和diea(3.0g，23.1mmol，2.0当量)。将混合物在n2气氛下于120℃搅拌过夜，直至tlc显示反应完成，然后冷却并浓缩。将残余物用h2o(200ml)猝灭，用ea(80mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(80mlx2)洗涤，经无水na2so4干燥，浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟腈(2.3g，72.9％)。

将6-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟腈(2.2g，8.1mmol)在tfa(20ml)中的溶液在室温下搅拌45分钟，直至tlc显示反应完成，然后浓缩，得到粗品2-氨基-6-氯烟腈(1.2g，定量)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲胺的制备

(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲胺

在n2气氛和-78℃下，向二异丙胺(5.1ml，36.0mmol，1.5当量)在无水thf(15ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(19.2ml，28.8mmol，1.2当量)，然后在1h后在-78℃下添加4-溴-2-氯-1-氟苯(5g，24.0mmol，1.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后添加dmf(2.8ml，36.0mmol，1.5当量)，升温至-30℃，直至tlc显示反应完成。用h2o(100ml)猝灭反应，然后调节至ph＝2-3，用ea(50mlx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/ea＝100:1)纯化，得到呈黄色固体的5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(4.0g，70.6％)。

向5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(4.7g，19.9mmol，1.0当量)在ch3oh(30ml)中的溶液中分批添加nabh4(2.3g，59.7mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h直至tlc显示反应完成，然后减压浓缩。将残余物溶解在ea(60ml)中，用盐水(60mlx3)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲醇(4.6g，96.6％)。

向(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲醇(4.6g，19.3mmol，1.0当量)在无水thf(200ml)中的溶液中添加异吲哚啉-1,3-二酮(3.7g，25.1mmol，1.3当量)和pph3(10.1g，38.6mmol，2.0当量)。将所得混合物在n2气氛下于0℃搅拌30min，然后逐滴添加diad(7.8g，38.6mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，直至通过tlc监测反应完成，然后减压浓缩。残余物通过柱色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到2-(5-溴-3-氯-2-氟苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(4.0g，43.4％)。¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ7.89(s,2h),7.77(s,2h),7.48(s,1h),7.35(s,1h),4.90(s,2h)。

向2-(5-溴-3-氯-2-氟苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，2.7mmol，1.0当量)在ch3oh(50ml)中的悬浮液中添加n2h4.h2o(85％，1.6ml，27.2mmol，10.0当量)。将所得混合物在70℃下搅拌4h，直至通过lcms监测到反应完成，然后冷却至室温，并调节至ph4-5，直至形成白色沉淀物。将混合物减压浓缩，并将残余物溶解在h2o中，过滤。将滤液调节至ph8-12，用ea(50mlx5)萃取。向合并的有机层中添加hcl/二氧杂环己烷(4n)至ph4-5，并浓缩，得到(5-溴-3-氯-2-氟苯基)甲胺盐酸盐(750mg，定量)。

实施例1：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

将(1r,3s,4s)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(400mg，1.7mmol，1.0当量)在无水dmf(6ml)中的溶液冷却至0℃。向上述混合物中添加tea(168mg，1.7mmol，1.0当量)和氯甲酸异丁酯(272mg，2.0mmol，1.2当量)，并将所得混合物在0℃下搅拌3h，得到(1r,3s,4s)-2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(异丁基碳酸)酐，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

向上述溶液中添加6-氯吡啶-2-胺(320mg，2.5mmol)和tea(168mg，1.660mmol)，然后将所得混合物在120℃下加热过夜，然后冷却并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(ea/pe＝1:25)纯化，得到(1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(185mg，31.0％)。

在0℃下将tfa(1.5ml)逐滴添加到(1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.3mmol)在dcm(3.5ml)中的溶液中。在添加完成后，将所得混合物在0℃下搅拌过夜，然后用dcm(1ml)稀释，并通过添加饱和nahco3水溶液(10ml)而中和。分离双层，并将有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩，得到(1r,3s,4s)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(70mg，定量)，其无需进一步纯化而用于下一步。

向2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸(25mg，0.1mmol，1.0当量)、hatu(65mg，0.2mmol，2.0当量)和dipea(40mg，0.3mmol，3.0当量)在dmf(1.5ml)中的溶液中添加(1r,3s,4s)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(35mg，0.1mmol，1.0当量)。在添加完成后，将所得混合物在室温下搅拌4h，然后真空浓缩。残余物通过制备型hplc纯化，得到1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.0mg，44.0％)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.24(d,1h),8.05(d,1h),7.72(t,1h),7.64(d,1h),7.48(t,1h),7.29-7.34(t,1h),7.12(d,1h),5.61(d,1h),5.47(d,1h),4.65(s,1h),4.16(s,1h),2.82(s,1h),2.21(d,1h),1.82-1.95(m,3h),1.64-1.73(m,3h),1.56(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.5。

实施例2：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(18.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.24(d,1h),8.05(d,1h),7.70-7.75(t,1h),7.64(d,1h),7.47(t,1h),7.28-7.32(t,1h),7.12(d,1h),5.61(d,1h),5.47(d,1h),4.65(s,1h),4.16(s,1h),2.82(s,1h),2.21(d,1h),1.82-1.95(m,3h),1.64-1.73(m,3h),1.56(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算454.1，实测454.6。

实施例3：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(18.5mg)。¹hnmr(meod,400mhz)δ＝8.24(d,1h),7.82(d,1h),7.65(d,1h),7.55(t,1h),7.47(t,1h),7.30(t,1h),6.96(d,1h),5.60(d,1h),5.46(d,1h),4.64(s,1h),4.17(s,1h),2.81(s,1h),2.21(d,1h),1.82-2.05(m,4h),1.62-1.72(m,3h),1.56(d,1h),0.91-1.00(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算459.2，实测459.6。

实施例4：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(4.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.16(s,1h),8.36(t,1h),8.19(d,1h),7.81(d,1h),7.56(t,1h),6.95(d,1h),5.83(d,1h),5.58-5.62(m,1h),4.66(s,1h),4.19(s,1h),2.82(s,1h),2.23(d,1h),1.87-2.00(m,5h),1.67-1.74(m,2h),1.58(d,1h),0.91-1.00(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算460.2，实测460.6。

实施例5：6-环丙基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

6-环丙基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备6-环丙基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝7.93(s,1h),7.82(d,1h),7.51-7.58(m,2h),7.25(d,1h),6.97(d,1h),5.54(d,1h),5.42(d,1h),4.62(s,1h),4.16(s,1h),2.80(s,1h),2.20(d,1h),1.98-2.08(m,3h),1.83-1.90(m,2h),1.62-1.71(m,3h),1.55(d,1h),0.93-1.02(m,8h)。lrms(m+h⁺)m/z计算499.2，实测499.7。

实施例6：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(25.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ＝10.60(s,0.3h),8.89(s,0.5h),8.41(d,0.8h),8.26(d,0.4h),7.99(m,0.5h),7.70-7.32(m,4.5h),7.10(t,0.5h),6.90(m,1.4h),5.47-4.90(m,3h),4.42(s,0.5h),4.14(s,0.5h),3.02-2.75(m,2.5h),2.42(s,1.5h),2.17(s,1.5h),2.06(d,1h),1.86-1.74(m,1.6h),1.61-1.47(m,2.6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算433.2，实测433.6。

实施例7：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(11.2mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ＝9.08(s,1h),8.82(d,1h),8.49(d,1h),8.24(d,1h),7.96(d,1h),7.59-7.55(m,1h),7.16(s,1h),6.88(d,1h),5.52-5.20(m,3h),4.31(s,1h),4.22(s,1h),3.05(s,1h),2.42(s,3h),2.17(d,1h),1.93-1.85(m,2h),1.75-1.72(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算434.2，实测434.7。

实施例8：1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(34.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.36(d,1h),8.24(d,1h),7.97(t,1h),7.64(d,1h),7.45-77.49(m,2h),7.30(t,1h),5.61(d,1h),5.47(d,1h),4.66(s,1h),4.18(s,1h),2.83(s,1h),2.23(d,1h),1.83-1.93(m,3h),1.63-1.72(m,3h),1.57(d,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算487.2，实测487.7。

实施例9：1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(9.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.15(s,1h),8.35-8.36(m,2h),8.19(d,1h),7.96(t,1h),7.48(d,1h),5.84(d,1h),5.61(d,1h),4.68(s,1h),4.20(s,1h),2.85(s,1h),2.24(d,1h),1.88-1.95(m,4h),1.68-1.75(m,2h),1.59(d,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算488.2，实测488.7。

实施例10：1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(17.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20(d,1h),8.00(d,1h),7.69(d,1h),7.60(d,1h),7.43(t,1h),7.25(t,1h),7.07(d,1h),5.55(d,1h),5.40(d,1h),4.61(s,1h),4.31(s,1h),2.78(s,1h),2.16(d,2h),1.81-1.88(m,2h),1.66(d,1h),1.59(d,1h),1.51(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1.q，实测453.4。

实施例11：1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺(28.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝10.84(s,1h),7.98(d,1h),7.86(s,1h),7.81(t,1h),7.60(s,1h),7.53(d,1h),7.34(s,1h),7.15-7.20(m,2h),5.45(m,2h),4.61(s,1h),4.06(s,1h),2.67(s,1h),2.06(d,2h),1.76(s,3h),1.50-1.40(m,2h),0.96(q,2h),0.67(q,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算493.2，实测493.7。

实施例12：5-氯-1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

5-氯-1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备5-氯-1-(2-((3s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(5.5mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):¹hnmr(400mhz,meod)δ＝8.19(dd,1h),8.02(d,1h),7.72(t,1h),7.63(d,1h),7.39–7.48(m,1h),7.10(d,1h),5.53(dd,2h),4.64(d,1h),4.14(s,1h),2.81(s,1h),2.11–2.26(m,1h),1.81–1.99(m,2h),1.60–1.78(m,2h),1.55(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算487.1，实测487.5。

实施例13：1-(2-氧代-2-((3s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-氧代-2-((3s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-氧代-2-((3s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(22.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.32(d,1h),8.14-8.22(m,1h),7.93(t,1h),7.61(q,1h),7.42-7.46(m,1h),7.24-7.29(m,3h),5.52-5.59(m,2h),4.64(d,1h),4.24(d,1h),2.80-2.98(m,1h),2.19(d,1h),1.79-1.89(m,2h),1.59-1.72(m,2h),1.53(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算487.2，实测487.5。

实施例14：5-环丙基-1-(2-氧代-2-((3s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

5-环丙基-1-(2-氧代-2-((3s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备5-环丙基-1-(2-氧代-2-((3s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(24.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.32(d,1h),7.86-7.96(m,2h),7.39-7.53(m,2h),7.21(d,1h),5.45(q,2h),4.985-.02(m,1h),4.63(d,1h),4.21(d,1h),3.33(d,1h),2.18(d,1h),1.78-1.87(m,2h),1.60-1.68(m,2h),1.53(d,1h),0.87-0.99(m,2h),0.67-0.73(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算527.2，实测527.7。

实施例15：1-(2-((1s,3s,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1s,3s,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1s,3s,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(9.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20-8.22(m,1h),8.05-8.07(m,1h),7.63-7.73(m,2h),7.47-7.89(m,1h),7.27-7.30(m,1h),7.09-7.10(m,1h),5.41-5.54(m,2h),4.60(s,1h),4.48(s,1h),2.92(s,1h),1.85-1.86(m,1h),1.71-1.77(m,3h),1.59-1.62(m,2h)，lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.4。

实施例16：5-氯-1-(2-((1s,3s,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

5-氯-1-(2-((1s,3s,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备5-氯-1-(2-((1s,3s,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.19-8.20(m,1h),8.04-8.06(m,1h),7.64-7.74(m,2h),7.43-7.45(m,1h),7.09-7.11(m,1h),5.46-5.53(m,2h),4.60(s,1h),4.11-4.17(m,1h),1.77-1.87(m,3h),1.58-1.68(m,4h)lrms(m+h⁺)m/z计算487.1，实测487.4。

实施例17：1-(2-氧代-2-((1s,3r,4r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-氧代-2-((1s,3r,4r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-氧代-2-((1s,3r,4r)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(25.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.99(s,1h),8.30-8.28(m,1h),8.17-8.15(m,1h),8.02-8.06(m,1h),7.62-7.66(m,2h),7.56-7.58(m,1h),7.37-7.44(m,2h),7.23-7.27(m,1h),5.65-5.69(m,1h),5.35-5.39(m,1h),4.64(s,1h)4.14(s,1h),2.70(m,1h),2.11-2.07(m,1h),1.78(s,3h),1.49-1.42(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算487.2，实测487.4。

实施例18：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

t-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.24(d,1h),7.81(t,1h),7.62(d,1h),7.47(t,1h),7.32-7.23(m,2h),7.13-7.09(t,1h),5.50-5.54(m,2h),4.65(s,1h),4.21(s,1h),2.84(s,1h),2.31(d,1h),1.90-1.96(m,2h),1.72-1.74(m,2h),1.60-1.64(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算470.1，实测470.7。

实施例19：1-(2-((1s,3r,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1s,3r,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1s,3r,4r)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(10.0mg)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝ppm8.99(s,1h),8.36(d,1h),8.13(d,1h),7.67-7.63(t,1h),7.48-7.52(m,2h),7.33-7.37(m,1h),7.07(d,1h),6.63(s,1h),5.28(dd,2h),4.22(s,1h),4.18(s,1h),3.00(s,1h),2.01(d,1h),1.77-1.88(m,2h),1.58-1.64(m,2h),1.51(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.8。

实施例20：(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

将1h-吲唑-3-甲酸(100g，556mmol，1当量)在socl2(500ml)中的溶液在氮气下于室温搅拌2h。然后将其浓缩并干燥，得到呈黄色固体的1h-吲唑-3-羰基氯(91g，91％)。

将1h-吲唑-3-羰基氯(91g，504mmol，1当量)在nh3.h2o(700ml)中的溶液在室温下搅拌3h。通过lc-ms和tlc监测反应。将混合物浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的1h-吲唑-3-甲酸酰胺(81g，99％)。

将1h-吲唑-3-甲酸酰胺(9g，55.9mmol，1.0当量)、2-溴乙酸乙酯(18.7g，111.80mmol，2.0当量)和tea(16.94g，167.71mmol，3.0当量)在thf(150ml)中的混合物在氮气下于室温搅拌3h。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝6/1)纯化，得到呈白色固体的(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(11g，80％)。

将(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸乙酯(11g，44.534mmol，1.0当量)和naoh(1n,222ml，5.0当量)在meoh(60ml)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物用1nhcl酸化至ph3,用ea(30mlx3)萃取，经无水na2so4干燥，浓缩，得到呈白色固体的(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(8.3g，85％)，其无需进一步纯化而用于下一步。

将(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(2g，9.132mmol，1.0当量)、哌啶-2-甲酸甲酯(1.5g，8.30mmol，1.0当量)、hatu(3.78g，9.96mmol，1.2当量)和tea(16.94g，167.71mmol，3.0当量)在dmf(30ml)中的混合物在室温下搅拌8h。通过lc-ms监测反应。然后将其浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)纯化，得到呈白色固体的1-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸甲酯(2.5g，87％)。

将1-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸甲酯(260mg，0.755mmol，1.0当量)和naoh(1n,3.8ml，5.0当量)在meoh(10ml)中的混合物在室温下搅拌3h。tlc显示该反应完成。用1nhcl将混合物酸化至ph3，用ea(30mlx3)萃取，经无水na2so4干燥，浓缩，得到呈白色固体的1-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸(200mg，80％)。

将1-[2-(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酰基]-哌啶-2-甲酸(200mg，0.606mmol，1.0当量)、6-溴-吡啶-2-基胺(157mg，0.909mmol，1.5当量)、pocl3(111.5mg，0.727mmol，1.2当量)、吡啶(143.6mg，1.818mmol，3.0当量)在ch3cn(10ml)中的混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型hplc纯化，得到呈灰白色固体的(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(2.6mg)。lcms(m+h⁺)m/z计算485.1，实测484.7。¹hnmr(cd3cod,400mhz):δ8.13-8.10(m,1h),8.00-7.98(m,1h),7.56-7.53(m,1h),7.52-7.47(m,1h),7.37-7.33(m,1h),7.20-7.16(m,2h),5.60-5.55(m,1h),5.46-5.42(m,1h),5.10-5.09(m,1h),3.87-3.86(m,1h),3.60-3.57(m,1h),2.10-2.08(m,1h),1.70-1.60(m,3h),1.60-1.40(m,2h)。

实施例21：(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备呈灰白色固体的(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(11.9mg，4％)。lcms(m+h⁺)m/z计算441.0，实测440.8。¹hnmr(cd3cod,400mhz):δ8.22-8.20(m,1h),8.06-8.04(m,1h),7.76-7.74(m,1h),7.58-7.56(m,1h),7.45-7.41(m,1h),7.29-7.25(m,1h),7.12-7.10(m,1h),5.68-5.64(m,1h),5.54-5.50(m,1h),5.19-5.18(m,1h),4.04-4.00(m,1h),3.67-3.65(m,1h),2.24-2.22(m,1h),1.83-1.73(m,3h),1.60-1.56(m,2h)。

实施例22：(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺的制备

(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺

向吗啉-3-甲酸(3g，22.9mmol，1.0当量)在dcm(100ml)中的溶液中添加tea(6.9g，68.7mmol，3.0当量)和boc2o(15g，68.7mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后将其浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)纯化，得到呈无色液体的(s)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-甲酸(700mg，14％)。

将(s)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-甲酸(500mg，2.17mmol，1.0当量)、6-氯-吡啶-2-基胺(557mg，4.33mmol，2.0当量)和edci(1.25g，6.5mmol，3.0当量)在吡啶(80ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过lc-ms监测反应。将混合物浓缩并将所得残余物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(71mg，10％)。

将(s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(71mg，0.208mmol，1.0当量)在tfa/dcm(3ml/3ml)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并干燥，得到呈白色固体的(s)-n-(6-氯吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(25mg，50％)。

将2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸(34mg，0.155mmol，1.5当量)、(s)-n-(6-氯吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(25mg，0.103mmol，1.0当量)和edci(60mg，0.310mmol，3.0当量)在吡啶(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(2.7mg，6％)。lcms(m+h⁺)m/z计算443.1，实测442.8。¹hnmr(cd3cod,400mhz):δ8.23-8.21(m,1h),8.07-8.06(m,1h),7.78-7.74(m,1h),7.59-7.57(m,1h),7.47-7.43(m,1h),7.30-7.26(m,1h),7.14-7.12(m,1h),5.73-5.69(m,1h),5.55-5.51(m,1h),5.35-5.33(m,1h),4.42-4.39(m,1h),4.01-3.81(m,4h),3.66-3.63(m,1h)。

实施例23：(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺的制备

(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺

将(s)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-甲酸(530mg，2.299mmol，1.0当量)、6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(447mg，2.758mmol，1.2当量)和edci(1.32g，6.89mmol，3.0当量)在吡啶(15ml)中的混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(50mg，5％)。

将(s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(71mg，0.208mmol，1.0当量)在tfa/dcm(3ml/3ml)中的溶液在室温下搅拌3h。然后将其浓缩并干燥，得到呈白色固体的(s)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(35mg，69％)。

将(3-氨基甲酰基-吲唑-1-基)-乙酸(275mg，1.260mmol，1.2当量)、(s)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(290mg，1.050mmol，1.0当量)、hatu(1.197g，3.150mmol，3.0当量)和tea(318mg，3.150mmol，3.0当量)在dmf(30ml)中的混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(60mg，12％)。lcms(m+h⁺)m/z计算477.1，实测477.1。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.15(s,1h),8.31-8.30(m,1h),8.18-8.16(m,1h),8.11-8.09(m,1h),7.58-7.64(m,3h),7.44-7.43(m,1h),7.36(s,1h),7.27-7.25(m,1h),5.81-5.76(m,1h),5.53-5.49(m,1h),4.89(s,1h),4.30-4.29(m,1h),3.88-3.86(m,4h),3.62-3.57(m,1h)。

实施例24：(s)-n-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)吗啉-3-甲酰胺的制备

(s)-n-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)吗啉-3-甲酰胺

将(s)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-甲酸(500mg，2.165mmol，1.0当量)、6-溴-吡啶-2-基胺(749mg，4.330mmol，2.0当量)和edci(1.245g，6.495mmol，3.0当量)在吡啶(80ml)中的混合物在室温下搅拌6h。通过lc-ms和tlc监测反应，然后将其浓缩并通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(52mg，6％)。

将(s)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(52mg，0.135mmol，1.0当量)在tfa/dcm(3ml/3ml)中的溶液在室温下搅拌3h。然后将其浓缩并干燥，得到呈白色固体的(s)-n-(6-溴吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺(10mg，26％)。

如针对(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺所述制备呈白色固体的(s)-n-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)吗啉-3-甲酰胺(9mg，20％)。lcms(m+h⁺)m/z计算487.1，实测487.0。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.13(s,1h),8.18-8.16(m,1h),8.04-8.02(m,1h),7.76-7.75(m,1h),7.60-7.58(m,2h),7.43-7.42(m,1h),7.36-7.34(s,2h),7.27-7.25(m,1h),5.77-5.76(m,1h),5.53-5.52(m,1h),5.33-5.32(m,1h),4.27-4.25(m,1h),3.93-3.80(m,4h),3.61-3.54(m,1h)。

实施例25：(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯(4.5g，19.565mmol，1.0当量)在dcm(125ml)中的溶液中添加tea(5.93g，58.70mmol，3.0当量)和cbzcl(5g，29.35mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。通过lc-ms和tlc监测反应。将混合物浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)纯化，得到呈白色固体的(s)-1-((苄基氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(5g，70％)。

将(s)-1-((苄基氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(500mg，1.372mmol，1.0当量)、6-氯-吡啶-2-基胺(265mg，2.058mmol，1.5当量)和edci(790mg，4.116mmol，3.0当量)在吡啶(25ml)中的混合物在室温下搅拌6h。通过lc-ms和tlc监测反应。将混合物浓缩并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1，v/v)纯化，得到呈白色固体的粗品(s)-1-苄基4-叔丁基2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(400mg，61％)。

在氢气氛下将(s)-1-苄基4-叔丁基2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(400mg，0.842mmol，1.0当量)和pd/c(40mg)在meoh(15ml)中的混合物在室温下搅拌6h。然后将其浓缩并通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1，v/v)纯化，得到呈棕色固体的(s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(207mg，72％)。

如针对(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺所述制备呈白色固体的(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，9％)。lcms(m+h⁺)m/z计算542.2，实测542.1。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.14(s,1h),8.18-8.17(m,1h),8.02-8.01(m,1h),7.86-7.84(m,1h),7.63-7.62(m,1h),7.60-7.58(m,1h),7.43-7.40(m,1h),7.36-7.35(m,1h),7.24-7.18(m,2h),5.77-5.72(m,1h),5.57-5.53(m,1h),5.33-5.31(m,1h),4.89-4.88(m,1h),4.42-4.40(m,1h),3.97-3.82(m,3h),3.41-3.38(m,1h),1.42(s,9h)。

实施例26：(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

将(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.170mmol，1.0当量)在tfa/dcm(9ml/3ml)中的溶液在室温下搅拌6h。将反应混合物浓缩并干燥，得到呈白色固体的(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(60mg，80％)。lcms(m+h⁺)m/z计算442.1，实测442.1。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.11(s,1h),8.19-8.16(m,1h),8.04-7.93(m,1h),7.87-7.83(m,1h),7.65-7.63(m,1h),7.60-7.56(m,1h),7.44-7.40(m,1h),7.36-7.35(m,1h),7.27-7.19(m,2h),5.75-5.70(m,1h),5.51-5.46(m,1h),4.86-4.85(m,1h),3.85-3.82(m,1h),3.65-3.64(m,2h),3.45-3.38(m,3h)。

实施例27：(s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

将(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(18mg，0.036mmol，1.0当量)、乙酰氯(6mg，0.072mmol，2.0当量)和tea(7.8mg，0.072mmol，2.0当量)在dcm(4ml)中的混合物在n2下于室温搅拌8h。将混合物浓缩并将所得残余物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3mg，16％)。lcms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.1。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.04(d,j＝19.2hz,1h),8.17(d,j＝8hz,1h),7.96-7.82(m,2h),7.63-7.60(m,2h),7.45-7.37(m,1h),7.37(s,1h),7.27-7.19(m,2h),5.76-5.71(m,1h),5.63-5.60(m,1h),4.95-4.82(m,1h),4.20-3.90(m,2h),3.82-3.73(m,1h),3.48-3.31(m,3h),1.98(s,3h)。

实施例28：(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

向(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(20mg，0.0454mmol，1.0当量)在dcm(5ml)中的溶液中添加ch3i(13mg，0.0907mmol，2.0当量)和tea(9mg，0.0907mmol，2.0当量)。将反应混合物在n2下于室温搅拌6h。将其浓缩并将所得残余物通过制备型hplc纯化，得到呈白色固体的(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(4.7mg，23％)。lcms(m+h⁺)m/z计算456.1，实测456.1。¹hnmr(dmso,400mhz):δ10.89(s,1h),8.18-8.16(m,1h),8.02-8.00(m,1h),7.87-7.83(m,1h),7.65(s,1h),7.60-7.57(m,1h),7.44-7.41(m,1h),7.35(s,1h),7.28-7.20(m,2h),5.78-5.74(m,1h),5.53-5.49(m,1h),4.97-4.96(m,1h),3.91-3.90(m,1h),3.79-3.58(m,3h),3.27-3.26(m,1h),2.68-2.67(m,1h),2.21(s,3h)。

实施例29：(s)-1-(2-氧代-2-(2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-氧代-2-(2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

将(s)-1-((苄基氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(1g，2.744mmol，1.0当量)、6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(667mg，4.116mmol，1.5当量)和edci(1.581g，8.232mmol，3.0当量)在吡啶(50ml)中的混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1，v/v)纯化，得到呈棕色固体的粗品(s)-1-苄基4-叔丁基2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(900mg，65％)。

将4-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(900mg，1.77mmol，1.0当量)和pd/c(90mg)在meoh(25ml)中的混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)纯化，得到呈棕色固体的(s)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，68％)。

如针对(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-甲酰胺所述制备呈白色固体的(s)-4-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15mg，20％)。lcms(m+h⁺)m/z计算576.2，实测576.2。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.28(s,1h),8.18-8.16(m,1h),8.15-8.14(m,1h),8.09-8.08(m,1h),7.65-7.58(m,3h),7.44-7.41(m,1h),7.36(s,1h),7.27-7.23(m,1h),5.73-5.72(m,1h),5.57-5.53(m,1h),5.33-5.31(m,1h),4.94(s,1h),3.96-3.95(m,1h),3.94-3.91(m,3h),3.40-3.39(m,1h),1.35(s,9h)。

如针对(s)-1-(2-(2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备呈白色固体的(s)-1-(2-氧代-2-(2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(60mg，85％)。lcms(m+h⁺)m/z计算476.2，实测476.1。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.00(s,1h),8.34-8.31(m,1h),8.18-8.16(m,1h),8.10-8.08(m,1h),7.64(s,1h),7.60-7.57(m,2h),7.44-7.40(m,1h),7.35(s,1h),7.27-7.23(m,1h),5.76-5.71(m,1h),5.50-5.46(m,1h),4.91-4.90(m,1h),3.84-3.82(m,1h),3.67-3.65(m,2h),3.46-3.39(m,3h)。

实施例30：(s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对((s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备呈灰白色固体的(s)-1-(2-(4-乙酰基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(6mg，91％)。lcms(m+h⁺)m/z计算518.2，实测518.2。¹hnmr(dmso,400mhz):δ11.19(d,j＝18.8hz1h),8.25-8.16(m,2h),8.09-8.05(m,1h),7.63-7.58(s,3h),7.44-7.40(m,1h),7.39-7.37(m,1h),7.27-7.23(m,1h),5.77-5.72(m,1h),5.63-5.56(m,1h),4.99-4.95(m,1h),3.99-3.93(m,3h),3.90-3.86(m,1h),3.38-3.32(m,2h),2.02(s,3h)。

实施例31：(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(33.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),7.52(d,1h),7.27-7.44(m,3h),7.17(d,1h),6.96(d,1h),5.64(d,1h),5.50(d,1h),4.64-4.68(m,1h),4.41(s,2h),3.99-4.02(m,1h),3.48-3.55(m,1h),2.25-2.30(m,1h),1.79-2.02(m,3h),1.34-1.58(m,3h)。lrms(m+h+)m/z计算486.2，实测486.6。

实施例32：(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(24.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21-8.23(m,1h),7.74-7.77(m,1h),7.41-7.56(m,2h),7.07-7.29(m,3h),5.68(d,j＝17.8hz,1h),5.52(d,j＝17.8hz,1h),4.02-4.07(m,1h),3.53-3.60(m,1h),2.37-2.39(m,1h),1.91-2.07(m,4h),1.29-1.61(m,4h)。lrms(m+h+)m/z计算470.1，实测470.3。

实施例33：1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(17.2mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.82-8.50(m,1h),8.19(d,1h),7.73(s,1h),7.59(d,1h),7.49-7.34(m,4h),7.28-7.15(m,2h),7.04(t,1h),5.81-5.00(m,2h),4.64-4.57(m,1h),4.45-4.21(m,2h),4.10-3.98(m,1h),3.56-3.39(m,2h),3.17-2.95(m,2h),2.88-2.56(m,2h),1.83-1.65(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算487.2，实测487.2。

实施例34：1-(2-(4-乙酰基-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-(4-乙酰基-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-(4-乙酰基-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(5.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.73(t,1h),8.23(d,1h),7.52-7.02(m,6h),7.00(t,1h),5.65-5.09(m,4h),4.75-3.76(m,8h),2.10(d,3h),1.94-1.64(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算529.2，实测529.2。

实施例35：1-(2-(7-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-(7-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-(7-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(2.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.18-8.24(m,1h),7.57(d,1h),7.42-7.48(m,1h),7.30-7.37(m,2h),7.18-7.28(m,1h),6.93-6.98(m,1h),5.48-5.72(m,1h),4.71-4.76(m,1h),4.61(d,1h),4.16-4.49(m,3h),3.76-3.83(m,1h),2.60-3.19(m,7h),2.41-2.45(m,1h),2.09-2.17(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算487.2，实测487.2。

实施例36：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.14(s,1h),8.36(d,1h),8.19(d,1h),7.81(t,1h),7.24(t,1h),7.10(t,1h),5.69-5.73(m,2h),4.66(s,1h),4.23(s,1h),2.86(s,1h),2.24(d,1h),1.92-1.94(m,2h),1.73-1.79(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算471.1，实测471.6。

实施例37：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺(19.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝7.94(s,1h),7.81(t,1h),7.50(d,1h),7.25(d,2h),7.12(t,1h),5.45-5.51(m,2h),4.64(s,1h),4.21(s,1h),2.84(s,1h),2.23(d,1h),2.05-2.09(m,1h),1.87-1.93(m,3h),1.60-1.70(m,4h),0.93-1.07(m,2h),0.72-0.78(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算510.1，实测510.6。

实施例38：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(21.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.25(d,1h),7.60(d,1h),7.46(t,1h),7.25(d,2h),7.20-7.26(m,1h),7.02(t,1h),5.48-5.52(m,2h),4.61(s,1h),4.45-4.47(m,2h),4.00(s,1h),2.73(s,1h),2.16(d,1h),1.85-1.87(m,2h),1.70-1.73(m,2h),1.55-1.61(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.6。

实施例39：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(12.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.10(s,1h),8.36(d,1h),8.19(d,1h),7.32(t,1h),7.20-7.24(m,1h),7.00(t,1h),5.62-5.72(m,2h),4.61(s,1h),4.44-4.46(m,2h),4.00(s,1h),2.73(s,1h),2.18(d,1h),1.87-1.95(m,3h),1.60-1.57(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算485.1，实测485.7。

实施例40：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝7.93(s,1h),7.45(d,1h),7.33(t,1h),7.19-7.23(m,2h),7.00(t,1h),5.40-5.46(m,2h),4.57(s,1h),4.40-4.50(m,2h),3.99(s,1h),2.71(s,1h),2.14(d,1h),2.05-2.09(m,1h),1.83-1.87(m,3h),1.65-1.71(m,2h),1.52-1.56(m,2h),0.98-1.06(m,2h),0.74(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算524.2，实测524.8。

实施例41：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(21.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)＝δ8.24(d,1h),7.91-7.89(m,1h),7.62(d,1h),7.45-7.48(m,1h),7.28-7.32(m,1h),7.20(d,2h),5.59(d,1h),5.46(d,1h),4.65(s,1h),4.22(s,1h),2.84(s,1h),2.23(d,1h),1.58-1.95(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算520.2，实测520.6。

实施例42：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(24mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.14(s,1h),8.36(d,1h),8.19-8.20(m,1h),7.88-7.92(m,1h),7.20(d,1h),5.83(d,1h),5.61(d,1h),4.67(s,1h),4.24(s,1h),2.86(s,1h),2.26(d,1h),1.61-1.97(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算521.2，实测521.5。

实施例43：5-环丙基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

5-环丙基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备5-环丙基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(16.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝7.90-7.93(m,2h),7.50(d,1h),7.19-7.24(m,3h),5.53(d,1h),5.41(d,1h),4.63(s,1h),4.21(s,1h),2.84(s,1h),2.22(d,1h),2.05(s,1h),1.85-1.92(m,2h),1.57-1.72(m,4h),1.32(d,1h),1.00(d,2h),0.74(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算560.2，实测560.4。

实施例44：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-(2-氯苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-(2-氯苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-(2-氯苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(20.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),8.11(d,1h),7.80-7.84(t,1h),7.63(d,1h),7.49-7.54(m,2h),7.35-7.44(m,4h),7.26-7.30(t,1h),5.59(d,1h),5.44(d,1h),4.62(s,1h),4.19(s,1h),2.81(s,1h),2.21(d,1h),1.53-1.87(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算529.2，实测529.5。

实施例45：1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-(喹喔啉-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-(喹喔啉-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-(喹喔啉-2-基氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(17.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.58(s,1h),8.23(d,1h),7.98(d,1h),7.85(d,1h),7.62-7.76(m,3h),7.44-7.48(m,1h),7.26-7.30(m,1h),5.62(d,1h),5.47(d,1h),4.67(s,1h),4.26(s,1h),2.88(s,1h),2.26(d,1h),1.56-1.95(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算470.2，实测470.5。

实施例46：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-(2-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-(2-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-(2-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(21.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),8.07(d,1h),7.90-7.98(m,1h),7.80(t,1h),7.64(d,1h),7.52-7.56(m,1h),7.40-7.46(m,2h),7.25-7.27(m,2h),7.18-7.22(m,1h),5.60(d,1h),5.45(d,1h),4.63(s,1h),4.21(s,1h),2.84(s,1h),2.23(d,1h),1.58-1.95(m,4h),1.56(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算513.2，实测513.7。

实施例47：1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-4-氟-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-4-氟-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-4-氟-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(7.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),7.56(d,1h),7.41(t,1h),7.28-7.30(m,1h),7.18-7.22(m,1h),7.05(d,2h),5.54(d,1h),5.42(d,1h),4.50-4.54(m,3h),3.99(s,1h),2.70(s,3h),2.15(d,1h),1.58-1.96(m,4h),1.53(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算523.2，实测523.8。

实施例48：1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20-8.26(m,2h),7.92(s,1h),7.57(d,1h),7.28-7.30(m,3h),5.55(d,1h),5.43(d,1h),4.60(s,1h),4.50-4.54(m,2h),3.99(s,1h),2.72(s,1h),2.14(d,1h),1.57-1.96(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算506.2，实测506.6。

实施例49：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(50.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝11.01(s,1h),8.30(d,1h),8.16(d,1h),8.00(t,1h),7.72(d,1h),7.66-7.64(m,2h),7.43(t,1h),7.371(s,1h),7.25(t,1h),5.67(d,1h),5.37(d,1h),4.64(s,1h),4.09(s,1h),2.69(s,1h),2.07(t,1h),1.78(s,3h),1.49-1.39(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算444.2，实测444.7。

实施例50：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(6.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.24(d,1h),7.62-7.64(m,3h),7.45-7.49(m,1h),7.28-7.32(m,1h),6.49(d,1h),5.60(d,1h),5.46(d,1h),4.65(s,1h),4.20(s,1h),3.85(s,3h),2.82(s,1h),2.23(d,1h),1.58-1.96(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算449.2，实测449.5

实施例51：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(33.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.18-8.22(m,3h),7.61(d,1h),7.45(t,1h),7.28(t,1h),7.12(d,1h),5.57(d,1h),5.42(d,1h),4.60(s,1h),4.17(s,1h),2.80(s,1h),2.19(d,1h),1.75-1.98(m,2h),1.56-1.72(m,2h),1.53(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.5。

实施例52：1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.58(t,1h),8.18(d,1h),7.66-7.62(m,3h),7.40-7.17(m,5h),5.65(d,1h),5.33(d,1h),4.56-4.29(m,3h),3.85(s,1h),3.61(s,1h),3.13(s,1h),2.62(s,1h),2.09(d,1h),1.64-1.73(m,3h),1.56-1.44(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.2。

实施例53：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(39.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22(d,1h),7.95(s,1h),7.84(d,2h),7.62(d,1h),7.46(s,1h),7.28(t,1h),6.70(d,1h),5.43-5.60(m,2h),4.63(s,1h),4.14(s,1h),2.79(s,1h),2.18(s,1h),1.53-1.90(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算437.1，实测437.5

实施例54：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(29.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.30(s,1h),8.22(d,1h),8.05(d,1h)7.59(d,1h),7.42(t,1h),7.34(d,1h),7.25-7.29(m,1h),5.40-5.61(m,2h),4.64(s,1h),4.33(s,1h),2.95(s,1h),2.22(d,1h),1.90(t,2h),1.71-1.80(m,2h),1.61(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.6。

实施例55：1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-氧代-2-((1r,3s,4s)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(7.9mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.49(d,1h),8.40(d,1h),8.21(d,1h),7.62(d,1h),7.43-7.47(m,1h),7.26-7.30(m,1h),5.57-5.61(m,1h),5.44-5.48(m,1h),4.64(s,1h),4.18(s,1h),2.83(s,1h),2.21(d,1h),2.21(d,1h),1.84-1.91(m,2h),1.64-1.73(m,2h),1.54-1.57(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算486.4，实测487.5。

实施例56：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.03(d,1h),7.92(s,1h),7.70(t,1h),7.48(d,1h),7.22(d,1h),7.09(d,1h),5.53-5.36(m,2h),4.59(s,1h),4.14(s,1h),2.77(s,1h),2.17(d,1h),2.02-2.06(m,1h),1.80-1.86(m,2h),1.58-1.67(m,2h),1.52(d,1h),0.97-0.99(m,2h),0.70-0.73(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算493.2，实测493.6。

实施例57：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(45.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22(d,1h),8.12(d,1h),7.66(s,1h),7.61(d,1h),7.45(t,1h),7.34-7.35(m,1h),7.28(t,1h),5.42-5.60(m,2h),4.62(s,1h),4.03(s,1h),2.72(s,1h),2.23(d,1h),1.81-1.88(m,2h),1.69-1.72(m,1h),1.54(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.4。

实施例58：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(22.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.68(s,1h),8.35(s,1h),8.20-8.23(m,2h),7.61(d,1h),7.45(t,1h),7.28(t,1h),5.43-5.63(m,2h),4.65(s,1h),4.05(s,1h),2.77(s,1h),2.25(d,1h),1.87-1.91(m,2h),1.74-1.77(m,1h),1.57(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.4。

实施例59：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(13.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.29(s,1h),8.34(s,1h),8.23(d,1h),7.62(d,1h),7.47(t,1h),7.30(t,1h),5.44-5.62(m,2h),4.65(s,1h),4.18(s,1h),2.82(s,1h),2.22(d,1h),1.85-1.91(m,2h),1.62-1.73(m,2h),1.56(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算454.1，实测454.4。

实施例60：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺(32.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.01(s,1h),7.45(d,1h),7.20-7.34(m,3h),7.00(d,1h),5.36-5.51(m,2h),4.37-4.57(m,3h),3.97(s,1h),2.70(s,1h),2.47(s,3h),2.12(d,1h),1.78-1.86(m,2h),1.65(d,1h),1.54(t,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算498.1，实测498.7

实施例61：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺(32.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.07(d,2h),7.96-8.04(m,1h),7.70-7.76(m,1h),7.30(d,1h),7.10(d,1h),5.39-5.56(m,2h),4.64(d,1h),4.13(d,1h),2.79(s,1h),2.45(d,3h),2.18(d,1h),1.79-1.89(m,2h),1.55-1.70(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.1，实测467.6。

实施例62：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺(7.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.03(d,1h),7.83(d,1h),7.71(t,1h),7.65(dd,1h),7.26(t,1h),7.10(d,1h),5.62(d,1h),5.45(d,1h),4.63(s,1h),4.14(s,1h),2.80(s,1h),2.18(d,1h),1.54-1.91(m,4h),1.56(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算471.1，实测471.2。

实施例63：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-4-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(20.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ＝8.50(s,1h),8.19(t,1h),7.58-7.62(m,2h),7.34(d,4h),7.18-7.27(m,2h),5.60(d,1h),5.30(d,1h),4.54(s,1h),4.20-4.40(m,2h),3.58(s,1h),1.95-2.05(m,1h),1.68-1.76(m,4h),1.40-1.50(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.4。

实施例64：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-5-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-5-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-5-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ＝8.50(t,1h),8.17(d,1h),7.59-7.66(m,2h),7.47-7.49(m,2h),7.17-7.25(m,2h),7.14(s,1h),6.99(s,1h),5.60(d,1h),5.30(d,1h),4.56(s,1h),4.20-4.35(m,2h),3.84(s,1h),2.00(d,1h),1.68-1.76(m,3h),1.44-1.50(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.4。

实施例65：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(2.4mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),8.05(d,1h),7.58-7.67(m,2h),7.45(t,1h),7.23-7.31(m,1h),5.68(d,1h),5.45(d,1h),4.62-4.64(m,1h),4.12(s,1h),2.79(s,1h),2.15-2.19(m,1h),1.80-1.93(m,2h),1.59-1.72(m,2h),1.52-1.55(d,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算497.1，实测497.1。

实施例66：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(22.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.13(s,1h),8.36(d,1h),8.16(d,1h),8.00(d,1h),7.68(t,1h),7.07(d,1h),5.84(d,1h),5.58(d,1h),4.64(s,1h),4.26(s,1h),2.79(s,1h),2.67(s,3h),2.19(d,1h),1.89(s,3h),1.63-1.73(m,1h),1.55(d,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.2。

实施例67：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(28.2mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.16(d,1h),8.05(d,1h),7.79(s,1h),7.57(d,1h),7.39-7.43(m,1h),7.23-7.26(m,1h),5.63-5.67(m,1h),5.43-5.47(m,1h),4.70(s,1h),4.41(s,1h),2.98(s,1h),2.33(s,3h),2.19-2.24(m,4h),1.85-1.95(m,3h),1.63-1.65(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算447.2，实测447.3。

实施例68：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(29.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20(d,1h),7.92(d,1h),7.60-7.63(m,2h),7.43-7.46(m,2h),7.25-7.29(m,1h),5.56-5.60(d,1h),5.41-5.45(d,1h),4.62(s,1h),4.11(s,1h),3.67(t,1h),2.77(s,1h),2.29(s,3h),2.15-2.18(m,1h),1.82-1.93(m,2h),1.62-1.72(m,2h),1.27-1.29(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.2。

实施例69：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2,5-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2,5-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2,5-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(21.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ＝8.20(d,1h),7.58(d,1h),7.41(t,2h),7.34(d,2h),7.20-7.33(m,2h),5.51(d,1h),5.40(d,1h),4.60(s,1h),4.20-4.40(m,2h),4.00(s,1h),2.14(d,1h),1.82-1.86(m,2h),1.67(d,2h),1.54(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算500.1，实测500.2。

实施例70：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2,3-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2,3-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2,3-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(26.8mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.48-8.51(m,1h),8.16(d,1h),7.12-7.66(m,6h),5.31-5.66(m,2h),4.56(s,1h),4.21-4.50(m,2h),3.86(s,1h),2.61(s,1h),2.03-2.07(m,1h),1.44-1.79(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算500.1，实测500.3。

实施例71：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺(10.2mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.19(d,1h),8.03(d,1h),7.71(t,1h),7.38(d,1h),7.05-7.16(m,2h),5.56(d,1h),5.38(d,1h),4.60(s,1h),4.19(s,1h),2.79(s,1h),2.18(d,1h),1.61-1.93(m,4h),1.54(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算471.1，实测471.1。

实施例72：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3,4-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3,4-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3,4-二氯苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(19.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20(d,1h),7.58(d,1h),7.41(t,2h),7.34(d,2h),7.20-7.33(m,2h),5.51(d,1h),5.40(d,1h),4.60(s,1h),4.20-4.40(m,2h),4.00(s,1h),2.74(s,1h),2.14(d,1h),1.82-1.86(m,2h),1.67(d,2h),1.56(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算500.1，实测500.1。

实施例73：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.15(s,1h),8.82(d,1h),8.02(d,1h),7.81(d,1h),7.69-7.73(m,1h),7.10(d,1h),5.50-5.76(m,2h),4.64(s,1h),4.15(s,1h),2.82(s,1h),2.20(d,1h),1.56-1.92(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算498.1，实测498.2。

实施例74：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲酰胺(34.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.03(d,1h),7.71(t,1h),7.62(s,1h),7.51(d,1h),7.08-7.10(m,2h),5.52(d,1h),5.38(d,1h),4.59(s,1h),4.14(s,1h),3.85(s,3h),2.78(s,1h),2.17(d,2h),1.78-1.89(m,2h),1.56-1.70(m,2h),1.52(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.2，实测483.4。

实施例75：5-氨基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

5-氨基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备5-氨基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(1.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.16(s,1h),8.02(d,1h),7.78(d,1h),7.69-7.73(m,1h),7.37(d,1h),7.10(d,1h),5.46-5.70(m,2h),4.64(s,1h),4.14(s,1h),2.81(s,1h),2.20(d,1h),1.86-1.93(m,2h),1.56-1.81(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算468.1，实测468.2。

实施例76：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(25.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22(d,1h),8.05(d,1h),7.84(d,1h),7.61(d,1h),7.45(t,1h),7.28(t,1h),5.57(d,1h),5.42(d,1h),4.61(s,1h),4.13(s,1h),2.76(s,1h),2.17(d,1h),1.75-1.91(m,2h),1.58-1.69(m,2h),1.52(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算487.1，实测487.5。

实施例77：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(10.0mg)。1hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),7.87(s,1h),7.61(d,1h),7.45(t,1h),7.27(t,1h),6.96(s,1h),5.42-5.60(m,2h),4.62(s,1h),4.12(s,1h),2.78(s,1h),2.37(s,1h),2.31(s,2h),2.16-2.18(m,1h),1.52-1.70(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.1，实测467.5。

实施例78：3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-甲酸甲酯的制备

3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-甲酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-甲酸甲酯(38.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.91(s,1h),8.00-8.04(m,2h),7.69(t,1h),7.63(d,1h),7.08(d,1h),5.61(d,1h),5.41(d,1h),4.61(s,1h),4.16(s,1h),3.93(s,3h),2.79(s,1h),2.18(d,1h),1.78-1.91(m,2h),1.57-1.69(m,2h),1.54(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算511.1，实测511.5。

实施例79：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(20.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.08-8.01(m,1h),7.79-7.61(m,2h),7.52-7.47(m,1h),7.16-7.07(m,2h),5.62-5.08(m,2h),4.71-4.47(m,2h),3.85(s,3h),3.12-2.98(m,1h),2.64(s,3h),2.56-2.48(m,1h),2.32-2.23(m,1h),2.15-2.09(m,1h),2.03-1.60(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算496.2，实测496.5。

实施例80：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(260.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21-8.23(m,1h),7.96-8.02(m,1h),7.68(t,1h),7.62(d,1h),7.45(t,1h),7.30(t,1h),7.07(d,1h),5.62(d,1h),5.43(d,1h),4.63(s,1h),4.08-4.13(m,1h),2.97(s,2h),2.84(s,1h),2.65(s,3h),2.18(d,1h),2.00(s,1h),1.52-1.60(m,1h),1.21-1.27(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算452.1，实测452.2。

实施例81：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1h-吲唑-3-甲酰胺(13.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.65(s,1h),8.03(d,1h),7.83(d,1h),7.70-7.75(m,2h),7.12(d,1h),5.73(d,1h),5.51(d,1h),4.66(s,1h),4.16(s,1h),2.83(s,1h),2.21(d,1h),1.66-1.96(m,4h),1.59(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算478.1，实测478.4。

实施例82：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(3.3mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.11-8.13(d,1h),8.01(d,1h),7.65-7.71(m,2h),7.46-7.50(m,1h),7.30-7.34(m,1h),7.08(d,1h),5.44-5.67(m,2h),4.62(s,1h),4.13(s,1h),3.98(d,3h),2.78(s,1h),2.18(d,1h),1.82-1.87(m,3h),1.53-1.69(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算468.1，实测468.2。

实施例83：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-甲基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-甲基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-甲基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(26.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.02(d,2h),7.72(t,1h),7.53(d,1h),7.32(d,1h),7.10(d,1h),5.43-5.64(m,2h),4.66(s,1h),4.17(d,1h),2.81(s,1h),2.64(d,3h),2.47(d,3h),2.20(d,1h),1.55-1.92(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算466.1，实测466.5。

实施例84：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酸(12.9mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.15(d,1h),8.01(d,1h),7.65-7.73(m,2h),7.46-7.50(m,1h),7.30-7.34(m,1h),7.09(d,1h),5.43-5.67(m,2h),4.64(s,1h),4.14(s,1h),2.80(s,1h),2.18(d,1h),1.54-1.91(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算454.1，实测454.2。

实施例85：(1r,3s,4s)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(1r,3s,4s)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(4.4mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.01(d,1h),7.92(d,1h),7.71(t,1h),7.50(d,1h),7.39(t,1h),7.08-7.16(m,2h),5.42(d,1h),5.23-5.30(m,2h),4.59(s,1h),4.12(s,1h),3.34(s,1h),2.78(s,1h),2.15(d,1h),1.76-1.93(m,3h),1.60-1.72(m,3h),1.52(d,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算454.1，实测454.5。

实施例86：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(1r,3s,4s)-2-(2-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(13.9mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),8.02(d,1h),7.69-7.73(m,1h),7.61(d,1h),7.43-7.47(m,1h),7.25-7.29(m,1h),7.10(d,1h),5.41-5.58(m,2h),4.67-4.73(m,2h),4.64(s,1h),4.24(s,2h),4.13(s,1h),2.80(s,1h),2.38-2.42(m,2h),2.17(d,1h),1.53-1.88(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算493.1，实测493.2。

实施例87：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(38.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.18(s,1h),8.01(d,1h),7.69(t,1h),7.63(d,1h),7.54(d,1h),7.42(d,1h),7.08(d,1h),5.67-5.41(q,2h),4.63(s,1h),4.14(s,1h),4.16(s,1h),2.65(s,3h),2.18(d,1h),1.90-1.82(m,3h),1.70-1.54(m,2h),1.23-1.11(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算486.1，实测486.2

实施例88：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-n-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺(18.1mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20(d,1h),8.01(d,1h),7.67-7.71(m,1h),7.58(d,1h),7.41-7.45(m,1h),7.24-7.28(m,1h),7.08(d,1h),5.38-5.56(m,2h),4.59(s,1h),4.12(s,1h),2.89-2.94(m,3h),2.76(s,1h),2.16(d,2h),1.80-1.85(m,2h),1.50-1.66(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.1，实测467.2。

实施例89：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-n-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-n-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-n-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20(d,1h),7.99(d,1h),7.64-7.68(m,1h),7.57(d,1h),7.40-7.44(m,1h),7.23-7.27(m,1h),7.06(d,1h),5.35-5.56(m,2h),4.57(s,1h),4.11(s,1h),3.71-3.73(m,2h),3.53-3.55(m,2h),2.74(s,1h),2.15(d,1h),1.79-1.81(m,2h),1.65-1.68(m,1h),1.55-1.58(m,1h),1.49(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算497.1，实测497.2。

实施例90：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(13.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.37(d,1h),8.02(d,1h),7.72(t,1h),7.54-7.62(m,2h),5.45-5.70(m,2h),4.65(s,2h),4.15(s,1h),2.81(s,1h),2.64(d,3h),2.19(d,1h),1.89(t,3h),1.65-1.72(m,1h),1.57(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算530.1，实测530.5。

实施例91：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(93.1mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝9.06(s,1h),8.09-7.99(q,2h),7.66-7.64(d,1h),7.49-7.46(t,1h),7.07-7.05(d,1h),5.41-5.29(q,2h),4.50(s,1h),4.20-4.10(m,4h),3.01(s,1h)。2.70-2.63(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算470.1，实测470.5。

实施例92：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-乙酰基-5-氰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.64(d,1h),8.01(d,1h),7.84(d,1h),7.71(t,1h),7.10(d,1h),5.51-5.79(m,2h),4.66(s,1h),4.15(s,1h),2.82(s,1h),2.67(d,3h),2.20(d,1h),1.92(t,3h),1.57-1.73(m,2h),1.22-1.29(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算477.1，实测477.5。

实施例93：6-氨基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

6-氨基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备6-氨基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(11.4mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.03(d,1h),7.88(d,1h),7.69-7.73(m,1h),7.10(d,1h),6.73(d,1h),6.65(s,1h),5.29(s,2h),4.57(d,1h),4.12(s,1h),2.77(s,1h),2.16(d,1h),1.85(s,1h),1.76(s,1h),1.58(s,1h),1.50(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算468.1，实测468.5。

实施例94：(1r,3s,4s)-2-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1r,3s,4s)-2-(2-(3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(31.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.03(d,1h),7.75(d,2h),7.51(t,1h),7.41(dd,1h),7.08-7.18(m,2h),5.44(dd,1h),5.26(dd,1h),4.57(s,1h),4.11(s,1h),3.90(m,2h),3.30(s,1h),2.13(m,1h),1.32-1.85(m,7h)。lcms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.6。

实施例95：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(6.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.46(s,1h),8.41(d,1h),8.02(d,1h),7.71(t,2h),7.10(d,1h),5.47-5.72(m,2h),4.64(s,1h),4.15(s,1h),2.82(s,1h),2.20(d,1h),1.90(t,3h),1.65-1.73(m,1h),1.57(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算454.1，实测454.1。

实施例96：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(22.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.24(d,1h),7.60-7.63(m,1h),7.45-7.49(m,2h),7.24-7.26(m,2h),5.61(d,1h),5.46(d,1h),4.54-4.60(m,2h),3.84(d,3h),2.95-2.99(m,1h),2.25(d,1h),1.90-1.99(m,2h),1.57-1.72(m,2h),1.59(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.2，实测483.2。

实施例97：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22(d,1h),7.63(t,1h),7.48(t,1h),7.28(t,1h),6.70(s,1h),5.60-5.42(q,2h),4.60(d,1h),4.12(s,1h),3.85(s,3h),2.79(s,1h),2.17(d,1h),1.89-1.83(m,2h),1.70-1.68(m,1h),1.54(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.1，实测483.2。

实施例98：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(2.2mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.68(s,1h),8.60(s,1h),8.14(s,1h),7.31-7.36(m,1h),7.22(t,1h),7.00(t,1h),5.57-5.84(m,2h),4.60(s,1h),4.41-4.45(m,2h),3.99(s,1h),2.89(s,1h),2.73(s,1h),2.17(d,1h),1.90(d,2h),1.589(d,1h),1.29(s,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算485.2，实测485.2。

实施例99：3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酰胺的制备

3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酰胺(25.0mg)。¹hnmr(cd3od-d4,400mhz)δ8.22(d,1h),7.63(s,1h),7.56(d,1h),7.36-7.25(m,3h),7.17(t,1h),7.06(t,1h),4.48-4.39(m,3h),3.98(s,1h),3.84(t,2h),2.64(s,1h),2.08(d,1h),1.80-1.68(m,2h),1.50-1.34(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.2，实测483.2。

实施例100：3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-甲酰胺的制备

3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-甲酰胺(53.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.24-8.23(dd,1h),7.80-7.66(dd,1h),7.52-7.50(dd,1h),7.43-7.25(m,4h),7.06-7.02(m,1h),4.73(s,1h),4.77-4.42(m,2h),4.13(s,2h),3.96(s,1h),2.69(s,2h),2.10(dd,1h),1.82-1.29(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.2

实施例101：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(4.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),8.12(d,1h),7.60(d,1h),7.45(t,1h),7.38(t,1h),5.61-5.43(m,2h),4.65(s,1h),4.15(s,1h),2.80(s,1h),2.19(d,2h),1.90-1.82(m,2h),1.71-1.62(m,3h),1.55(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算478.1，实测478.5。

实施例102：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(20.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20-8.37(m,2h),7.87(s,1h),7.59(d,1h),7.45-7.52(m,2h),7.27(t,1h),5.41-5.60(m,2h),4.63(s,1h),4.12(s,1h),2.77(s,1h),2.17-2.19(m,1h),1.52-1.84(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算478.1，实测478.5。

实施例103：2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲酯的制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-氯异烟酸甲酯(18.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.57(s,1h),8.21(d,1h),7.62(d,1h),7.57(s,1h),7.46(t,1h),7.28(t,1h),5.34-5.61(m,1h),4.64-4.65(m,1h),3.86-4.14(m,3h),1.53-2.22(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算511.1，实测511.6。

实施例104：2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-氯异烟酸的制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-氯异烟酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-6-氯异烟酸(35.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ＝8.57(s,1h),8.21(d,1h),7.62(d,1h),7.51(s,1h),7.46(t,1h),7.26(t,1h),5.43-5.61(m,1h),4.63-4.65(m,1h),4.15-4.31(m,1h),2.80-2.83(m,1h),1.29-2.22(m,6h)。lrms(m+h+)m/z计算497.1，实测497.6。

实施例105：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-4-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(28.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ＝8.21(d,1h),8.03(s,1h),7.62(d,1h),7.46(t,1h),7.28(t,1h),7.10(s,1h),5.43-5.61(m,1h),4.59-4.65(m,3h),4.13-4.28(m,1h),2.80-2.85(m,1h),1.28-2.19(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.1，实测483.2。

实施例106：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4-氨基甲酰基-6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4-氨基甲酰基-6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((4-氨基甲酰基-6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(8.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝11.0(s,1h),8.15-8.36(m,3h),7.23-7.77(m,6h),5.65-5.69(m,1h),5.33-5.40(m,1h),4.64(s,1h),4.09(s,1h),2.56-2.66(m,1h),1.75-2.09(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算496.1，实测496.2。

实施例107：6-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-氯烟酸甲酯的制备

6-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-氯烟酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

6-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-氯烟酸甲酯(57.1mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.24-8.10(m,3h),7.62-7.60(m,1h),7.47-7.43(m,1h),7.30-7.26(m,1h),5.61-5.42(q,2h),4.63(s,1h),4.14(s,1h),3.90(s,3h),2.79(s,1h),2.19-2.17(m,1h),1.89-1.83(m,2h),1.80-1.52(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算511.1，实测511.7。

实施例108：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(6.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23-8.18(m,1h),8.05(d,1h),7.86(d,1h),7.62(d,1h),7.48-7.44(m,1h),7.30-7.26(m,1h),5.51(q,2h),4.64-4.61(m,3h),4.13(s,1h),2.80(s,1h),2.20-2.17(m,1h),1.89-1.80(m,2h),1.70-1.53(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.1，实测483.2。

实施例109：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-溴-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-溴-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-溴-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(18.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.21(d,1h),7.59(d,1h),7.58(s,1h),7.45-7.42(m,2h),7.28(t,1h),5.56-5.40(m,2h),4.59(s,1h),4.45-4.34(m,2h),3.96(s,1h),2.69(s,1h),2.14(d,1h),2.03(s,1h)1.84-1.86(m,2h),1.69-1.67(m,1h),1.55-1.53(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算562.1，实测562.5。

实施例110：3-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯的制备

3-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-5-氯-4-氟苯甲酸甲酯(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),7.98-7.90(m,2h),7.57(d,1h),7.43-7.38(m,1h),7.28(t,1h),5.56-5.40(m,2h),4.60(s,1h),4.52-4.39(m,2h),3.99(s,1h),3.71(s,3h),2.72(s,1h),2.14(d,1h),1.87-1.81(m,2h),1.71-1.68(m,2h),1.59-1.54(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算542.2，实测542.2。

实施例111：3-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-5-氯-4-氟苯甲酸的制备

3-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-5-氯-4-氟苯甲酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-5-氯-4-氟苯甲酸(6.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),7.92(t,1h),7.85(d,1h),7.59(d,1h),7.47-7.44(m,1h),7.30-7.27(m,1h),5.57-5.39(m,2h),4.59(s,1h),4.55-4.37(m,2h),3.98(s,1h),2.77(s,1h),2.14(d,1h),1.88-1.81(m,2h),1.67-1.65(m,2h),1.57-1.52(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算528.1，实测528.1。

实施例112：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-氨基甲酰基-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-氨基甲酰基-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((5-氨基甲酰基-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(10.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),7.84-7.83(m,1h),7.85(d,1h),7.68(d,1h),7.54(d,1h),7.38(t,1h),7.29(t,1h),5.58-5.44(m,2h),4.76(s,1h),4.58(s,2h),4.01(s,1h),2.75(s,1h),2.23(d,1h),1.91-1.86(m,2h),1.74(m,1h),1.61-1.58(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算527.2，实测527.1。

实施例113：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-5-氰基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-5-氰基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-5-氰基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(13.6mg)。lrms(m+h⁺)m/z计算509.1，实测509.7。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.38(d,1h),7.59(d,1h),7.49-7.30(m,4h),5.36-5.18(m,2h),4.40-4.38(m,3h),4.14(s,1h),3.05(s,1h),2.07(d,1h),1.89-1.84(m,2h),1.70-1.26(m,3h)。

实施例114：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3.3mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),7.58(d,1h),7.45-7.41(m,1h),7.31-7.27(m,2h),7.18(d,1h),5.57-5.41(m,2h),4.72(s,1h),4.60-4.37(m,2h),4.32(s,1h),3.98(s,1h),2.72(s,1h),2.16(d,1h),1.90-1.85(m,2h),1.74-1.67(m,1h),1.59-1.54(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算514.2，实测514.7。

实施例115：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-溴-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-溴-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-溴-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(153mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.23-8.21(m,2h),7.60-7.58(m,2h),7.46-7.27(m,5h),5.54-5.38(m,2h),4.67-4.66(m,1h),4.57(brs,2h),4.48-4.45(m,1h),3.93(s,1h),2.66(s,1h),2.12-2.10(d,1h),1.84-1.79(m,3h),1.66-1.63(m,2h),1.51-1.49(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算562.1，实测562.0。

实施例116：2-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-4-氯-3-氟苯甲酸甲酯的制备

2-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-4-氯-3-氟苯甲酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

2-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-4-氯-3-氟苯甲酸甲酯(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.22-8.20(m,1h),7.68-7.66(m,1h),7.58-7.43(m,3h),7.30(t,1h),5.54-5.35(m,2h),4.72-4.69(m,2h),4.55(s,1h),3.83-3.81(m,3h),2.63(s,1h),2.03-2.02(m,1h),1.81-1.48(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算514.1，实测514.1。

实施例117：2-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-4-氯-3-氟苯甲酸的制备

2-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-4-氯-3-氟苯甲酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

2-(((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)甲基)-4-氯-3-氟苯甲酸(50.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20-8.18(m,1h),7.59-7.24(m,5h),5.60-5.21(m,2h),4.74-4.70(m,2h),4.56(d,2h),3.90(s,1h),2.68(s,1h),1.99(d,1h),1.85-1.25(m,7h)。lrms(m+h⁺)m/z计算528.1，实测528.6。

实施例118：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氨基甲酰基-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氨基甲酰基-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氨基甲酰基-3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(4.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22-8.20(m,1h),7.58-7.56(m,1h),7.47-7.42(m,2h),7.34-7.26(m,2h),5.56-5.20(m,2h),4.67-4.60(m,1h),4.56-4.48(m,2h),3.91(s,1h),2.68(s,1h),2.00-1.98(d,1h),2.02-2.00(m,1h),1.85-1.80(m,2h),1.69-1.48(m,3h),1.36-1.29(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算527.1，实测527.1。

实施例119：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-6-氰基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-6-氰基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-6-氰基-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3.3mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.97(t,1h),8.47(t,1h),8.19-8.16(m,1h),7.76-7.26(m,4h),6.52(s,1h),5.61-5.28(m,2h),4.84-4.80(m,1h),4.62-4.27(m,3h),3.77(s,1h),2.77-2.68(m,1h),2.01-1.96(m,1h),1.74-1.38(m,3h),1.24(s,2h)lrms(m+h⁺)m/z计算509.1，实测509.7。

实施例120：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟-6-(羟基甲基)苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟-6-(羟基甲基)苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟-6-(羟基甲基)苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(2.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),7.57(d,1h),7.47-7.21(m,4h),5.53-5.33(m,4h),4.71(s,1h),4.55(s,1h),4.49(s,1h),3.90(s,1h),2.89(s,1h),2.64(s,1h),2.21-2.17(m,1h),2.09-2.02(m,2h),1.85-1.80(m,1h),1.67-1.58(m,3h),1.51-1.48(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算514.1，实测514.7。

实施例121：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3,5-二甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3,5-二甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3,5-二甲酰胺(6.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.81(s,1h),8.04(d,1h),7.98(d,1h),7.70-7.74(m,2h),7.12(d,1h),5.67(d,1h),5.49(d,1h),4.65(s,1h),4.17(s,1h),2.82(s,1h),2.21(d,1h),1.82-1.88(m,2h),1.65-1.73(m,2h),1.57(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算496.1，实测496.2。

实施例122：3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯的制备

3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-甲酸甲酯(6.3mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.37(s,1h),8.29(d,1h),8.03(d,1h),7.91(t,1h),7.71(t,1h),7.10(t,1h),5.74-5.50(m,2h),4.66(s,1h),4.16(s,1h),3.95(s,3h),2.82(s,1h),2.21(d,1h),1.91-1.65(m,4h),1.57(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算511.1，实测511.7。

实施例123：3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-甲酸的制备

3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-甲酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-甲酸(10.2mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(s,2h),8.02(d,1h),7.92(d,1h),7.70(t,1h),7.08(d,1h),5.66-5.48(m,2h),4.65(s,1h),4.15(s,1h),2.79(s,1h),2.20(d,1h),1.90-1.65(m,5h),1.55(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算497.1，实测497.1。

实施例124：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3,6-二甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3,6-二甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3,6-二甲酰胺(6.2mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.28(d,2h),8.17(s,1h),8.01(d,1h),7.78-7.69(m,2h),7.10(d,1h),5.71-5.48(m,2h),4.80(s,1h),4.16(s,1h),2.82(s,1h),2.22(d,1h),1.95-1.81(m,3h),1.73-1.66(m,2h),1.57(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算496.1，实测496.6。

实施例125：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-(羟基甲基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-(羟基甲基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-(羟基甲基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(28.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.17(d,1h),8.03(d,1h),7.77(t,1h),7.28(d,1h),7.10(d,1h),5.60-5.42(m,2h),4.76(s,2h),4.64(s,1h),4.14(s,1h),2.80(s,1h),2.19(d,1h),1.90-1.84(m,2h),1.73-1.71(m,2h),1.65-1.54(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算483.1，实测483.2。

实施例126：2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-基)乙酸甲酯的制备

2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-基)乙酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-基)乙酸甲酯(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.12-8.15(m,1h),7.47(s,1h),7.28-7.36(m,1h),7.18-7.21(m,2h),6.97(t,1h),5.48(d,j＝16.8hz,1h),5.34(d,j＝16.8hz,1h),4.54-4.57(m,2h),4.36-4.52(m,2h),3.96(s,1h),3.75-3.78(m,2h),3.66(s,3h),2.69(s,1h),2.12(d,j＝10.0hz,1h),1.81-1.86(m,2h),1.51-1.56(m,2h).lcms(m+h⁺)m/z计算556.2，实测556.7。

实施例127：2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-基)乙酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-6-基)乙酸(3.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.08-8.11(m,1h),7.47(s,1h),7.27-7.37(m,2h),7.21(t,1h),6.97(t,1h),5.34-5.50(m,2h),4.50-4.57(m,2h),4.37-4.41(m,2h),3.97(s,1h),3.52-3.61(m,2h),2.71(s,1h),2.12(d,j＝10.0hz,1h),1.78-1.88(m,2h),1.53-1.59(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算542.2，实测542.9。

实施例128：6-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

6-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备6-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(9.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.15(d,j＝8.4hz,1h),7.50(s,1h),7.30-7.32(m,1h),7.21-7.24(m,2h),6.99(t,1h),5.48-5.32(m,1h),5.34-5.38(m,1h),4.55-4.57(m,2h),4.40-4.52(m,2h),3.97(s,1h),3.61-3.65(m,2h),2.70(s,1h),2.13(d,j＝10.0hz,1h),1.83-1.88(m,2h),1.35-1.55(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算541.2，实测541.7。

实施例129：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-6-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3.4mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.11-8.13(m,1h),7.43(s,1h),7.30-7.33(m,1h),7.18-7.22(m,2h),7.00(t,1h),5.52(d,j＝16.8hz,1h),5.36-5.40(d,j＝16.8hz,1h),4.58(s,2h),4.41-4.54(m,2h),3.97(s,1h),3.78-3.82(m,2h),2.93-2.96(m,2h),2.70(s,1h),2.13(d,j＝10.4hz,1h),1.82-1.88(m,2h),1.52-1.55(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算528.2，实测528.7。

实施例130：2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-基)乙酸甲酯的制备

2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-基)乙酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-基)乙酸甲酯(63.1mg)。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.11(s,1h),7.50(d,1h),7.29-7.36(m,2h),7.20(t,1h),6.98(t,1h),5.50(d,1h),5.37(d,1h),4.54-4.56(m,2h),4.35-4.50(m,2h),3.97(s,1h),3.77(s,2h),3.67(s,3h),2.69(s,1h),2.13(d,1h),1.82-1.86(m,2h),1.51-1.56(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算556.2，实测556.2。

实施例131：2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-基)乙酸的制备

2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-基)乙酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备2-(3-氨基甲酰基-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-5-基)乙酸(9.9mg)。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.12(s,1h),7.43-7.46(m,2h),7.31-7.34(m,1h),7.22(t,1h),7.03(t,1h),5.37-5.44(m,1h),4.54-4.56(m,2h),4.49(s,1h),4.39(d,1h),3.97(s,1h),3.61(s,2h),2.69(s,1h),2.10(d,1h),1.93(s,1h),1.78-1.85(m,2h),1.51-1.56(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算542.2，实测542.2。

实施例132：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-5-(2-羟基乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(4.0mg)。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.07(s,1h),7.50(d,1h),7.30-7.35(m,2h),7.22(t,1h),7.00(t,1h),5.52(d,1h),5.39(d,1h),4.63(s,2h),4.37-4.51(m,2h),3.97(s,1h),3.80(t,2h),2.94-2.99(m,2h),2.70(s,1h),2.13(d,1h),1.83-1.88(m,2h),1.52-1.57(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算528.2，实测528.2。

实施例133：5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(2.3mg)。1hnmr(cd3od,400mhz)(cd3od,400mhz)δ8.16(s,1h),7.52(d,1h),7.41(s,1h),7.32(t,1h),7.21(t,1h),6.99(t,1h),5.52(d,1h),5.39(d,1h),4.54-4.63(m,2h),4.37-4.51(m,2h),3.97(s,1h),3.65(s,2h),2.70(s,1h),2.13(d,1h),1.83-1.88(m,2h),1.52-1.58(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算541.2，实测541.2。

实施例134：3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备

3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(30.8mg)。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.11-8.22(m,2h),7.22-7.33(m,2h),6.99-7.15(m,2h),6.79-6.81(m,1h),4.24-4.60(m,4h),4.28(s,1h),2.69(s,1h),2.10-2.22(m,1h),1.49-1.87(m,5h)。lcms(m+h⁺)m/z计算484.5，实测484.5。

实施例135：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氟-4-甲基戊-3-烯-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(3.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.22(d,1h,j＝8.0hz),7.59(d,1h,j＝8.0hz),7.45(t,1h),7.29(t,1h),5.50-5.56(m,1h),5.38-5.42(m,1h),4.56-4.59(m,1h),3.68-3.98(m,2h),2.66(s,1h),1.93-1.95(m,1h),1.40-1.91(m,14h)。lcms(m+na⁺)m/z计算464.2，实测464.3。

实施例136：2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯的制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯(28.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),7.06-7.59(m,6h),5.75-5.93(m,1h),5.11-5.56(m,2h),4.57(s,1h),4.04-4.28(m,1h),3.69-3.76(m,3h),2.63-2.80(m,1h),1.46-2.14(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算542.1，实测542.7。

实施例137：2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸的制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

2-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸(21.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.19-8.23(m,1h),6.89-7.66(m,6h),5.54-5.67(m,1h),5.29-5.46(m,2h),4.62-4.81(m,1h),3.98-4.33(m,1h),2.70-2.97(m,1h),1.29-2.06(m,6h)。lrms(m+h+)m/z计算528.1，实测528.5。

实施例138：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20-8.23(m,1h),6.97-7.62(m,6h),5.40-5.60(m,2h),5.19-5.23(m,1h),4.56-4.58(m,1h),3.68-4.06(m,3h),2.66-2.77(m,1h),1.36-2.11(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算514.2，实测514.7。

实施例139：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(22.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ＝8.21(d,1h)),7.09-7.62(m,6h),5.43-5.69(m,2h),4.57-4.60(m,1h),3.99-4.04(m,1h),2.62-2.66(m,1h),2.20-2.22(m,1h),1.29-1.82(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算527.2，实测527.6。

实施例140：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((2-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(15.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ＝8.20-8.23(m,1h),7.01-7.62(m,6h),5.40-5.55(m,2h),5.14-5.20(m,1h),4.57-4.59(m,1h),3.99(d,1h),2.61-2.90(m,3h),1.52-2.15(m,6h)。lrms(m+h⁺)m/z计算513.2，实测513.2。

实施例141：1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-2-氟苯基)(氰基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(18.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ＝9.22(d,1h),8.16(d,1h),7.23-7.68(m,8h),6.20-6.52(m,1h),5.30-5.62(m,2h),4.39-4.56(m,1h),3.85(s,1h),2.57-2.67(m,1h),1.43-2.32(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算509.1，实测509.7。

实施例142：3-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸甲酯的制备

3-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸甲酯

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸甲酯(210mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.19-8.24(m,1h),7.53-7.63(m,1h),7.37-7.46(m,2h),7.20-7.35(m,2h),7.00-7.30(m,1h),5.39-5.59(m,2h),4.56(d,1h),3.95(d,1h),3.52-3.65(m,3h),2.78-2.87(m,2h),2.66(d,1h),2.03-2.16(m,1h),1.81-1.85(m,2h),1.66-1.75(m,1h),1.49-1.55(m,2h),1.33-1.41(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算556.2，实测556.6。

实施例143：3-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸的制备

3-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

3-((1r,3s,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺基)-3-(3-氯-2-氟苯基)丙酸(32.7mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.19-8.25(m,1h),7.61-7.78(m,1h),7.43-7.45(m,1h),7.18-7.36(m,3h),6.79-7.00(m,1h),5.54-5.76(m,2h),5.41-5.49(m,2h),4.56-4.87(m,1h),3.94-4.25(m,1h),2.59-2.73(m,2h),2.10-2.16(m,1h),1.82-1.92(m,2h),1.54-1.69(m,2h),1.25-1.33(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算542.2，实测542.7。

实施例144：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(27.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.17-8.24(m,1h),7.52-7.70(m,1h),7.15-7.42(m,4h),6.86-7.02(m,1h),5.36-5.66(m,2h),4.57-4.63(m,1h),3.95-4.21(m,1h),2.66-2.98(m,3h),2.07-2.15(m,1h),1.81-1.93(m,2h),1.61-1.75(m,1h),1.44-1.54(m,2h),1.15-1.40(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算541.1，实测541.2。

实施例145：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((3-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.3mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21-8.23(m,1h),7.53-7.60(m,1h),7.33-7.46(m,2h),7.25-7.30(m,2h),7.07-7.11(m,1h),5.52-5.57(m,1h),5.34-5.40(m,1h),5.19-5.23(m,1h),4.56(s,1h),3.95-3.99(m,1h),2.62-2.70(m,2h),2.58(s,1h),2.07-2.09(m,1h),1.88-1.93(m,2h),1.80-1.84(m,1h),1.65-1.68(m,2h),1.45-1.55(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算527.2，实测527.7。

实施例146：1-(2-((1r,3s,4s)-3-((1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-((1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(4.7mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22-8.24(m,1h),7.51-7.64(m,1h),7.40-7.47(m,1h),7.16-7.38(m,3h),7.01-7.07(m,1h),5.48-5.59(m,1h),5.32-5.44(m,1h),5.26-5.32(m,1h),4.45-4.58(m,1h),3.95-4.21(m,1h),3.55-3.63(m,1h),2.61-2.70(m,1h),2.03-2.15(m,1h),1.93-2.00(m,1h),1.79-1.90(m,2h),1.66-1.71(m,2h),1.47-1.57(m,2h),1.28-1.35(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算528.2，实测528.7。

实施例147：1-(2-(1-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-(1-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备1-(2-(1-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(19.0mg)。¹hnmr(dmso,400mhz)δ＝9.01(s,0.5h),8.49(s,0.5h),8.18(d,1h),7.68(t,0.5h),7.15-7.46(m,7h),6.90(t,0.5h),5.18-5.50(m,2h),4.19-4.58(m,2h),4.02(d,1h),3.36-3.99(m,1h),2.25(s,2h),1.76-2.00(m,2h),1.44(s,0.5h)。lcms(m+h⁺)m/z计算470.1，实测470.6。

实施例148：(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺的制备

(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(17.0mg)。¹hnmr(dmso,400mhz)δ＝8.43(d,1h),8.18(d,1h),7.37-7.45(m,3h),7.19-7.28(m,3h),7.02(t,1h),5.43-5.60(m,2h),4.40(d,1h),4.27(t,1h),4.13(s,1h),4.07(s,1h),2.13(s,2h),1.60-1.73(m,4h),1.44-1.50(d,3h)。lcms(m+h⁺)m/z计算498.1，实测498.6。

实施例149：(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺的制备

(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(18.0mg)。¹hnmr(dmso,400mhz)δ＝9.86(s,1h),8.17(d,1h),7.61-7.71(m,3h),7.16-7.44(m,5h),5.47-5.63(m,2h),4.39(s,1h),4.13(s,1h),2.21(s,1h),2.11(d,1h),1.99(s,1h),1.65-1.78(m,5h),1.52(s,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.5。

实施例150：2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺的制备

2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(8.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.21(d,1h),7.60-7.64(m,2h),7.45(t,1h),7.21-7.30(m,2h),7.03(t,1h),5.43(s,2h),3.82(s,2h),2.29(s,2h),1.93(s,2h),1.24-1.36(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算473.5，实测473.5。

实施例151：2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺的制备

2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酰胺(58.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.18(d,1h),8.00(d,1h),7.64(t,1h),7.56-7.59(m,1h),7.41(t,1h),7.24(t,1h),7.04(d,1h),5.38(s,2h),3.30(s,2h),2.92(s,1h),2.24(s,2h),1.91(s,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算439.6，实测439.6。

实施例152：1-(2-((1s,4s,6r,7s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1s,4s,6r,7s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1s,4s,6r,7s)-3-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(42.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.21(d,1h),7.61(d,1h),7.44(t,1h),7.24-7.36(m,3h),7.038(t,1h),5.36-5.60(m,2h),4.15-4.55(m,5h),2.68(s,1h),2.10-2.15(m,1h),1.85(d,1h),1.29(s,3h)。lcms(m+h⁺)m/z计算516.1，实测516.6。

实施例153：(1s,3r,4s,5r)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺的制备

(1s,3r,4s,5r)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1s,3r,4s,5r)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(7.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22(d,1h),7.58(d,1h),7.42(t,1h),7.24-7.33(m,3h),6.98(d,1h),5.48(d,2h),4.38-4.59(m,2h),4.25(s,1h),4.03-4.15(m,1h),2.29(d,1h),2.19(s,1h),2.00(d,2h),1.79(s,1h),1.45-1.52(m,2h),1.29(s,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算514.1，实测514.5。

实施例154：1-(2-((1s,4s,6r,7s)-3-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1s,4s,6r,7s)-3-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1s,4s,6r,7s)-3-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(35.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.20(d,1h),7.58-7.65(m,2h),7.38-7.46(m,1h),7.27(t,3h),5.35-5.59(m,2h),4.54-4.61(m,1h),4.43(d,1h),4.18-4.31(m,3h),2.88(d,1h),2.75(s,1h),2.22-2.27(m,1h),1.91(s,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算499.1，实测499.5。

实施例155：(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺的制备

(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(1s,3r,4s)-2-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(7.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.20(d,j＝8.4hz,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.71(t,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.27(t,j＝8.0hz,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),5.53(s,2h),4.44(s,1h),4.18(s,1h),2.21(s,1h),1.29-1.90(m,8h)。lrms(m-h⁺)m/z计算465.3，实测465.3。

实施例156：(1r,3s,4s)-n2-(1-氨基甲酰基-1h-吲哚-3-基)-n3-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰胺的制备

(1r,3s,4s)-n2-(1-氨基甲酰基-1h-吲哚-3-基)-n3-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰胺

将1h-吲哚-3-甲酸苄酯(1.0g，4.0mmol，1.0当量)在无水thf(20ml)中的溶液冷却至0℃。向反应混合物中分批添加nah(160.0mg，4.0mmol，1.0当量)，并将混合物在0-5℃下搅拌30min，然后在30min内在5-10℃下向上述混合物中添加异硫氰酸氯(1.1g，8.0mmol，2.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后添加ch3cooh(7.5ml)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，之后添加冰水(50ml)。将白色粘稠悬浮液在室温下搅拌30min，并将沉淀物过滤并用meoh洗涤，得到1-氨基甲酰基-1h-吲哚-3-甲酸苄酯(660mg)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

向1-氨基甲酰基-1h-吲哚-3-甲酸苄酯(1.8g，6.1mmol)在dmf/thf(1:1，36ml)中的溶液中添加10％pd/c(湿，360mg)。将反应混合物在h2气氛下于室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液浓缩，并将残余物用et2o磨碎，得到950mg，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

向n2气氛下的1-氨基甲酰基-1h-吲哚-3-甲酸(103.0mg，0.5mmol，1.0当量)在dcm(10ml)中的悬浮液中添加tea(51mg，0.5mmol，1.0当量)。15min后，添加dppa(140.0mg，0.5mmol，1.0当量)，并将反应混合物在室温下进一步搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，得到芳基叠氮化物中间体(55mg)。添加甲苯(10ml)，并将悬浮液在n2气氛下回流1.5h，然后真空浓缩，得到3-异氰酸基-1h-吲哚-1-甲酰胺(58mg)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。

向(1r,3s,4s)-n-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺(36mg，0.144mmol，1.0当量)和tea(58mg，0.576mmol，4.0当量)在无水thf(2ml)中的溶液中添加3-异氰酸基-1h-吲哚-1-甲酰胺(29mg，0.144mmol)在thf(3ml)中的悬浮液。将所得混合物在n2气氛下于室温搅拌2h。添加nh4cl水溶液(10ml)，并用ea(10mlx2)萃取该混合物，将有机层合并，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到(1r,3s,4s)-n2-(1-氨基甲酰基-1h-吲哚-3-基)-n3-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰胺(17.5mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝10.73(s,1h),8.37(s,1h),8.26(d,1h),8.05(d,1h),7.98(s,1h),7.76-7.85(m,2h),7.36(s,2h),7.18-7.26(m,3h),4.73(s,1h),4.17(s,1h),2.70(s,1h),1.96(d,1h),1.68-1.76(m,3h),1.50(s,1h),1.38(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算453.1，实测453.4。

实施例157：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

向(2s,3as,6as)-八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酸苄酯(202mg，0.7mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加boc2o(343mg，1.58mmol，2.2当量)和dmap(50mg)。将混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩，并将残余物通过柱色谱法(ea/pe＝1:10至1:3)纯化，得到(2s,3as,6as)-2-苄基1-叔丁基六氢环戊并[b]吡咯-1,2(2h)-二甲酸酯(160mg，64％)。

向(2s,3as,6as)-2-苄基1-叔丁基六氢环戊并[b]吡咯-1,2(2h)-二甲酸酯(160mg，0.5mmol，1.0当量)在甲醇(20ml)中的溶液中添加pd/c(20.0mg，5％)。将混合物在h2(1atm)下于室温搅拌16h，然后过滤。将滤液浓缩，得到(2s,3as,6as)-1-(叔丁氧羰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酸(95mg，81％)。

向(2s,3as,6as)-1-(叔丁氧羰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酸(95mg，0.4mmol，1.0当量)和(3-氯-2-氟苯基)甲胺(59mg，0.4mmol，1.0当量)在dmf(3ml)中的溶液中添加hatu(212mg，0.56mmol，1.5当量)和diea(144mg，1.12mmol，3.0当量)。将反应在室温下搅拌16h，直到lc-ms显示反应完成。添加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。分离有机层并浓缩。将残余物通过制备型tlc(ea/pe＝1:3)纯化，得到(2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-甲酸叔丁酯(124mg，84％)。

向(2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-甲酸叔丁酯(124mg，0.3mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加tfa(5ml)。将混合物在室温下搅拌16h，直到lc-ms显示反应完成，然后浓缩。添加乙酸乙酯(50ml)。有机层用nahco3水溶液(15％，50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗品(2s,3as,6as)-n-(3-氯-2-氟苄基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(100mg)。

向(2s,3as,6as)-n-(3-氯-2-氟苄基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(50mg，0.2mmol，1.0当量)和2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸(37mg，0.2mmol，1.0当量)在dmf(4ml)中的溶液中添加hatu(96mg，0.3mmol，1.5当量)和diea(65mg，0.5mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h。添加乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。分离有机层并浓缩。将残余物通过制备型tlc(ea/pe＝1:3)纯化，得到1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(68mg，80％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.38(d,1h),7.44(t,1h),7.37-7.28(m,4h),7.14(t,1h),6.95(t,1h),6.82(s,1h),5.45(s,1h),5.34-5.19(m,2h),4.75-4.72(m,1h),4.52-4.34(m,3h),2.89(s,1h),2.42(d,1h),2.20-2.70(m,2h),1.81(t,1h),1.71(m,2h),0.89-0.84(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算498.2，实测498.8。

实施例158：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(25.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝9.14(s,1h),8.39(d,1h),8.09(t,1h),7.47-7.41(m,2h),7.36-7.31(m,2h),7.13-7.01(m,2h),6.84(s,1h),5.41-5.18(m,4h),4.94-4.91(m,1h),4.51(s,1h),2.53(d,1h),2.27-2.19(m,1h),2.12-2.06(m,1h),1.90-1.71(m,4h),0.99(d,1h),0.90-0.85(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算484.1，实测484.6。

实施例159：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(38.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.93(s,1h),8.38(d,1h),8.08(d,1h),7.62(t,1h),7.46(s,2h),7.32(t,1h),7.04(d,1h),6.99(d,1h),5.47(d,1h),5.31(d,2h),4.83-4.80(m,1h),4.46-4.42(m,1h),2.96-2.88(m,1h),2.36-2.23(m,2h),1.93-1.91(m,1h),1.82-1.68(m,4h),0.87-0.86(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.6。

实施例160：1-(2-((2s,3as,6as)-2-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-(((6-氯吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(13.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.37-8.35(s,1h),7.55-7.53(s,1h),7.51-7.37(m,3h),7.31-7.26(m,1h),7.20-7.13(d,2h),6.88(s,1h),5.50(s,1h),5.38-5.28(d,2h),4.77-4.33(m,4h)。2.90(s,1h),2.33-2.15(m,3h),2.01-1.94(d,1h),1.85-1.80(d,2h),1.70-1.57(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算481.2，实测481.6。

实施例161：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((5-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((5-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((5-氯吡啶-3-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(11.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.51(s,1h),8.41-8.39(d,1h),8.26-8.23(d,2h),8.09(s,1h),7.47-7.45(d,1h),7.38-7.26(m,2h),6.81(s,1h),5.49(s,1h),5.41-5.27(m,2h)。4.80(s,1h),4.51(s,1h),2.95(s,1h),2.44-2.41(m,1h),2.21-2.12(m,2h),1.91-1.78(m,4h),1.67-1.60(s,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.5。

实施例162：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺(7.5mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.91(s,1h),8.09-8.07(d,2h),7.65-7.61(m,1h),7.36-7.34(m,1h),7.26-7.22(d,1h),7.06-6.96(m,2h),5.44(s,1h),5.27-5.26(d,2h),4.83-4.80(d,2h)。4.44-4.39(d,1h),4.13-4.08(s,1h),2.90(s,1h),2.33-2.22(m,3h),2.02-2.00(m,2h),1.90-1.77(m,4h),1.71-1.26(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算507.6，实测507.2。

实施例163：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((2-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((2-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((2-氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(11mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝9.68(s,1h),8.42(d,1h),8.17(d,1h),7.53(s,1h),7.46(t,1h),7.35(t,2h),7.12(d,1h),6.80(s,1h),5.44(s,1h),5.41-5.28(m,2h),4.86(d,1h),4.53-4.49(m,1h),2.97(s,1h),2.53(d,1h),2.23-2.15(m,2h),1.94-1.71(m,4h),1.67-1.61(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.6。

实施例164：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-溴吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(2.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.99(s,1h),8.36-8.34(s,1h),8.11-8.09(d,1h),7.52-7.44(m,4h),7.34-7.23(d,1h),7.19-7.17(m,1h),6.95(s,1h),5.39-5.26(m,4h),4.77(s,1h)。4.43(s,1h),2.89-2.85(d,1h),2.28-2.20(m,3h),2.02-1.99(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算511.1，实测511.7。

实施例165：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺(4.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.15(s,1h),7.34-7.26(d,1h),7.16-7.12(d,1h),6.98-6.94(d,1h),6.81(s,1h),5.43(s,1h),5.31-5.19(m,2h),.75-4.72(m,2h),4.51-4.46(m,1h)。4.42-4.34(m,3h),2.88(s,1h),2.48-2.41(m,4h),2.19-2.07(m,2h),1.84-1.79(m,1h),1.74-1.58(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算512.2，实测512.7。

实施例166：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺(23.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.03-8.01(d,1h),7.34-7.30(m,2h),7.26-7.14(m,3h),7.00-6.95(m,1h),6.80(s,1h),5.43(s,1h),5.34-5.20(m,2h),4.73-4.70(m,1h),4.53-4.33(m,3h)。2.89(s,1h),2.44-2.41(d,1h),2.21-2.11(m,2h),1.85-1.80(m,1h),1.75-1.66(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算516.2，实测516.2。

实施例167：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺(9.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.30-8.26(d,1h),7.16-6.90(m,5h),6.74(s,1h),5.35(s,1h),5.22-5.09(m,2h),4.67(d,1h),4.43-4.34(m,3h),2.83(s,1h),2.37-2.34(d,1h)。2.12-1.94(m,3h),1.77-1.73(d,1h),1.68-1.60(m,4h)，lrms(m+h⁺)m/z计算516.2，实测516.2。

实施例168：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲基-1h-吲唑-3-甲酰胺(8.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.97(s,1h),8.15-8.07(t,2h),7.64-7.60(t,1h),7.36-7.28(q,2h),7.05-2.98(m,2h),5.52(s,1h),5.33-5.23(q,2h),4.82-4.79(m,1h),4.42-4.41(d,1h)。2.89(s,1h),2.31-2.16(m,3h),1.92-1.63(m,4h)。lrms(m+h⁺)m/z计算481.2，实测481.4。

实施例169：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺(8.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.98(s,1h),8.08-7.99(m,2h),7.64-7.41(m,3h),7.26-6.92(m,3h),5.60(s,1h),5.36-5.24(q,2h),5.09-5.05(d,1h),4.80-4.77(q,1h),4.45-4.44(d,1h)。2.88(s,1h),2.30-2.22(d,1h),2.05-1.81(q,2h),1.80-1.60(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算485.1，实测485.4。

实施例170：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基-1h-吲唑-3-甲酰胺(25mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.03(d,1h),7.70(t,1h),7.61(s,1h),7.48(d,1h),7.08(d,2h),5.54(d,1h),5.33(d,1h),4.68(t,1h),4.59(q,1h),3.85(s,3h),2.94-2.96(m,1h),2.45-2.51(m,1h),2.22-2.24(m,1h),2.06-2.10(m,1h),1.93-1.96(m,1h),1.82-1.85(m,2h),1.69-1.71(m,1h),1.58-1.64(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算497.2，实测497.5。

实施例171：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(2.9mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.13(s,1h),8.37(d,1h),8.18(d,1h),8.03(d,1h),7.70(t,1h),7.07(d,1h),5.82(d,1h),5.62(d,1h),4.64-4.71(m,2h),2.92-3.01(m,1h),2.68(s,3h),2.50-2.58(m,1h),2.29-2.34(m,1h),2.15-2.19(m,1h),1.95-2.03(m,1h),1.81-1.93(m,2h),1.70-1.79(m,1h),1.61-1.65(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.2。

实施例172：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-6-氟-1h-吲唑-3-甲酰胺(7.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.93(s,1h),8.30(s,1h),8.08(d,1h),7.62(t,1h),7.09-7.00(m,4h),5.88(s,1h),5.32-5.19(m,2h),4.77(s,1h),4.44(s,1h),2.92(s,1h),2.34-2.04(m,5h),1.69-1.64(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算485.1，实测485.4。

实施例173：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-硝基-1h-吲唑-3-甲酰胺(12.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.11(s,1h),8.28(d,1h),8.00(d,1h),7.74-7.78(m,1h),7.67-7.71(m,1h),7.07(d,1h),5.46-5.71(m,2h),4.61-4.69(m,2h),3.00(s,1h),2.53(d,1h),2.27-2.30(m,1h),1.60-2.16(m,8h)。lrms(m+h⁺)m/z计算512.1，实测512.2。

实施例174：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-氰基-1h-吲唑-3-甲酰胺(8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.63(s,1h),8.03(d,1h),7.78-7.80(m,1h),7.69-7.73(m,2h),7.09(d,1h),5.70(d,1h),5.48(d,1h),4.66-4.70(m,2h),2.99(s,1h),2.50-2.58(m,1h),2.29-2.32(m,1h),2.13-2.17(m,1h),1.98-2.00(m,1h),1.84-1.88(m,2h),1.73-1.77(m,1h),1.62-1.68(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算492.2，实测492.5。

实施例175：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-甲氧基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(20.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.08-8.01(m,1h),7.79-7.61(m,2h),7.52-7.47(m,1h),7.16-7.07(m,2h),5.62-5.08(m,2h),4.71-4.47(m,2h),3.85(s,3h),3.12-2.98(m,1h),2.64(s,3h),2.56-2.48(m,1h),2.32-2.23(m,1h),2.15-2.09(m,1h),2.03-1.60(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算496.2，实测496.5。

实施例176：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-甲基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-甲基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-甲基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(16.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.02(d,2h),7.71(t,1h),7.49(t,1h),7.31(d,1h),7.08-7.17(m,1h),5.40-5.65(m,2h),4.68(d,1h),3.11(d,1h),2.98-3.03(m,1h),2.63(t,3h),2.47-2.56(m,2h),2.27-2.32(m,1h),2.13-2.17(m,1h),1.72-2.00(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算480.1，实测480.4。

实施例177：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(11.7mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝9.103(s,1h),8.31(d,1h),8.15(d,1h),8.00(d,1h),7.68(t,1h),7.06(d,1h),5.77(d,1h),5.55(d,1h),4.59-4.68(m,2h),2.95-2.96(m,1h),2.46-2.54(m,1h),2.23-2.30(m,1h),2.08-2.17(m,1h),1.91-1.99(m,1h),1.78-1.85(m,2h),1.58-1.62(m,1h),1.28-1.34(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算468.1，实测468.2。

实施例178：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-氯-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(27.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.19(d,1h),8.09-8.01(m,1h),7.80-7.68(m,1h),7.61(t,1h),7.43(d,1h),7.17-7.07(m,1h),5.67-5.12(m,1h),4.71-4.62(m,2h),3.00(s,1h),2.64(d,3h),2.57-2.49(q,1h),2.30-2.27(m,1h),2.16-2.12(m,1h),2.01-1.94(m,1h),1.78-1.61(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算500.1，实测500.2。

实施例179：(2r,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2r,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(2r,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-溴-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(13.8mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.38(d,1h),8.03(d,1h),7.71(t,1h),7.57(s,2h),7.09(d,3h),5.44-5.69(m,2h),4.67(t,2h),3.00-3.04(m,1h),2.64(d,3h),2.53-2.56(m,1h),2.29(t,1h),2.12-2.17(m,1h),1.62-1.98(m,5h)。lrms(m+h⁺)m/z计算544.1，实测544.5。

实施例180：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(400mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(d,1h),8.01(d,1h),8.15(d,1h),7.69(t,1h),7.60(d,1h),7.45(t,1h),7.45(t,1h),7.07(d,1h),5.64(d,1h),5.43(d,1h),4.64-4.88(m,2h),2.98(s,1h),2.66(s,3h),2.52-2.62(m,1h),2.26-2.27(m,1h),2.12-2.15(m,1h),1.97-2.03(m,1h),1.84-1.89(m,2h),1.73-1.82(m,1h),1.31-1.72(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算466.2，实测466.6。

实施例181：(2s,3as,6as)-n-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-n-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(2s,3as,6as)-n-(6-氯吡啶-2-基)-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.01(d,1h),7.91(d,1h),7.68(t,1h),7.47(d,1h),7.38(t,1h),7.13(t,1h),7.06(d,1h),5.43(d,1h),5.20-5.27(m,2h),4.58-4.67(m,2h),2.93-2.97(m,1h),2.43-2.50(m,1h),2.19-2.24(m,1h),2.06-2.11(m,1h),1.90-1.97(m,1h),1.78-1.89(m,2h),1.59-1.73(m,5h)。lcms(m+h⁺)m/z计算468.2，实测468.6。

实施例182：6-氯-1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

6-氯-1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备6-氯-1-(2-((2s,3as,6as)-2-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(29.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.86(s,1h),8.30(d,1h),8.09(d,1h),7.62(d,1h),7.45(s,1h),7.04(d,1h),6.95(s,1h),5.52(s,1h),5.29-5.23(m,2h),4.78(d,1h),4.45(m,1h),2.81(s,2h),2.39-2.30(m,1h),2.23-2.20(m,1h),2.04-2.00(m,1h),1.86(s,4h),1.70-1.63(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算500.1，实测501.6。

实施例183：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-5-氟-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(4.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝8.83(s,1h),8.00-7.92(q,2h),7.55(s,1h),7.40-7.37(d,1h),7.19-7.15(d,1h),6.99-6.97(d,1h),5.38-5.21(q,3h),4.70(s,1h),4.45(s,1h)。2.87(s,1h),2.62(s,4h),12.24-2.10(m,4h),1.81(s,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算484.2，实测484.5。

实施例184：(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺的制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

(2s,3as,6as)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酰基)-n-(6-氯吡啶-2-基)八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酰胺(16.2mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ9.13(s,1h),8.37(d,1h),8.18(d,1h),8.03(d,1h),7.70(t,1h),7.07(d,1h),5.82(d,1h),5.62(d,1h),4.64-4.71(m,2h),2.92-3.01(m,1h),2.68(s,3h),2.50-2.58(m,1h),2.29-2.34(m,1h),2.15-2.19(m,1h),1.95-2.03(m,1h),1.81-1.93(m,2h),1.70-1.79(m,1h),1.61-1.65(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算480.2，实测480.6。

实施例185：(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

向(s)-1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(900.0mg，4.5mmol，1.0当量)在dmf(20ml)中的溶液中添加(3-氯-2-氟苯基)甲胺(713mg，4.5mmol，1.0当量)、hatu(2.55g，6.71mmol，1.5当量)和diea(2.31g，17.8mmol，4.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h，然后倒入水(8ml)中。添加ea(100ml)并分离有机层，然后经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2/ch3oh＝80:1)纯化，得到(s)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.52g，99％)。

向(s)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.14mmol，1.0当量)在ch2cl2(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩，得到粗品(s)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，其直接用于下一步。

向2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酸(52mg，0.14mmol，1.0当量)、hatu(137mg，0.363mmol，2.5当量)和dipea(75mg，0.58mmol，4.0当量)在dmf(1.5ml)中的溶液中添加(s)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(35mg，0.14mmol，1.0当量)。在添加完成后，将所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，得到(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(57mg，73.0％)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.64-8.17(m,2h),7.65(d,2h),7.58-7.09(m,6h),5.37-5.23(m,2h),4.98.-4.68(m,1h),4.47-3.85(m,4h),2.66-2.50(m,1h),2.18-2.14(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算444.1，实测444.6。

实施例186：(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酰胺的制备

(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲哚-1-甲酰胺(28.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23-8.20(q,1h),7.60-7.44(m,2h),7.42-7.07(m,4h),7.07-6.99(m,1h),4.81(t,1h),4.45(d,2h),3.65-3.61(m,2h),2.62-2.51(m,1h),2.34-2.20(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算443.1，实测443.2。

实施例187：(s)-4-溴-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺的制备

(s)-4-溴-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-4-溴-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(47.0mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.82-8.60(m,1h),7.97-7.92(m,1h),7.52-7.16(m,5h),5.02-4.89(m,2h),4.69-4.64(m,1h),4.44-4.38(m,2h),4.18-3.83(m,2h),2.43-2.11(m,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算472.0，实测472.5。

实施例188：(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-甲酰胺的制备

(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-1-甲酰胺(45.6mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(dd,1h),7.81(dd,1h),7.73(dd,1h),7.55(s,1h),7.51-7.53(m,1h),7.43-7.47(m,1h),7.25-7.33(m,2h),7.07-7.14(m,1h),4.43(dd,1h),4.35(m,1h),4.27(m,1h),,3.77-3.89(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算444.1，实测444.2。

实施例189：(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(54.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.23(dd,1h),7.81(dd,1h),7.73(dd,1h),7.55(s,1h),7.51-7.53(m,1h),7.43-7.47(m,1h),7.25-7.33(m,2h),7.07-7.14(m,1h),4.43(dd,1h),4.35(m,1h),4.27(m,1h),,3.77-3.89(m,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算445.1，实测445.2。

实施例190：(s)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-1-(2-(3-乙酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(3.5mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.60-8.91(m,1h),8.19(d,1h),7.60-7.72(m,1h),7.44-7.49(m,2h),7.34-7.39(m,1h),7.08-7.25(m,2h),5.35-5.48(m,2h),4.98-5.17(m,1h),4.68-4.72(m,1h),4.24-4.48(m,4h),3.88(d,1h),2.61(d,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算443.1，实测443.6。

实施例191：(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的制备

(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-3-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(11.5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ8.11-8.23(m,2h),7.24-7.33(m,2h),7.04-7.15(m,2h),6.82-6.85(m,1h),4.13-4.49(m,3h),3.96-4.08(m,1h),2.58-2.69(m,1h),2.29-2.35(m,1h)。lcms(m+h+)m/z计算444.7，实测444.7。

实施例192：(s)-1-(2-(1-乙酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺的制备

(s)-1-(2-(1-乙酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(s)-1-(2-(1-乙酰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酰基)-n-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(3.5mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ＝8.24-8.34(m,1h),7.24-7.36(m,3h),6.96-7.07(m,2h),4.79-4.84(m,1h),4.47-4.53(m,2h),4.35(t,1h),4.16(s,1h),4.14-4.15(m,1h),2.61-2.64(m,1h),2.59(s,3h),2.59-2.64(m,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算443.8，实测443.8。

实施例193：(2s)-n-(3-氯-2-氟苄基)-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺的制备

(2s)-n-(3-氯-2-氟苄基)-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备(2s)-n-(3-氯-2-氟苄基)-1-(2-(3-(1-羟基乙基)-1h-吲唑-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(18.0mg)。¹hnmr(meod,400mhz)δ＝8.49-8.81(m,1h),8.21-8.24(m,1h),7.42-7.56(m,1h),7.25-7.36(m,2h),7.17-7.21(m,1h),6.94-6.97(m,1h),5.55-5.85(m,2h),4.72-4.81(m,1h),4.41-4.65(m,3h),3.77-4.08(m,2h),3.51-3.65(m,1h),2.84-3.26(m,2h),2.45-2.72(m,1h),2.21-2.28(m,1h),2.17(d,3h)。lrms(m+h⁺)m/z计算529.2，实测529.2。

实施例194：反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-4-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯的制备

反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-4-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-4-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(3.3mg)。¹hnmr(cdcl3,dmso-d6,cd3od,400mhz)δ8.24(d,1h),7.62(d,1h),7.44(t,1h),7.36-7.23(m,3h),7.13-7.05(m,1h),5.42-5.28(m,3h),4.77(s,1h),4.50-4.37(m,3h),3.92(s,1.5h),3.61-3.42(m,1h),3.05-2.97(m,1h),2.48-2.47(m,1h),2.30-2.30(m,0.5h),2.13(t,0.5h),2.01-2.00(m,1h),1.58-1.54(m,0.5h),1.16-1.11(m,1h)。lcms(m+h⁺)m/z计算516.1，实测516.8。

实施例195：反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-4-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸的制备

反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-4-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-4-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(3.0mg)。¹hnmr(cdcl3,dmso-d6,400mhz)δ8.29-8.25(m,1h),7.61-7.55(m,1h),7.44-7.22(m,3h),7.04(bs,1h),5.38-5.29(m,1h),5.18(bs,0.5h),4.78(bs,0.5h),4.45(bs,1h),3.60-3.48(m,1h),2.98-2.84(m,1h),1.27-0.98(m,3h)。lcms(m+h⁺)m/z计算488.1，实测488.6。

实施例196：(反式-)-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n2-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2,4-二甲酰胺的制备

(反式-)-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n2-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2,4-二甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备反式-1-(2-(3-氨基甲酰基-1h-吲唑-1-基)乙酰基)-n2-(3-氯-2-氟苄基)氮杂环丁烷-2,4-二甲酰胺(7.9mg)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.17(d,1h),7.70-7.58(m,2h),7.45-7.40(m,3h),7.29-7.25(m,2h),5.48-5.09(m,2h),4.64-4.11(m,2h),3.55-3.42(m,4h),3.17(d,2h),2.99-2.89(m,2h),2.14-1.99(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算487.1，实测487.7。

实施例197：反式-1-(2-((2s,4s)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

反式-1-(2-((2s,4s)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对(s)-1-(2-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备反式-1-(2-((2s,4s)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(29.0mg)。¹hnmr(cd3od+dmso-d6,400mhz)δ8.21(d,1h),7.63-7.53(m,1h),7.44-7.38(m,3h),7.31-7.24(m,2h),7.17-7.00(m,1h),5.48-5.37(m,1h),5.20(d,1h),4.94(d,2h),4.79(s,1h),4.66(t,1h),4.51-4.40(m,4h),3.98-3.85(m,2h),3.78-3.74(m,1h),3.55(d,1h),2.37-2.21(m,2h)。lcms(m+h⁺)m/z计算474.1，实测473.7。

实施例198：1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-6-氟-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-6-氟-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((1r,3s,4s)-3-(((3-氯-6-氟-1h-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺(13.0mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz)δ＝8.22(d,1h),7.55-7.59(m,1h),7.46(d,1h),7.41(t,1h),7.25-7.33(m,1h),7.21(s,1h),7.08(d,1h),5.53(d,1h),5.40(d,1h),4.50-4.54(m,3h),4.01(s,1h),2.73(s,1h),2.17(d,1h),1.59-1.95(m,4h),1.54(d,1h)。lrms(m+h⁺)m/z计算523.2，实测523.8。

实施例199：1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺的制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺

如针对1-(2-((1r,3s,4s)-3-((6-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-1h-吲唑-3-甲酰胺所述制备

1-(2-((2s,3as,6as)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基甲酰基)六氢环戊并[b]吡咯-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-5-环丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺(25.0mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.06(s,1h),7.33-7.28(t,2h),7.23-7.12(m,3h),6.97-6.93(t,1h),6.80(s,1h),5.40(s,1h),5.30-5.18(q,2h),4.75-4.72(q,1h),4.52-4.34(m,3h).2.87(s,1h),2.44-2.41(d,1h),2.19-2.01(m,3h),1.83-1.58(m,4h).0.99-0.97(d,2h),0.89-0.86(m,3h),0.77-0.75(d,2h)。lrms(m+h⁺)m/z计算467.2，实测467.5。

ii.生物学评价

实施例1：体外酶抑制

按照以下提供的12步方案对本文公开的化合物抑制人补体因子d抑制活性的能力进行了定量。

1.制备测定缓冲液：50mmtris/hcl，ph7.5，1mnacl。

2.将10mm补体因子d抑制剂甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesilate)(selleckchem，目录号s1386)溶液在100％dmso中从10000μm稀释至9.77μm，8个浓度。然后在测定缓冲液中以20倍稀释该系列浓度的甲磺酸萘莫司他。

3.向96孔板(corning，目录号3599)的每个抑制剂对照孔中一式两份添加10μl稀释的甲磺酸萘莫司他。最终浓度为50μm、25μm、12.5μm、6.25μm、3.125μm、0.781μm、0.195μm和0.049μm。最后向每个孔中添加0.5％dmso。

4.在100％dmso中将20mm测试化合物从10000μm稀释至35.72μm，6倍稀释，8个浓度。然后在测定缓冲液中以20倍稀释该系列浓度的测试化合物。

5.向96孔板中一式两份添加10μl稀释的测试化合物。最终浓度为50μm、8.33μm、1.39μm、0.23μm、0.0386μm、0.0064μm、0.0011μm和0.0002μm。最后向每个孔中添加0.5％dmso。

6.在含有200μmdtnb(sigma，目录号d8130)的测定缓冲液中将20mm底物z-lys-sbzl(bachem，目录号m-1300)稀释至200μm。

7.在测定缓冲液中将738ng/μl补体因子d(r&dsystems，目录号1824-se)稀释至6.25ng/μl。向96孔板中添加40μl稀释的补体因子d。

8.阳性对照孔含有补体因子d而不含测试化合物。阴性对照孔既不含补体因子d也不含测试化合物。使用测定缓冲液，使所有对照的总体积达到50μl。

9.将板在室温下预温育5min。

10.向每个孔中添加50μl稀释的底物/dtnb混合物。通过轻轻摇动该板30sec充分混合这些试剂。

11.对于动力学读取：立即继续开始测量吸光度(a405nm)，并且每30sec记录数据，持续60min。

12.数据分析

根据ic50评价化合物的抑制活性。根据使用graphpadprism拟合的化合物的剂量-响应曲线，以“log(抑制剂)-响应(可变斜率)”方程式计算ic50。

使用以下方程式计算％抑制：

平均值(nc)：阴性对照孔的a405nm值的平均值。

平均值(pc)：阳性对照孔的a405nm值的平均值。

确定表2中的化合物抑制人补体因子d抑制活性的能力。

表2

注：生物化学测定ic50数据在以下范围内给出：

a：≤0.10μmc：>1.0μm至≤10μm

b：>0.10μm至≤1.0μmd：>10μm

实施例2：ap溶血抑制试验

确定了本文公开的化合物抑制旁路途径(ap)溶血活性的能力。使用含有0.1％明胶、5mmveronal、145mmnacl、0.025％nan3、10mmmg-egta的测定缓冲液ph7.3将红细胞(rbc)——鸡或兔红细胞(sbjbio)洗涤三次。在100μl反应体系中，1300至1500ng/μl终浓度的正常人血清(comptech)与化合物在37℃下温育15min。然后添加在测定缓冲液中的2x10⁶个细胞/孔的鸡或兔红细胞，并在37℃下再温育60min。阳性对照(100％裂解)由血清和rbc组成，而阴性对照(0％裂解)仅由测定缓冲液和rbc组成。将样品以2000g离心5min，并收集上清液。使用synergy2(biotek)在414nm处监测上清液的光密度。计算每个样品相对于阳性对照(100％裂解)的裂解百分比。

表3公开了本文提供的化合物在溶血试验中的抑制活性。

表3

注：溶血试验ic50数据在以下范围内给出：

a：≤0.10μmc：>1.0μm至≤10μm

b：>0.10μm至≤1.0μmd：>10μm

iii.药物剂型的制备

实施例1：口服片剂

通过混合48重量％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，45重量％的微晶纤维素、5重量％的低取代羟丙基纤维素和2重量％的硬脂酸镁制备片剂。通过直接压缩制备片剂。压缩片剂的总重量保持在250-500mg。