本发明涉及动物药品制剂领域，更具体地，涉及一种微孔膜控释包衣米诺膦酸微丸及其制备方法。
背景技术：
米诺膦酸(Minodronic acid) 是一种含氮的 二碳磷酸盐化合物为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，可用于治疗骨质疏松症。本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为Recalbon®(小野药品)和Bonoteo®(Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。是1mg的片剂， 1天1次，1次1片。该药品的比较优势表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。该产品成本低，利润高。可作为企业重点选择开发的一线品种。 【专利及保护】该产品的化合物专利于1989年8月9日在日本申请，2009年8月9日专利到期，没有申请行政保护的可能，而且在中国申请化合物制备方法专利已将于2009年8月11日到期，开发此产品不存在知识产权问题。
技术实现要素：
本发明为了解决上述现有技术中存在的缺陷和不足，提供了一种不仅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷的微孔膜控释包衣米诺膦酸微丸及其制备方法。
本发明的技术方案：一种微孔膜控释包衣米诺膦酸微丸，由内到外依次包括含药丸芯和控释包衣层，
所述的含药丸芯由主料和辅料按1-20%：80-99%的比例组成，所述主料为米诺膦酸，所述辅料包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述控释包衣层由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例组成。
优选地，所述在胃肠道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一种或一种以上组成；
所述可溶解或可脱落的致孔剂由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一种或一种以上组成；
所述增塑剂由柠檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一种或两种组成；
所述抗黏剂由滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种组成。
优选地，所述的含药丸芯由10%米诺膦酸、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由15%米诺膦酸、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由20%米诺膦酸、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由5%磷酸米诺膦酸、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
一种微孔膜控释包衣米诺膦酸微丸的制备方法，包括下述步骤：
1）制备含药丸芯：取5-20%主料、70%-90%置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯；
2）制备两种包衣增重的包衣液体：由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制备包衣液体A和包衣液体B，
3）进行包衣：秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，分别通过喷枪喷入上述包衣液体A或包衣液体B，包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；
4）将微丸A和微丸B投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
本发明通过控制包衣膜和丸芯的组成成分而使药物在预定时间内自动按预定速度释放，血药浓度在较长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。它有如下优点：有效掩盖了米诺膦酸的苦味，使拌料添加量轻松达到400ppm的治疗量而丝毫不影响动物采食量；可以耐全价饲料的高温制粒过程；口服之后，速释部分在消化道前面区段包括胃和小肠快速释放，迟释部分在较长时间内按预定速度释放，从而总体起到起效快、恒定药效维持时间长的目的。全部有效成分在8-12小时内全部释放完全，避免药物在没有完全释放吸收之前被排泄掉。
总而言之，不仅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不是对本发明保护范围的限制。
实施例一
制备含药丸芯：取10%米诺膦酸、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率30，物料温度25℃，喷液速度0.5kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例二
制备含药丸芯：取15%米诺膦酸、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、HPMC1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、HPMC3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率35，物料温度28℃，喷液速度0.4kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例三
制备含药丸芯：取20%米诺膦酸、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、HPMC 1kg、二氧化钛1kg、硬脂酸镁2kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、HPMC 3kg、二氧化钛3kg、硬脂酸镁6kg、柠檬酸三乙酯0.３kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率35，物料温度30℃，喷液速度0.6kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例四
制备含药丸芯：取5%磷酸米诺膦酸、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体18kg、HPMC1kg、二氧化钛1kg、硬脂酸镁2kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体55kg、HPMC3kg、二氧化钛3kg、硬脂酸镁6kg、柠檬酸三乙酯0.2kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率36，物料温度30℃，喷液速度0.6kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。