本发明属于药物
技术领域：
，具体涉及一种治疗甲状腺功能亢进的药物组合物，含其制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
：西医认为，血循环中甲状腺激素过多而引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征称为甲状腺毒症；由于甲状腺腺体本身功能亢进，甲状腺激素合成和分泌增加所致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症，简称甲亢。甲状腺疾病有一定的遗传倾向，女性、有家族史、受到精神创伤和感染者发病率较高。甲亢的诱因包括：感染；外伤、创伤；精神刺激；过度疲劳；妊娠早期可能诱发或加重甲亢；碘摄人过多。甲亢按病因分为毒性弥漫性甲状腺肿、多结节性甲状腺肿伴甲亢和自主高功能性甲状腺瘤。临床上以原发性甲亢最为常见，是自体免疫性疾病，继发性甲亢较少见，是由垂体腺瘤分泌过多的促甲状腺激素所致。毒性弥漫性甲状腺肿约占全部甲亢的90％，男女均可发病，但以中青年女性最多见，男女比例为1:4～6。甲亢的临床表现：①多食、消瘦、畏热、多汗、心悸、激动等高代谢症候群。②神经和血管兴奋性增强，如手颤、心动过速、心脏杂音，严重者可有心脏扩大，心房纤颤、心力衰竭等严重表现。③不同程度的甲状腺肿大和突眼等特征性体征。④严重者可出现甲亢危象、昏迷甚至危及生命。⑤少数老年患者高代谢症状不典型，而仅表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减轻，称为“淡漠型甲亢”。甲亢的治疗：药物治疗是以抗甲状腺药为主，如丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑；其他治疗药物有碳酸锂，可抑制甲状腺激素分泌，主要用于对于抗甲状腺药和碘剂均过敏的患者，临时控制甲状腺毒症。其他治疗包括放射性131I治疗和手术治疗。中医认为，甲状腺功能亢进属瘿病、瘿气、瘿瘤范畴。甲亢的发生主要与患者素体阴虚，情志内伤有关。或长期忿郁，肝气失于条达，郁久化火，造成阴虚火旺，火盛动风，煎熬津液，凝聚成痰，痰气凝结颈前；或忧愁思虑伤脾，且肝郁疏泄失常，横逆犯脾可致亦致脾气虚弱，痰湿内生，肝气夹痰上逆，痰气交凝于颈前肝经循行部位而发此病。基本病机是阴虚为主，气滞、肝火、痰凝、血瘀为标，是本虚标实的虚实夹杂证。中医药治疗瘿病的起步较早，《神农本草经》有关于含碘中药海藻治疗甲状腺疾病的记载，《肘后方》提出用海藻、昆布治疗瘿病。《本草纲目》用黄药子酒治疗瘿病的方法。历代医家在治疗上常以行气理滞、活血化瘀和化痰祛阻为主。通常按照其不同的分型进行辨证治疗，或根据病情的发展过程进行分期治疗。当前治疗甲亢方法中存在着以下缺陷：①妊娠伴甲亢应严格控制抗甲状腺药物的剂量；哺乳期不宜用药，必须用药是应选用乳汁分泌量较小的药物。②抗甲状腺药物在白细胞数偏低、对硫脲类过敏、肝功能异常等情况下慎用。结节性甲状腺肿合并甲亢者、甲状腺癌患者禁用。③甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶与抗凝药合用可增强抗凝作用。④服用碳酸锂时血锂浓度高易出现中毒症状，如脑病综合征、休克、肾功能损害等；当血锂浓度过高时可能危及生命。⑤抗甲状腺药物治疗甲亢复发率高，不良反应大，患者不能耐受。手术及放射碘治疗可能导致终生甲状腺机能减退。⑥中药治疗显效缓慢，治疗时间长。有鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：本发明的目的是提供一种治疗甲状腺功能亢进的药物组合物，含其制剂及其制备方法与应用。本发明提供的治疗甲亢的药物组合物，采用中西药结合的方法，充分发挥了中西药的协同作用，降低了药物的不良反应，增强疗效，缩短疗程，增加了患者的耐受性。本发明提供的治疗甲亢的药物组合物，含有以下活性组分：甲巯咪唑、昆布、浙贝母、薏苡仁、杜仲、山茱萸、川芎、黄药子、当归、淡豆豉。优选地，本发明所述治疗甲亢的药物组合物，含有以下重量份的活性组分：甲巯咪唑6～12份、昆布2800～5200份、浙贝母2800～5200份、薏苡仁3500～6500份、杜仲3500～6500份、山茱萸3500～6500份、川芎2800～5200份、黄药子3500～6500份、当归4900～9100份、淡豆豉4200～7800份。进一步优选地，所述药物组合物含有以下重量份的活性组分：甲巯咪唑7～11份、昆布3200～4800份、浙贝母3200～4800份、薏苡仁4000～6000份、杜仲4000～6000份、山茱萸4000～6000份、川芎3200～4800份、黄药子4000～6000份、当归5600～8400份、淡豆豉4800～7200份。更优选地，所述药物组合物含有以下重量份的活性组分：甲巯咪唑9份、昆布4000份、浙贝母4000份、薏苡仁5000份、杜仲5000份、山茱萸5000份、川芎4000份、黄药子5000份、当归7000份、淡豆豉6000份。本发明上述治疗甲亢的药物组合物可由本领域常规方法制成，例如将各原料按配比混合而成。为更好地提高治疗效果，本发明还提供一种上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：1)按照配比称取各原料，将浙贝母、杜仲、黄药子用乙醇提取，滤过，减压回收乙醇，得到醇提物；2)将昆布、薏苡仁、山茱萸、川芎、当归、淡豆豉用水提取，滤过，减压浓缩，得到水提物；3)将甲巯咪唑、步骤1)所得醇提物、步骤2)所得水提物混合均匀，即得。进一步地，还可以喷雾制粒，制成药粉。上述药物组合物的制备方法，其中，所述步骤1)中所用乙醇浓度(体积分数)为60％～80％；优选为70％。具体地，所述步骤1)用乙醇提取的方法包括：用60％～80％乙醇提取1-3次，每次加入6-10倍药材重量的乙醇，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物。优选地，所述用乙醇提取方法包括：用70％乙醇提取2次，每次加入8倍药材重量的乙醇，每次提取时间为2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物。具体地，所述步骤2)中用水提取的方法包括：用水提取2-4次，每次加入7-13倍药材重量的水煎煮，煎煮时间分别为1-3小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物。优选地，所述用水提取的方法包括：用水提取3次，每次加10倍量水煎煮1.5小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物。本发明还提供含有上述治疗甲亢的药物组合物的制剂，所述制剂由上述药物组合物单独制成，或由上述药物组合物与药学上可接受的载体或稀释剂制成。所述制剂可为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、口服液或注射剂等，所述注射剂可为注射液、注射用无菌粉末、注射用冻干粉和注射用浓溶液。所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。其中所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等；所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、二氧化硅、滑石粉或硬脂酸镁；所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等；所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素或糖精钠。本发明还提供上述药物组合物或上述制剂在制备治疗甲亢的药物中的应用。本发明提供的治疗甲亢的药物组合物具有以下优点：1、本发明提供的药物组合物中：昆布：来源：昆布科植物海带或翅藻科植物昆布的干燥叶状体。性能特点：本品咸软寒清，人肝、胃、肾经。善消痰软坚，治瘿瘤、瘰疬最宜；兼利水，治脚气、水肿与小便不利可投。功效：消痰软坚，利水消肿。主治病证：瘿瘤、瘰疬；脚气浮肿，水肿，小便不利。浙贝母：来源：百合科植物浙贝母的干燥鳞茎。性能特点：本品苦寒清泄，人肺、心经，为清热开泄之品。功似川贝母而长于清泄热邪、开郁散结，多用于痰热、风热咳嗽及瘰疬疮肿等。功效：清热化痰，散结消肿。主治病证：肺热咳喘，风热咳嗽；瘰疬，疮肿，乳痈，肺痈。薏苡仁：来源：禾本科植物薏苡的干燥成熟种仁。性能特点：入脾、胃、肺经，利水而不伤正、健脾而不滋腻。生用甘淡微寒，渗利清补，能清利湿热、除痹排脓，略兼健脾，湿热或又兼脾虚者宜用。炒用甘淡渗利，平而兼补，主以健脾，兼以渗湿止泻，脾虚湿盛无热或热不盛者宜用。功效：利水渗湿，健脾止泻，除痹，清热排脓。主治病证：小便不利、水肿、脚气肿痛；脾虚泄泻；湿温病邪在气分；湿痹筋脉拘挛。肺痈，肠痈。杜仲：来源：杜仲科植物杜仲的干燥树皮。性能特点：甘温而补，入肝、肾经，药力颇强。善温补肝肾而强筋健骨、安胎，兼降血压。既为治肾虚腰膝酸痛或筋骨无力之要药，又为治肝肾亏虚胎漏或胎动之佳品。功效：补肝肾，强筋骨，安胎。主治病证：肝肾不足的腰膝酸痛、筋骨无力；肝肾亏虚之胎动不安、胎漏下血；高血压属肝肾亏虚者。山茱萸：来源：山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉。性能特点：酸涩收敛，甘微温而补，入肝、肾经。既温补肝肾，又收敛固涩，为温补固涩之品。或云其既补肾阳，又补肾精，为阴阳并补之品。主治肝肾亏虚、肾虚、虚汗不止及崩漏经多诸证。功效：补益肝肾，收敛固脱。主治病证：肝肾亏虚的头晕目眩、腰膝酸软、阳痿；肾虚遗精滑精，小便不禁，虚汗不止；妇女崩漏及月经过多。药理：有调节免疫功能、降血糖、升高白细胞、抗菌等作用。川芎：来源：伞形科植物川芎的干燥根茎。性能特点：辛温行散，入血走气，上行头颠，下走血海。善活血行气，祛风止痛。治血瘀气滞诸痛，兼寒者最宜，被前人誉为“血中之气药”。治头痛，属风寒、血瘀者最佳，属风热、风湿、血虚者，亦可随证酌选。功效：活血行气，祛风止痛。主治病证：月经不调，痛经，经闭，难产，产后瘀阻腹痛；胸痹心痛，胁肋作痛，肢体麻木，跌打损伤，疮痈肿痛；头痛，风湿痹痛。药理：本品能抑制血管平滑肌收缩、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、降低外周血管阻力、改善微循环、抑制血小板聚集、抗血栓形成，并具有促进骨髓造血、镇静、解痉、调节免疫功能、抗放射及抗肿瘤等作用。黄药子：来源：薯蓣科植物黄独的干燥块根。性能特点：苦寒清泄，且有小毒，入肺、肝经。既化痰散结而消瘿，为治瘿瘤要药；又清热毒、解蛇毒，治疮痈、咽痛、蛇咬伤；还清血热而止血，治血热出血。功效：化痰软坚散结，清热解毒，凉血止血。主治病证：瘿瘤；疮痈肿毒，咽喉肿痛，毒蛇咬伤；血热吐衄、咯血。当归：来源：伞形科植物当归的干燥根。性能特点：甘温补润，辛能行散，主入肝、心，兼入脾经。善补血活血、调经止痛、润肠通便，并能散寒，凡血虚血瘀有寒之证均宜，兼肠燥便秘者尤佳，既为妇科调经之要药，又为内科补血之佳品，还为外、伤科消肿疗伤所常用。功效：补血活血，调经止痛，润肠通便。主治病证：血虚萎黄、眩晕心悸；月经不调，经闭，痛经；虚寒腹痛，瘀血作痛，跌打损伤，痹痛麻木；痈疽疮疡；血虚肠燥便秘。药理：本品有抗贫血、增强免疫功能、抑制血小板聚集、抗血栓、抗心肌缺血缺氧、扩张外周血管、降血压、兴奋或抑制子宫平滑肌、松弛支气管平滑肌、降血脂、抗炎及保肝等作用。淡豆豉：来源：豆科植物大豆成熟种子的发酵加工品。性能特点：本品辛凉微苦，甘而力缓，疏散宣透，人肺、胃经。既疏散风热，又宣散郁热，主治风热表证及郁热烦闷。另有以苏叶、麻黄水制者，其性微温，能发散表寒，治风寒表证可选。功效：解表，除烦。主治病证：风热表证；热郁胸中之烦闷不眠。本发明药物组合物中以昆布、浙贝母为君药，消痰软坚、利水消肿、清热化痰、散结消肿；以薏苡仁、杜仲、山茱萸为臣药，利水渗湿、健脾止泻、补益肝肾、收敛固脱；以川芎、黄药子为佐药，活血行气、祛风止痛、化痰软坚散结、清热解毒、凉血止血；以当归、淡豆豉为使药，补血活血，解热止痛；诸药合用并配合甲巯咪唑，中西药结合协同作用，降低了药物的不良反应，增强疗效，缩短疗程，增加了患者的耐受性对治疗甲亢起到较佳的效果。2、本发明提供的药物组合物是一种新型的治疗甲亢药，标本兼治，疗效确切，成本低，扩大用药人群，减轻病人痛苦，为患者提供一种治疗药品的选择。3、本发明的药物组合物为中西药联合应用，减少抗甲状腺药物的用量，降低毒副反应，并起到协同增效的作用。适用于甲亢初治阶段、减药阶段和维持阶段的治疗，治愈率高。具体实施方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。实施例1：治疗甲亢的药物组合物1、原料：原料重量(kg)重量百分比(％)甲巯咪唑0.090.02昆布408.89浙贝母408.89薏苡仁5011.11杜仲5011.11山茱萸5011.11川芎408.89黄药子5011.11当归7015.55淡豆豉6013.33合计450.091002、制备方法：1)按照配比称取各原料。2)将浙贝母、杜仲、黄药子用60％乙醇提取1次，每次加入6倍药材重量的乙醇，每次提取时间为3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物，备用。3)将昆布、薏苡仁、山茱萸、川芎、当归、淡豆豉用水提取2次，每次加入8倍药材重量的水，煎煮时间分别为3小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物，备用。4)将甲巯咪唑、上述醇提物、上述水提物，按常规方法制成胶囊剂。实施例2：治疗甲亢的药物组合物1、原料：原料重量(kg)重量百分比(％)甲巯咪唑0.060.02昆布287.23浙贝母4010.33薏苡仁359.04杜仲5012.92山茱萸359.04川芎4010.33黄药子5012.92当归4912.66淡豆豉6015.50合计387.061002、制备方法：1)按照配比称取各原料。2)将浙贝母、杜仲、黄药子用70％乙醇提取2次，每次加入7倍药材重量的乙醇，每次提取时间为2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物，备用。3)将昆布、薏苡仁、山茱萸、川芎、当归、淡豆豉用水提取3次，每次加入9倍药材重量的水，煎煮时间分别为2小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物，备用。4)甲巯咪唑、上述醇提物、上述水提物，按常规方法制成胶囊剂。实施例3：治疗甲亢的药物组合物1、原料：2、制备方法：1)按照配比称取各原料。2)将浙贝母、杜仲、黄药子用80％乙醇提取3次，每次加入8倍药材重量的乙醇，每次提取时间为1小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物，备用。3)将昆布、薏苡仁、山茱萸、川芎、当归、淡豆豉用水提取4次，每次加入10倍药材重量的水，煎煮时间分别为1小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物，备用。4)甲巯咪唑、上述醇提物、上述水提物，按常规方法制成胶囊剂。实施例4：治疗甲亢的药物组合物1、原料：原料重量(kg)重量百分比(％)甲巯咪唑0.120.03昆布5211.79浙贝母286.35薏苡仁6514.74杜仲357.93山茱萸6514.74川芎286.35黄药子357.93当归9120.63淡豆豉429.52合计441.121002、制备方法：1)按照配比称取各原料。2)将浙贝母、杜仲、黄药子用65％乙醇提取1次，每次加入9倍药材重量的乙醇，每次提取时间为2小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物，备用。3)将昆布、薏苡仁、山茱萸、川芎、当归、淡豆豉用水提取3次，每次加入11倍药材重量的水，煎煮时间分别为2小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物，备用。4)将甲巯咪唑、上述醇提物、上述水提物，按常规方法制成胶囊剂。实施例5：治疗甲亢的药物组合物1、原料：原料重量(kg)重量百分比(％)甲巯咪唑0.080.02昆布348.09浙贝母4610.95薏苡仁4210.00杜仲5713.57山茱萸327.62川芎4610.95黄药子327.62当归8019.04淡豆豉5112.14合计420.081002、制备方法：1)按照配比称取各原料。2)将浙贝母、杜仲、黄药子用75％乙醇提取2次，每次加入10倍药材重量的乙醇，每次提取时间为3小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，即得醇提物，备用。3)将昆布、薏苡仁、山茱萸、川芎、当归、淡豆豉用水提取2次，每次加入12倍药材重量的水，煎煮时间分别为3小时，合并煎煮液，滤过，减压浓缩，即得水提物，备用。4)将甲巯咪唑、上述醇提物、上述水提物，按常规方法制成胶囊剂。实施例6：治疗甲亢的药物组合物与实施例1的区别仅在于：将甲巯咪唑、所述醇提物、所述水提物，按常规方法分别制成片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。实施例7：治疗甲亢的药物组合物与实施例2的区别仅在于：将甲巯咪唑、所述醇提物、所述水提物，按常规方法分别制成片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。实施例8：治疗甲亢的药物组合物与实施例3的区别仅在于：将甲巯咪唑、所述醇提物、所述水提物，按常规方法分别制成片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。实施例9：治疗甲亢的药物组合物与实施例4的区别仅在于：将甲巯咪唑、所述醇提物、所述水提物，按常规方法分别制成片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。实施例10：治疗甲亢的药物组合物与实施例5的区别仅在于：将甲巯咪唑、所述醇提物、所述水提物，按常规方法分别制成片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂。对比例1一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于原料不包括甲巯咪唑。对比例2一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于原料不包括昆布和浙贝母。对比例3一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于原料不包括薏苡仁和杜仲。对比例4一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于原料不包括山茱萸和川芎。对比例5一种药物组合物，与实施例1的区别仅在于原料不包括黄药子、当归和淡豆豉。实验例治疗组：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5。对比组：对比例1、对比例2、对比例3、对比例4和对比例5。对照组：服用丙硫氧嘧啶片(广东华南药业集团有限公司)。空白对照：安慰剂。选择甲状腺功能亢进患者201例，其中男67例，女134例，年龄15-54岁之间，平均28.5±5.1岁。病程在8个月-9年，平均3.1±1.2年。将所有患者随机分为如下几组：治疗组(分为1-5组，病例分别为18例、17例、18例、17例、17例)、对比组(分为1-5组，病例分别为17例、16例、16例、17例、15例)、对照组(18例)、空白对照组(15例)。组与组之间的患者年龄、性别、病程长短、临床表现均无明显差异，具有可比性。治疗组1-5：分别服用实施例1-5的胶囊剂，每次4粒，每日3次，疗程7周。对比组1-5：分别服用对比例1-5的胶囊剂，每次4粒，每日3次，疗程7周。对照组：服用丙硫氧嘧啶片(广东华南药业集团有限公司)，按药品说明书服用。空白对照组：服用安慰剂(胶囊剂)，每次4粒，每日3次，疗程7周。痊愈：临床症状消失，甲状腺肿、突眼及有关体征基本恢复正常，甲状腺功能检测值血清总甲状腺素和血清总三碘甲腺原氨酸恢复正常。显效：临床症状基本消失，甲状腺肿、突眼及有关体征明显减轻，甲状腺功能检查接近正常。有效：临床症状明显好转，甲状腺胂、突眼及有关体征有所减轻，甲状腺功能检查有所好转。无效：临床症状和体征无改善，血清总甲状腺素和血清总三碘甲腺原氨酸检测值无变化。5、治疗结果见下表：临床疗效分析结论：治疗组总有效率显著高于对照组，对比组总有效率显著低于对照组，空白对照组无治疗效果。本发明治疗甲状腺功能亢进症安全有效，具有推广价值。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 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