本发明涉及软膏油脂性基质，具体而言涉及含有凡士林、液状石蜡的油脂性软膏基质，本发明还涉及该基质在熔和法制备制剂时的使用方法。
背景技术：
软膏油脂性基质一般是由动物脂肪、植物油、合成油脂、烃类及硅酮类等物质配制而成。该类基质特点是润滑、无刺激性，可在用药表面形成封闭性油膜，减少水分蒸发，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用。油脂性软膏基质主要用于遇水不稳定的药物制剂，适用于慢性皮肤破损和某些感染性皮肤病的早期。油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。动植物脂肪已较少用，植物油常与熔点较高的蜡类熔合成适当稠度的基质。
凡士林又称软石蜡，是由多种分子量烃类组成的半固体状物，由于它是混合物，因此有较长的熔点距，熔程为38～60℃，有黄、白两种，后者系前者经漂白而成，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的抗菌素(如金霉素)等药物。凡士林仅能吸收约5％的水，故不适用于有多量渗出液的患处。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂(如非离子的表面活性剂聚山梨酯类)于基质中以增加其吸水性。
液状石蜡为液体饱和烃，能与多种植物油或挥发油混合，主要用于调节凡士林基质的稠度，也可用于研磨药物粉末以利于其与基质混匀。
含凡士林、液状石蜡的油脂性基质为常用的软膏基质，在实践中会遇到以下棘手问题：
(1)同一配方制剂产品在使用时，由于不同季节的外部环境温度差异较大，会出现夏季气温高(35℃以上)时产品呈油状、稀薄，局部涂抹不易附着留滞；冬季气温低(10℃以下)时产品呈胶状、稠厚，不易挤出使用；
(2)对于混悬型软膏，在产品配制时容易出现活性成份含量不均匀，在贮藏时也容易受环境温度影响造成产品易沉降分层、活性成分含量不均匀。
造成上述问题的根本原因在于凡士林为蜡状骨架基质，在温度较高时容易崩解，其流变性受温度影响较大，呈现低温时稠厚、高温时又稀薄的性质，导致产品质量不均一、不稳定，从而影响到剂量准确性、使用方便性及用药依从性。尽管使用一定比例的液状石蜡可以适当调节常温状态下油脂性基质的黏稠度，但在外部环境温度变化较大时效果并不理想，同时在制备制剂时，由于活性成分性质不同(如溶液型、混悬型)以及浓度规格不同(如1％、25％等)，进一步增加了处方设计难度，容易出现夏冬季节产品使用不便、含量不均匀的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种在外部环境温度差异较大的情况下黏稠度仍然相对稳定的软膏油脂性基质，并为该基质用于制剂生产提供一种使用方法，通过工艺参数控制，保证所生产的产品质量均一、可控，并且在不同温度环境下仍然质量稳定、方便使用。
本发明的软膏油脂性基质含有凡士林、液状石蜡和山嵛酸甘油酯，其中山嵛酸甘油酯在含有活性成分的软膏中的优选重量配比为1％～8％。
含有活性成分的软膏中，除活性成分外，本发明的软膏油脂性基质的各组份优选重量配比范围是：凡士林45％～80％、液状石蜡5％～30％、山嵛酸甘油酯1％～8％。
本发明的油脂性基质中所用的山嵛酸(二十二酸)甘油酯为单、二、三山嵛酸甘油酯的混合物，收录于英国药典(glycerol dibehenate)、欧洲药典(glycerol dibehenate)和美国药典(glyceryl behenate)，与各种活性物相容性好，无毒、安全，对皮肤无刺激，被广泛应用于食品、药品和化妆品领域。本品为白色或类白色硬质蜡状固体，滑腻性片状或粉末，无臭无味，或有轻微脂肪臭味，熔程65～77℃，HLB值为2，几乎不溶于水和95％乙醇，加热溶于三氯甲烷和多种有机溶剂。山嵛酸甘油酯作为一种长链脂肪酸甘油酯，由于其高熔点、两亲性，以固体粉末形式存在，更易引入制剂，具有良好的润滑、乳化、骨架缓释性能，而且由于它是三种甘油酯的混合物，形成有缺陷的晶格结构，作为载体材料对药物有更高的相容性和包封效果。主要用于片剂、胶囊剂的润滑剂，也用作粘合剂、掩味剂、包衣材料、缓释骨架材料以及乳剂的增稠剂、润肤剂、皮肤调节剂等。
为了使本发明的油脂性基质取得良好的应用效果，在采用熔和法制备制剂时，应控制活性成分加入时的基质温度，在40℃～50℃、基质具有一定黏稠度时加入活性成分为宜，搅拌均匀、冷却即得。
为进一步提高活性成分的混悬和/或混合效果，其在加入适宜温度的油脂性基质之前，分别或同时对以下工艺条件进行控制，将更有利于保证生产产品的质量均一性和稳定性：
(1)对活性成分预处理，如过筛，控制物料粒径，选取通过80～120目筛(见《中国药典》凡例)的物料用于配制产品；
(2)将活性成分预先用配方中部分或全部液状石蜡混合调匀。
本发明的软膏油脂性基质，在液状石蜡调节凡士林的基础上，适当配伍山嵛酸甘油酯，通过其增稠及胶凝化作用降低温度对凡士林、液状石蜡体系黏稠度的影响，明显增强了油脂性基质的热稳定性。实验结果表明，该油脂性基质软膏在较宽的温度范围内(5℃～40℃)黏稠度相对稳定，无明显胶状或油状，在夏冬季节产品仍可方便使用；产品质量均一、稳定，在生产时及40℃加速条件考察中，产品仍然基质均匀，含量均一。
油脂性基质软膏配制时，活性成分加入的方式与时机影响活性成分的化学稳定性及混合均匀性。实验结果表明，本发明的油脂性基质使用时，控制活性成分加入时的基质温度，一方面可以保证基质已经具有适宜的黏度，便于搅拌和活性成分的混悬、混合，保证含量均匀度，如果控制活性成分的粒径(尤其是对混悬型软膏)及用液状石蜡调匀(尤其是对低浓度规格软膏)可进一步增强混悬、混合效果；另一方面也有利于防止产品遇热降解，保证产品的有效含量。
具体实施方式
以下具体实施例用于进一步清楚地说明本发明技术方案，但它们不是对本发明的限定。
实施例1
活性成分A 1g、凡士林61g、液状石蜡30g、山嵛酸甘油酯8g。
制法：称取活性成分A过100目筛，用适量(约2g)液状石蜡调匀，备用；称取剩余油脂性基质成分置熔化罐中，加热充分熔化、搅匀；将基质冷却并保持45℃～50℃时，加入备用的活性成分，搅拌均匀，冷却即得。
对比实施例1
活性成分A 1g、凡士林94g、液状石蜡5g。
制法：称取活性成分A，用适量(约2g)液状石蜡调匀，备用；称取剩余油脂性基质成分置熔化罐中，加热充分熔化、搅匀；趁热在基质中加入备用的活性成分，搅拌均匀，冷却即得。
实施例2
活性成分B 10g、凡士林80g、液状石蜡5g、山嵛酸甘油酯5g。
制法：称取活性成分B过120目筛，用液状石蜡调匀，备用；称取剩余油脂性基质成分置熔化罐中，加热充分熔化、搅匀；将基质冷却并保持40℃～50℃时，加入备用的活性成分，搅拌均匀，冷却即得。
对比实施例2
活性成分B 10g、凡士林80g、液状石蜡10g。
制法：称取活性成分B过120目筛，用液状石蜡调匀，备用；称取剩余油脂性基质成分置熔化罐中，加热充分熔化、搅匀；趁热在基质中加入备用的活性成分，搅拌均匀，冷却即得。
实施例3
活性成分C 25g、凡士林45g、液状石蜡25g、羊毛脂4g、山嵛酸甘油酯1g。
制法：称取活性成分C；称取油脂性基质成分置熔化罐中，加热充分熔化、搅匀；将基质冷却并保持45℃～50℃时，将活性成分直接加入基质中，搅拌均匀，冷却即得。
对比实施例3
活性成分C 25g、凡士林50g、液状石蜡20g、羊毛脂5g
制法：称取活性成分C；称取油脂性基质成分置熔化罐中，加热充分熔化、搅匀；将活性成分直接加入热的基质中，搅拌均匀，冷却即得。
软膏的基质黏稠度及其活性成分的含量均匀度是软膏剂非常重要的质量评价指标。《中国药典》要求软膏剂“基质均匀、细腻”、“黏稠度随季节变化应很小”。《美国药典》在总章的一般要求<3>中，局部外用半固体药品所要求的专项检查――容器内容物均匀度(Uniformity in Containers)对含量均匀度进行了规定(合格标准为RSD≤6％)。为了评价本发明的软膏油脂性基质的应用效果，在常温以及苛刻实验条件下(5℃放置2天和40℃放置6个月)分别对上述各例样品的性状、含量均匀度进行了考察，结果表明本发明的软膏油脂性基质配制的样品含量均匀度较好，基质黏稠度具有较宽范围的温度适应性，见表1。
表1 样品实验结果
锥入度可以定量反映油脂性基质的稠度或软硬程度，通过对上述各例样品进行不同温度下的锥入度(方法见《中国药典》通则0983)检测，结果表明使用本发明软膏油脂性基质配制的样品锥入度随温度变化较小，见图1。图1为软膏基质锥入度-温度曲线图。