一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物的制作方法

文档序号:12665704阅读:363来源:国知局

本发明涉及医药领域,具体的说,本发明涉及一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物。



背景技术:

溃疡性结肠炎是一种未知病因的慢性炎性结肠病。其急性阶段类似于炎性疾病,但还未明确确定造成这种疾病的微生物。此疾病造成结肠粘膜发炎,严重时可扩大到粘膜下层。通常,不仅是结肠,而且直肠也会受到侵害,在少数情况下回肠也会受到侵害。溃疡形成及其范围随疾病的发展阶段而变化,腹泻、便血等症状反复出现,严重影响患者的健康。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物。

为了实现本发明的目的,本发明提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物,所述药物组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体:

其中

R1独立地选自:烷基、烷氧基或卤素。

优选地,R1为OMe。

更优选地,所述药物组合物为粉末剂、胶囊剂或片剂。

更优选地,所述药学上可以接受的载体包括一种或多种添加剂,如一种或多种螯合剂、抗氧化剂、还原剂、缓冲剂、pH调节剂。

本发明还提供化合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途,所述化合物具有下列结构:

其中

R1独立地选自:烷基、烷氧基或卤素。

优选地,R1为OMe。

本发明所述的药物可以用于治疗或者减轻溃疡性结肠炎症状,药效成分明确,起效快,疗效显著,能有效缓解溃疡性结肠炎。

附图说明

图1是对大鼠结肠病理组织的影响(HE,×100)

A.正常组;B.模型组;C.阳性对照组;D.本发明药物低剂量组;E.本发明药物中剂量组;F.本发明药物高剂量组

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。

实验例1本发明药物的表征

1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.33-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.40(s,2H),3.36-3.31(m,5H),3.30-3.19(m,4H),3.14(s,2H),2.92-2.83(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.92-1.71(m,4H),1.54-1.41(m,1H),1.37-1.30(m,2H),1.29-1.20(m,1H),1.16-1.09(m,2H)。

实验例2本发明药物对于溃疡性结肠炎的治疗效果

选取SD大鼠,选取其中10只为正常组,剩余大鼠使用噁唑酮(OXZ)诱导溃疡性结肠炎(UC)模型。大鼠背部皮肤剃毛(2cm×2cm),标号,剃毛处滴加3重量%OXZ(溶于无水乙醇)0.2mL,连续滴7d,第7天禁食不禁水24h,第8天用适量异氟醚麻醉大鼠,然后将直径2mm的聚乙烯管插入大肠约8cm,按1.0mL·kg-1灌入1.0重量%OXZ(溶解于50重量%乙醇水溶液),注入后大鼠倒置1min,防止倒流,成功制作OXZ诱导UC大鼠模型。待清醒后正常喂养。

造模后第1天,将大鼠进行疾病活动指数(diseaseactivity index,DAI)评分分层,剔除极轻度炎症模型大鼠(以0~3分极轻度炎症,4~6分轻度炎症,7~9分中度炎症,10~12分重度炎症分层),其余大鼠按炎症严重程度分层后再随机分为5组,分别给予灌肠生理盐水(模型组)、美沙拉嗪溶液(阳性对照组)和实施例1药物低、中、高剂量溶液(本发明药物低、中、高剂量组)。各组给药量如下:阳性对照组,美沙拉嗪1.5mg加3000mL生理盐水配制成溶液,1mL/100g体重;本发明药物低、中、高剂量组:实施例1药物1.25mg、2.5mg、5mg加3000mL生理盐水配制成溶液,1mL/100g体重。另外,正常组经灌肠给予相同剂量的生理盐水。1次/日,各组于造模后第1天开始给药,连续7d,并记录DAI。

末次给药后第2天,用10%水合氯醛溶液(3.0mL·kg-1)麻醉大鼠,腹主动脉取血,3000r·min-1离心10min,取上清液,-80℃冻存,备用。取胸腺、肝脏、脾脏等脏器,称质量,计算脏器指数(脏器指数=各脏器质量/体重)。取结肠称湿重,大体观察肠壁,分离结肠,沿肠系膜缘剪开肠腔,生理盐水冲洗粪便,采集结肠照片,进行结肠黏膜损伤指数(CMDI)评分,切取病变严重结肠组织0.15g,按1:9生理盐水匀浆,3500r·min-1离心10min,取上清液,-80℃冻存,备用。剩余结肠制作标本,40g·L-1甲醛固定,做病理切片,进行病理组织学评分(HS)。

采用统计软件SPSS 17.0进行检验,各组实验数据均以表示,符合正态分布的数据采用方差检验,不符合正态分布的数据,采用秩和检验,以P<0.05为差异有统计学差异。

对UC大鼠DAI分值的影响

正常组的大鼠反应灵活,正常进食,无腹泻及血便,大便呈球形或条形,未出现异常情况,7d后体重增加。模型组、阳性对照组和本发明药物低、中、高剂量组的大鼠造模后第1天出现不同程度的厌食、懒动、体重下降、大便隐血或血便。观察表明,本发明药物对UC大鼠DAI分值有显著影响,结果见下表(分)。

从表中可以看出,各造模组的大鼠造模后第1天DAI评分组间无统计学意义,说明各造模组的大鼠炎症程度具有一致性。各造模组的大鼠造模后第1天DAI评分与正常组比较均有显著性差异(P<0.01)。各造模组的大鼠DAI评分随时间均有降低趋势;造模后第7天模型组的大鼠DAI评分明显高于正常组(P<0.01)。经阳性对照组和本发明药物治疗后大鼠的症状恢复较快,阳性对照组组和本发明药物高剂量组DAI评分明显低于模型组(P<0.05,P<0.01),阳性对照组组和本发明药物各剂量组组间比较,差异无统计学意义。

对大鼠脏器指数的影响

通过计算脏器指数,各组胸腺指数、脾脏指数和肝脏指数均无统计学意义,模型组的大鼠结肠指数明显高于正常组,差异具有明显的统计学意义(p<0.05);与模型组比较,阳性对照组和本发明药物低、中、高剂量组的大鼠结肠指数无明显差异,但是有降低的趋势。数据表明本发明药物对溃疡性结肠炎有治疗作用,具体结果见下表(mg/g)。

对大鼠结肠长、长宽比及CMDI评分的影响

大鼠造模后,结肠充血、水肿、溃疡面积、结肠厚度增加等均能使结肠长度缩短。与正常组比较,模型组的大鼠结肠长度明显缩短(P<0.01),结肠长宽比明显减小(P<0.01),CMDI评分明显升高(P<0.01);本发明药物和本发明药物低、中、高剂量能减小引起的大鼠结肠缩短,其中,本发明药物中剂量效果显著(P<0.05)。与正常组比较,本发明药物高剂量组无明显差异,其余各组大鼠结肠长宽比均显著缩小(P<0.01)。正常组肉眼观察结肠黏膜无明显水肿、糜烂和溃疡形成,模型组的大鼠肠壁可见明显的充血和水肿,沿肠系膜纵向剖开可见肠壁黏膜有散在的溃疡点和糜烂,病变主要累及远端结肠,以直肠病变最严重。阳性对照组和本发明药物低、中、高剂量组的大鼠肠黏膜病变较模型组明显好转。与正常组比较,模型组CMDI评分明显增高(P<0.01);阳性对照组和本发明药物各剂量组CMDI评分均有不同程度的降低(P<0.05,P<0.01),且本发明药物各剂量组与阳性对照组比较,差异无统计学意义。结果见下表。

对大鼠结肠组织HS的影响

正常组结肠黏膜无水肿、糜烂、溃疡形成,各模型组的大鼠结肠黏膜可见不同程度的糜烂、溃疡以及黏膜和黏膜下层炎性细胞浸润。模型组HS显著高于正常组(P<0.01),阳性对照组和本发明药物各剂量组HS均有不同程度的降低(P<0.01),且本发明药物高剂量组与阳性对照组的效果相当,无显著性差异。下表(分)和图1具体说明了本发明药物能够在一定程度上缓解溃疡性结肠炎。

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