一种基于电场驱动给药的微针阵列药贴及制备方法与流程

本发明涉及一种药贴及其制备方法，尤其是一种基于电场驱动给药的微针阵列药贴及其制备方法。
背景技术：
：随着生物技术的发展，以多肽、寡核苷酸、蛋白质等大分子为主的生物制剂越来越多，给药途径是生物制剂在临床中遇到的一个普遍问题。口服给药虽然安全简单、方便易行且费用较低，但生物制剂在口服时很容易在肝脏和肠胃道中被降解，降低生物制剂的有效利用度，且部分药物对消化道会造成一定的损害；注射给药虽然避免了口服药物的疗效缺点，但难以保持体内稳定的血药浓度，频繁注射还容易给患者造成极大的痛苦和不便。传统的给药方式还有舌下给药、直肠给药和喷雾吸入等，然而这些给药方式则只能用于个别几种药物，无法满足当今给药的需求。此外，上述的传统给药方式还存在无法将药物完全稀释的问题。目前，新兴的给药方式主要有透皮给药和微针给药。透皮给药是通过涂敷剂形式将药物贴于皮肤表面，利用皮肤的渗透来进行药物传输，但由于皮肤的阻碍，药物的传输效率低、速度慢；微针给药相对高效，兼具了效率高、损伤低、可缓释、速度快四大优势。而微针透皮给药系统具有注射给药和透皮给药的双重优势，可提高药物透皮速率和吸收量。当前主要的微针给药方式有：涂布后穿刺，穿刺后涂布，中空微针等等。但是涂布后穿刺操作比较复杂并且载药量有限；穿刺后涂布操作相对简单但是抗感染能力较低；中空微针虽然规避了前二者的缺点，但集中的难点体现在微针制作的难度和材质选择上。技术实现要素：本发明提供了一种基于电场驱动给药的微针阵列药贴，将涂布、穿刺、传输的三个过程整合到一体，有效的简化了微针给药步骤，为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种基于电场驱动给药的微针阵列药贴，包括：微针阵列基底；位于微针阵列基底上表面的微针阵列，所述微针阵列裹在弹性载药层中，所述弹性载药层为弹性的生物相容性材料，且在所述材料中混合有药物；与微针阵列基底套装的吸收垫圈；贴附在微针阵列基底以及吸收垫圈两者下表面的电极片。本发明所述微针阵列药贴，使用时，将所述微针阵列药贴（药贴上的电极片作为正极）直接粘贴于皮肤上，并在皮肤对侧相应对称部位贴上一个电极片作为负极。将两个电极片对应连接电疗机的正负极，检查电疗机处于正确状态之后，打开电疗机达到适宜的强度使得两电极片正常工作。然后对药贴上的电极片外表面按压，使弹性载药层压缩，从而使在弹性载药层中的微针阵列尖端穿透弹性载药层刺入皮肤，在皮肤中形成微孔给药通道，由于所述弹性载药层中含有药物，此时弹性载药层通过微孔给药通道持续给药，而两电极片产生的电势差形成电场，加速药物渗透和吸收。按压结束时，所述弹性载药层恢复原形，微针阵列退出皮肤，回到所述弹性载药层内。使用时，可多次按压电极片外表面，以防止微孔给药通道修复闭合。随着给药时间的推移，弹性载药膜中的药物会越来越少，此时可适当增加电疗机电流，阻止药物堆积，继续保持一定速率释放。因此，本发明所述微针阵列药贴通过巧妙的设置电极片，使得借助电场驱动药物渗透的解决方案可以集成到可控智能化的电路，有利于实现当前最前沿的生物医学工程方案——“采集病理学信号-智能诊断-智能控制释放药物”集成一体化的微创治疗方法，将涂布、穿刺、传输的三个过程整合到一体，有效简化了微针给药的步骤。作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述电极片通过导线连接直流电疗机，电流强度为0.03—0.1ma/cm2连续可调。所述弹性载药层为弹性的生物相容材料，本发明中所述弹性载药层作为药物控释夹层，其弹性材料用于储存不同类型的大分子药物、疫苗等，同时起到保护微针阵列、防止折断、避免细菌通过微孔阵列给药通道感染。所述弹性载药层可以经皮持续缓释药物，其有效缓释时间和速度主要通过改变弹性载药层内的药物含量等来调控。所述弹性载药层的弹性材料优选但不限于水凝胶（例如透明质酸水凝胶）、弹性多孔材料（如海绵）等。本发明所述微针阵列药贴中，所述弹性载药层中的药物一般为流感疫苗或胰岛素等大分子药物，且药物均匀分布在所述弹性材料中。电极片贴附在微针阵列基底以及吸收垫圈两者的下表面，作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述电极片的面积大于微针阵列基底以及吸收垫圈两者下表面的总面积。当所述电极片的面积大于微孔阵列基座以及吸收垫圈两者下表面的总面积时，由于所述电极片的外周涂有粘性材料压敏胶，所述电极片超出微孔阵列基座和吸收垫圈的部分具有粘性，使用时可直接将此部分粘贴在皮肤表面，使得微孔阵列基底、微孔阵列、弹性载药层以及吸收垫圈被包覆在所述电极片和皮肤之间。具体的，所述电极片可以为硅胶电极片或无纺布电极片。作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，由于使用时，所述微针阵列需刺入皮肤形成微孔阵列给药通道，但为防止尖端放电导致电致孔而引起患者痛感，因此，所述微针阵列优选刚性的生物相容绝缘材料，具体可由pmma材料、环氧树脂、带生物相容性涂层或镀层的复合绝缘材料制备而成。进一步的，所述微针阵列以阵列形式出现，且所述微针阵列中的微针高不超过1500微米。作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，由于所述压敏胶用于皮肤与电极片的粘贴，直接粘贴在皮肤表面，经按压之后确保牢固，因此所述亚敏胶要求具有良好的皮肤生物相容性和无毒性，具体地，所述压敏胶采用医用压敏胶，且压敏胶的厚度不要超过吸水垫圈的厚度。吸收垫圈用于吸附用药过程中产生的液体，作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，吸收垫圈应由具有吸水性能的软性材料制成，具体地，可采用医用吸水垫。其厚度不超过微针阵列基底高度。所述吸收垫圈的需要裁剪出中部空心部分，恰好置入所述微针阵列基底，以达到良好的吸收液体作用。作为本发明所述微针阵列药贴的优选实施方式，所述微针阵列基底需要具有一定的硬度，并且同时能增强电渗透给药。具体的，所述微针阵列基底材料选择为具有生物相容性的金属材料或镀有导电膜的高分子材料。另外，本发明提供一种操作简单、易于实现的上述所述微针阵列药贴的制备方法，为实现此目的，包括以下步骤：步骤1:制作微针阵列基底，然后在微针阵列基底的上表面制作微针阵列，并对制作好的微针阵列表面进行生物相容性改良剂清洗消毒；步骤2：将可扩散药物混合入弹性的生物相容性材料，得到弹性载药层；步骤3:将步骤2制备得到的弹性载药层添加到微针阵列上并使所述弹性载药层凝固；步骤4：将微针阵列基底套入吸收垫圈中；步骤5：将电极片外周涂上压敏胶贴附在步骤4制成的微针阵列基底以及吸收垫圈两者的下表面。即得本发明微针阵列药贴。本发明提高了药物装载量和给药效率、集成度与易用性和抗感染安全性，更有利于生产和推广应用。附图说明图1是本发明实施例中微针阵列药贴的结构示意图；图2是本发明实施例中微针阵列药贴粘贴于皮肤上的示意图；图3是本发明实施例中微针阵列药贴的电极片正常工作产生电场示意图；图4是本发明实施例中微针阵列药贴在电场下按压穿刺过程示意图；图5是本发明实施例中微针阵列药贴在电场作用下持续缓释的示意图。具体实施方式为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。本发明微针阵列药贴的一种实施例，如图1所示，本实施例所述微针阵列药贴包括：微针阵列1、微针阵列基底2、压敏胶3、可扩散药物4、弹性载药层5、电极片6、吸收垫圈7。微针阵列1位于微针阵列基底2的上表面，微针阵列1裹在弹性载药层5中，弹性载药层5中混合有可扩散药物4；吸收垫圈7与微针阵列基底2套装；电极片6贴附在微针阵列基底2以及吸收垫圈7两者下表面。所述微针阵列1采用pmma材料、环氧树脂、带生物相容性涂层的复合绝缘材料制备而成，所述微针阵列基底2材料为不锈钢，所述压敏胶3为医用压敏胶，所述可扩散药物4为流感疫苗或胰岛素等大分子药物，所述弹性载药层5材料为海绵，所述电极片6是硅胶电极片，吸收垫圈7为医用吸水垫。本实施例中，弹性载药层5包含的可扩散药物4的体积为100μl。且可扩散药物4均匀分布在弹性载药层5中。电极片6的面积大于微针阵列基座2以及吸收垫圈7两者下表面的总面积，且电极片6外周有一定厚度的医用压敏胶3。使用时可直接将此部分粘贴在皮肤表面，使得微孔阵列1、弹性载药层5以及内包含的可扩散药物4被包覆在电极片6和皮肤之间。如图2所示，使用时，将本发明实施例所述微针阵列药贴（药贴上的电极片作为正极）直接粘贴于皮肤上，并在皮肤对侧相应对称部位贴上一个电极片作为负极。将两个电极片对应连接电疗机的正负极,电极片有两个，一个是微针阵列药贴上的电极片，其作为正极，另一个电极片作用此对侧皮肤的对称位置作为负极（图中未画出），并用导线连接电疗机（图中未画出），通过导线将两个电极片分别与电疗机的正负极正确相接，电极片固定妥善。电疗机电流采用直流电，强度为0.03—0.1ma/cm2.本实施例所述微针阵列药贴采用以下方法制备而成：步骤1：制作微针阵列基底，然后在微针阵列基底的上表面制作微针阵列，并对制作好的微针阵列表面进行生物相容性改良剂清洗消毒；步骤2：将可扩散药物混合入弹性的生物相容性材料，得到弹性载药层；步骤3：将步骤2制备得到的弹性载药层用旋转涂布方式添加到微针阵列上并使所述弹性载药层凝固；步骤4：将微针阵列基底套入吸收垫圈中；步骤5：将电极片外周涂上压敏胶贴附在步骤4制成的微针阵列基底以及吸收垫圈两者的下表面，即得本发明微针阵列药贴。本发明所述微针阵列药贴使用过程如下：首先，如图2所示，将图1所述的微针阵列药贴整体直接粘贴于皮肤8上，此时微针阵列药贴上的电极片为正极；并在皮肤对侧相应对称部位贴上一片电极片作为负极（图中未画出）。其次，如图3所示，轻轻压动两电极片确保粘贴牢固，并检查电疗机处于正确状态之后，打开电疗机达到适宜的强度使得两电极片正常工作，产生电场。图中箭头群9表示电场线示意图，只是为了便于理解，并非直观所见。再次，如图4所示，对微针阵列药贴上的电极片外表面按压，使与皮肤接触的弹性载药层压缩，从而使在弹性载药层中的微针阵列尖端穿透弹性载药层上表面刺入皮肤，在皮肤中形成微孔给药通道。最后，如图5所示，按压结束时，所述弹性载药层恢复原形，微针阵列退出皮肤，回到所述弹性载药层内，由于所述弹性载药层中含有药物此时弹性载药层通过微孔给药通道持续给药。而两电极片产生的电势差会加速药物渗透和吸收。使用时，可多次按压粘贴层的外表面，以防止微孔给药通道修复闭合，调整电疗机的电位器控制电流从而调整药物传输速度。当弹性载药膜中的药物减少时，可适当增加电疗机电流，阻止药物堆积，继续保持一定速率释放。以下是本发明实施例中所述微针阵列药贴的效果试验。1、糖尿病动物模型的构建选用纯系、清洁级、雌性昆明鼠30只，体重30g左右。四氧嘧啶溶于0.9%的生理盐水，浓度为2%，以每只小鼠6mg四氧嘧啶的剂量进行空腹腹腔注射，单笼喂养，定量饮水与喂食。禁食12小时后尾部取血，用血糖测定仪检测血糖值，当血糖值≥10.0mmol/l，即可。2、试验分组将构建的糖尿病动物模型中的小白鼠随机分为三组，每组10只，分别作为对照组1、对照组2和试验组。3、试验方法实验组小白鼠采用本发明实施例所述的微针阵列药贴，其中所述弹性载药层中弹性材料为1mm厚的海绵，所述药物为胰岛素注射液，所述弹性载药层的含药量为100μl；微针阵列使用8×8的方形阵列。电极片采用硅胶电极片，用足够长的导线连接电疗机电流防止小白鼠跑动松动电极片。将本发明实施例所述的微针阵列药贴粘贴在试验组小白鼠去除毛发后的腹部皮肤上。打开电疗机，采用直流电，强度为0.05a/cm2，并对电极片的外表面施加约10n/cm2的压力按压2秒，然后松开8秒，如此重复3次，即可完成胰岛素的透皮传递。对照组1小白鼠将上述本发明实施例所述的微针阵列药贴粘贴在试验组小白鼠去除毛发后的腹部皮肤上，不开电疗机，只对电极片的外表面施加约10n/cm2的压力按压2秒，然后松开8秒，如此重复3次。对照组2小白鼠只对小白鼠去除毛发后的腹部皮肤上表面施加约10n/cm2的压力按压2秒，然后松开8秒，如此重复3次。在给药30min、60min、120min、180min后，分别测试对照组和试验组小白鼠的血糖浓度，每组取平均值，测试结果如表1所示。表1给药后对照组和实验组的血糖浓度结果给药后时间对照组1平均血糖浓度(mmol/l)对照组1平均血糖浓度(mmol/l)实验组平均血糖浓度(mmol/l)初始平均血糖浓度202020给药30min后232019给药60min后221817给药120min后201715.5给药180min后1916.514由表1结果可看出，在用餐后鼠的血糖浓度均是上升的，但在实验组中的相同时刻，血糖浓度均低于两对照组。特别的，虽然对照组2的小鼠也能降低平均血糖浓度，但是实验组在相同时刻的血糖浓度比对照组2要低，说明电场的引入可以加速药物的释放和渗透。从而可以确认本发明实施例的微针阵列药贴功效的存在性。显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12