本发明属于中药制剂领域，具体涉及六神凝胶膏贴剂及其制备方法。
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：“六神丸”质量标准收载于卫生部药品标准中药成方制剂第十八册(ws3‐b‐3374‐98)，由人工麝香等六味药组成，具有清凉解毒，消炎止痛功能。用于烂喉丹痧，咽喉肿痛，喉风喉痈，单双乳蛾，小儿热疖，痈疡疔疮，乳痈发背，无名肿毒。“六神丸”是著名的传统中成药，因其组方、制作工艺独树一帜，用料考究，工艺细致，疗效确切，故而深受广大民众的喜爱，产品远销海内外，长盛不衰，现已列属于国家中药一级品保密品种，同时六神丸的制作工艺已被列入国家非物质文化遗产目录。近年来，随着药理学研究和临床实践的不断深入，发现“六神丸”除了传统适应症外，在抗感染、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫等方面也显现良好的应用前景。六神丸给药途径主要是口服，但也可外用，然而外用方法目前尚处于原始状态，即用水或醋溶解小丸进行涂抹，显然这种方法的生物利用度不会很好，同时剂量的控制也比较粗放。为改善六神丸外用方法不足，(苏州)雷允上药业有限公司在数年前开发上市了名为“六神凝胶”(10g/支)新药产品，该药虽以凝胶命名，但该制剂是以六神丸粉末直接与基质等调和制得，故本质上讲它是一种水性软膏剂。该制剂的具体制备方法可参见中国发明专利说明书(专利号zl200510122710.2授权公告号cn100459973c)。该水性软膏剂方便了病家使用六神药味，明显提升了原六神丸外用方法中的制剂技术，体现了技术进步，值得肯定。然而该水性软膏剂比较稀软，涂于患处的膏体易被衣服吸附或抹去，治疗的实际效果大打折扣。在该专利(专利号zl200510122710.2)中还公开了六神外用膏剂及其制备方法，该专利称外用膏剂包括了六神膏剂、六神软膏剂、六神橡胶膏剂和六神巴布剂，然而这些制备工艺不区分水相与醇相原料配置以及主药投料顺序在后等状况，至少在主药均匀性上存在缺陷，极大的影响药效。技术实现要素：为了克服现有技术中的不足，本发明提出了凝胶贴剂型外用制剂。在贴膏剂领域，橡胶膏剂和热熔胶贴剂制备中均会涉及到加热过程，并且这些贴剂均为一次性使用，而唯有凝胶贴剂既可以在制备中避免六神药味高温受热，又可以实现临时揭下后的反复使用目的。六神丸处方中有麝香等6药味组成，在改剂型研发中，保持原剂型中药味的处置工艺，避免高温对所含药味的影响，是确保新剂型基本药效的基础，而本发明的六神凝胶膏贴剂，也称六神巴布剂，其制备工艺能比较好地满足改剂型中有效成分不受变化的基本技术要求。六神凝胶膏贴剂由六神丸成型前的药粉为主药，与凝胶骨架剂，交联剂，调节剂，增粘剂，保湿剂，促渗剂等配伍，而形成的交联型凝胶膏贴剂，其中凝胶骨架，交联剂和调节剂是产品成型的技术核心。一种良好的、可工业化生产的六神凝胶膏贴剂，其最基本的技术特征应该是在凝胶获得交联之前，其主药成分已均匀分散于基质中，并能实现工业化机械涂布操作，否则就难以生产出合格的巴布剂。本发明的目的就是提供一种能工业化生产的、产品质量有保障的六神凝胶膏贴剂生产方法，其最显著的特征在于主药六神粉须先与基质等填充剂充分混合均匀，在此基础上通过调节剂来启动凝胶骨架的缓慢交联，期间有充分时间允许实现工业化涂布，最后整理切割，在交联基本完成后即可装袋包装。一种六神凝胶膏贴剂，其包括如下百分比的组分：六神丸粉1～20％，保湿剂20％～50％，填充剂3％～12％，表面活性剂0.2％～2％，渗透剂0.1％～2％，纯净水25％～50％，粘合剂2％～8％，防腐剂0％～0.5％，增稠剂1.5％～5％，凝胶骨架剂3％～10％，交联剂0.05％～0.5％，调节剂0.1％～3％，络合剂0％～3％。所述的六神凝胶膏贴剂，每克膏体中可载相当于3～64粒六神丸的药粉量；而根据所述六神凝胶膏贴剂基本特性和适用要求，每克六神凝胶膏贴剂涂布的适宜面积为10～30cm2。本发明中，所述填充剂可包括氧化锌、二氧化钛、高岭土、微粉硅胶、粘土、白陶土、立德粉中的一种或数种组合；所述表面活性剂可包括脂肪酸甘油酯(比如十到二十二碳酸单甘油酯、十到二十二碳酸甘油二酯、十到二十二碳酸甘油三酯等)、脂肪酸山梨坦(比如司盘20、司盘40、司盘60、司盘80等)、聚山梨酯(比如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80等)中的一种或二种组合；所述保湿剂可包括1,2‐丙二醇、1,3‐丙二醇、丙三醇(甘油)、1,2‐丁二醇、1,3‐丁二醇、1,4‐丁二醇、2,3‐丁二醇、聚乙二醇400、山梨糖醇中的一种或数种组合；所述渗透剂可包括二甲基亚砜、氮酮、月桂氮卓酮中的一种或二种组合；所述凝胶骨架剂可包括卡波姆(丙烯酸交联树脂)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺、聚丙烯酸三乙醇胺中的一种或二种组合；所述粘合剂可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶等的一种或数种组合；所述增稠剂可包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、西黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶中的一种或数种组合；所述交联剂可包括氢氧化铝、氯化铝、甘羟铝、硝酸铝、碳酸铝、硫酸铝钾中的一种或二种组合；所述调节剂包括乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸中的一种或数种组合；所述络合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸四钠中的一种或数种组合；所述防腐剂可包括苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钠、对羟基苯甲酸丁酯、双乙酸钠等的一种或数种组合。本发明还公开了所述六神凝胶膏贴剂的制备方法，选自如下的两种制备方法：方法一包括如下步骤：(1)按配比称取各组分；(2)用纯净水将粘合剂溶解后，在搅拌状态下加入六神丸粉末、填充剂、调节剂、防腐剂、渗透剂、表面活性剂，混合均匀，得到水相物料；(3)取增稠剂、交联剂、凝胶骨架剂、络合剂混合均匀，向其中加入保湿剂，搅拌均匀，得到醇相物料；(4)将步骤(2)的水相物料和步骤(3)的醇相物料混合均匀，启动凝胶交联，经充分搅拌捏合后，凝胶膏体在涂布机上实施涂布、整理、切割，制备六神凝胶膏贴剂；方法二包括如下步骤：(1)按配比称取各组分；(2)取粘合剂、调节剂、防腐剂混合均匀，用纯净水溶解，得到水相物料；(3)取六神丸粉末、填充剂、渗透剂、表面活性剂混合均匀，用部分保湿剂调和，得到醇相物料；(4)将步骤(2)的水相物料和步骤(3)的醇相物料混合均匀；(5)取增稠剂、交联剂、凝胶骨架剂、络合剂混合均匀，用余下的保湿剂调和；(6)将步骤(4)的物料和步骤(5)的物料混合均匀，启动凝胶交联，经充分搅拌捏合后，凝胶膏体实施上机涂布、整理、切割，制备六神凝胶膏贴剂。本发明还提供了所述六神凝胶膏贴剂在制备抗感染、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫药物中的用途。具体实施方式下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照常规条件或者制造商建议的条件进行或配置。实施例1取聚乙烯吡咯烷酮20g、阿拉伯胶15g，用温热纯净水(35℃)450g充分分散之，待充分溶胀、溶解后，在搅拌状态下加入主药六神丸粉末30g、立德粉50g，柠檬酸20g、苯甲酸0.2g、氮酮5.2g、司盘404.1g，经充分混合后得到水相物料待用。另取羧甲基纤维素30g、氢氧化铝3g、聚丙烯酸钠70g、乙二胺四乙酸四钠0.5g，倾入丙三醇302g，在搅拌态下充分调和溶解物料，得到醇相物料。将上述二相相物料混合，经充分搅拌捏合后，上机实施凝胶膏体涂布，切割成圆片型膏贴，每克凝胶膏体含相当于六神丸10粒的药粉量。实施例2取明胶40g、聚乙烯醇30g，用温热纯净水(35℃)1000g充分分散之，待充分溶胀、溶解后，在搅拌状态下加入主药六神丸粉末80g、高岭土75g，酒石酸20g、山梨酸0.5g、月桂氮卓酮9.5g、吐温608g，经充分混合后得到水相物料待用。另取羧甲基纤维素钠60g、甘羟铝5g、聚丙烯酸钠120g、乙二胺四乙酸二钠2g，倾入丙三醇300g、山梨糖醇250g，在搅拌态下充分调和溶解物料，得到醇相物料。将上述二相物料混合，经充搅拌捏合后，上机实施膏体涂布，切割成圆角正方形膏贴，每克凝胶膏体含相当于六神丸13粒的药粉量。实施例3取聚乙烯吡咯烷酮60g、苹果酸15g、对羟基苯甲酸丁酯1.5g，用纯净水1450g调和搅拌溶解之，得到水相物料；同步使用丁二醇400g调和物料：主药六神丸粉末150g、二氧化钛75g、二甲基亚砜15g和脂肪酸甘油酯10.5g，得到醇相物料，并与同步配制的水相物料混合待用。另取用山梨糖醇500g，充分调和溶解物料：羟乙基纤维素80g、氯化铝10g、卡波姆30g、聚丙烯酸钠200g和乙二胺四乙酸3g。最后把上述二相物料混合，经充搅拌捏合后，上机实施凝胶膏体涂布，切割成椭圆型膏贴，每克凝胶膏体含相当于六神丸16粒的药粉量。实施例4取聚乙烯醇30g、明胶30g、聚乙烯吡咯烷酮60g、乳酸16.8g、山梨酸钠2g，用纯净水1800g调和搅拌溶解之，得到水相物料；同步使用山梨糖醇650g调和物料：主药六神丸粉末240g、微粉硅胶100g、二甲基亚砜20g和吐温6016g，得到醇相物料，并与同步配制的水相物料混合待用。另用650g聚乙二醇400充分调和溶解物料：黄原胶12g、卡波姆40g、氢氧化铝10g、聚丙烯酸钠320g和乙二胺四乙酸二钠3.2g。最后把上述二相物料混合，经充搅拌捏合后，上机实施凝胶膏体涂布，切割成圆角长方型膏贴，每克凝胶膏体含相当于六神丸19粒的药粉量。实施例5取聚乙烯醇100g、聚乙烯吡咯烷酮100g、酒石酸23g、山梨酸钾25g，用纯净水2100g调和搅拌溶解之，得到水相物料；同步使用山梨糖醇800g调和物料：主药六神丸粉末350g、微粉硅胶300g、月桂氮卓酮25g和司盘4020g，得到醇相物料，并与同步配制的水相物料混合待用。另用640g丙三醇充分调和溶解物料：阿拉伯胶50g、聚乙烯吡咯烷酮100g、甘羟铝12g、聚丙烯酸钠350g和乙二胺四乙酸四钠5g。最后把上述二相物料混合，经充搅拌捏合后，上机实施凝胶膏体涂布，切割成圆型膏贴，每克凝胶膏体含相当于六神丸23粒的药粉量。测试例1.六神凝胶膏贴剂粘性检测贴剂粘性检测方法目前主要有初黏度(钢球法)、持黏度(吊板法)、剥离度和粘着力四种方法，由于凝胶贴剂与橡皮膏或压敏胶类贴剂在粘性、厚度、弹性等方面存在诸多差异，使得凝胶贴剂粘性检测上存在适用性问题。剥离度检测具有量化的数显能力，但因凝胶贴剂的厚度弹性等影响，常导致检测重现性不佳；而初黏度和持黏度法虽然简易易行，但检测结果相对较粗，前者以钢珠大小号表示，后者以位移或悬挂砝码下落时间衡量，影响因素较多，重现性差，无法区分粘性的显微差异；而粘着力检测的重现性大有改善，是目前凝胶膏贴粘性检测的相对理想手段。粘着力检测以压辊匀速从被夹具固定的贴剂胶面上滚压，拉力传感器记录各时间点拉力，而平均拉力着形成了粘着力。本发明中六神凝胶膏贴剂粘性检测采用粘着力方法，测试结果见表1，本发明实施例样品的粘度在700～1400mn之间。表1六神凝胶膏贴剂粘性测试结果实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5粘着力(mn)900100070014001100测试例2.六神凝胶膏贴剂定性检测取实施例1‐5制得的六神凝胶膏贴剂，分别加数滴水湿润之，然后加苯2ml，密塞振摇后，浸渍30分钟，取上清液，滤过，作为供试品溶液。另取麝香酮对照品，加苯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照气相谱法(附录ⅵe)试验，以5％se‐30为固定液，柱长为2m，柱温为180℃，分别取对照品溶液和供试品溶液适量，注入气相色谱仪。供试品色谱峰与对照品色谱峰的保留时间相同。测试例3六神凝胶膏贴剂定量检测(1)胆酸含量测试取实施例1‐5制得的六神凝胶膏贴剂，精密称定，加滴水湿润之，加10％冰醋酸乙醇溶液(即冰醋酸和乙醇体积比1:9的混合溶液)适量浸渍，脱落后的凝胶膏体溶液逐渐移置10ml量瓶中，加10％冰醋酸乙醇溶液至刻度，充分振摇，放置24小时，取上清液，滤过，作为供试品溶液。另精密称取胆酸对照品适量，加10％冰醋酸乙醇溶液制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录ⅵb)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl、4μl，分别交叉点于同一硅胶g薄层板上，以正己烷－醋酸乙酯－甲酸－醋酸(v/v/v/v＝6:32:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液10ml，在105℃加热数分钟，至斑点显色清晰，取出，放冷。照薄层色谱法(附录ⅵb薄层扫描法)进行扫描，波长620nm，反射式锯齿扫描sλ＝3，狭缝1.2mm×1.2mm。计算胆酸含量，即得。结果见表2。表2六神凝胶膏贴剂胆酸含量测试结果实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5胆酸含量(μg)7.5132028.540.3(2)华蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量测试取实施例1‐5制得的六神凝胶膏贴剂凝胶膏贴，精密称定，加滴水湿润之，加质量分数为50％的甲醇溶液适量浸渍、超声，脱落后的凝胶膏体溶液移至25ml量瓶中，用质量分数为50％的甲醇溶液多次洗涤膏贴，合并洗液，移至量瓶中，超声提取30min，冷至室温，再次定容，摇匀，离心取上清液，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取华蟾酥毒基、脂蟾毒配基对照品适量，精密称定，加质量分数为50％的甲醇分别制成每1ml各含华蟾酥毒基、脂蟾毒配基50μg的溶液，即得。分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。流动相为乙腈‐0.5％磷酸二氢钾溶液(v/v＝50：50)，检测波长为298nm，柱温40℃。结果见表3。表3六神凝胶膏贴剂华蟾酥毒基和脂蟾毒配基含量测试结果实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5华蟾酥毒基(μg)5.49.314.421.929脂蟾毒配基(μg)58.813.419.127测试例4六神凝胶膏贴剂抗病毒药理试验为观察六神凝胶膏贴剂对豚鼠单纯疱疹i型病毒(hsv‐i)皮肤感染抑制作用，本试验以皮肤感染5×ld50病毒量，病毒感染2小时后即开始用实例4.的六神凝胶膏贴剂进行给药，按帖剂面积大小设置高、中、低三个给药剂量组，每日给药二次，共连续给药5天。同时设置一个阿昔洛韦乳膏阳性对照组，每次涂药量为6mg。于第3、4、5、6天分别测试各组的hsv‐i病毒的tcid50，统计各天毒力抑制率，结果发现第4天效果最好，具体数据见下表。表4六神凝胶膏贴剂第4天的病毒毒力抑制率上述结果可见，本发明制得的六神凝胶膏贴剂在15～60mg给药剂量范围内有一定的量效关系，并且贴剂的高剂量药效接近阳性对照的阿昔洛韦乳膏。当前第1页12