一种新型液体栓塞材料及其制备方法与流程

本发明涉及一种医用液体组合物，特别涉及一种液体栓塞材料及其制备方法。

背景技术：

颅内动脉壁局部的薄弱膨出就形成了所谓的脑动脉瘤，就好比是用久了的自行车内胎上鼓起的小包。脑动脉瘤的起因目前还没有完全理解，遗传性的动脉壁薄弱可能是导致动脉瘤形成的一个因素。临床观察到儿童当中动脉瘤的发病率很低，大部分动脉瘤可能是随着年龄增长动脉壁不断损耗引起的。有时严重的头部创伤或者感染也会导致动脉瘤的形成。目前最新的理解，动脉瘤的形成跟脑血管中的血流动力学紧密相关，同时潜在的危险因素也促使动脉瘤的形成，这些因素包括吸烟，高血压等。统计数据表明动脉瘤发病在是整个人群的1-5％左右，但是每年只有1％的会破裂。脑动脉瘤在破裂时引发蛛网膜下腔出血，从而导致病患出血性脑中风，动脉瘤破裂往往会引发剧烈头痛，常被描述成“一生当中最严重的头痛”。动脉瘤破裂造成的死亡率在50％以上。因此，尽可能的在脑动脉瘤出现的较早阶段进行栓塞或封堵成为最佳的治愈手段之一。

脑动静脉畸形(avm)是一种先天性局部脑血管在发生学上的变异。在病变部位脑动脉和脑静脉之间缺乏毛细血管，引起动脉和静脉直接相通，形成动静脉之间的短路，导致一系列脑血流动力学方面的紊乱。临床上脑动静脉急性可能引起颅内出血，也是引起颅内自发性蛛网膜下腔出血的第二大病因。脑动脉瘤是蛛网膜下腔出血的第一大病因。脑动静脉畸形发生率大约为脑动脉瘤的1/7至1/4，男性为女性的2倍，年龄高峰为20至39岁，平均年龄25岁，60岁以上患脑动静脉畸形的不足5％。

治疗脑动脉瘤和avm可以采取外科手术和介入进行治疗。外科手术对动脉瘤的治疗主要采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住，从而阻断血液在动脉瘤内的循环。avm可以进行外科手术的全切除。但是，这种外科手术的方法耗时较长，创伤较大，病人需要比较长时间进行恢复，外科手术治疗方式且有可能造成动脉瘤和avm的破损。近年来，随着血管影像学的发展，采用介入手术方法，通过将各种栓塞材料输送至脑动脉瘤和avm内以封堵、栓塞已经渐渐代替了传统的外科手术。

目前已经公开了多种栓塞材料，主要分为固体栓塞材料和液体栓塞材料两类。固体材料主要是铂金弹簧圈。然而，采用铂金弹簧圈的方法其栓塞率较低、易复发，甚至可能形成大范围的血栓而引起大脑梗塞等问题。液体栓塞材料可以直接注入动脉瘤瘤腔内或者avm内，适应不同形状和大小，使瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性闭塞。同时，液体栓塞材料具有易于操作的优点，可以通过微导管直接注入动脉瘤瘤腔内或者avm内，因此液体栓塞材料是较为理想的栓塞材料。现有技术中液体栓塞材料包括：(1)粘附性液体栓塞材料氰基丙烯酸正丁酯粘性材料，其缺点是容易发生“粘管”；(2)非粘附性液体栓塞材料，主要是onyx胶等，其缺点包括onyx胶自身的性质使其无法与病变血管壁紧密粘合。并且目这俩种类型材料都不能很好地栓塞复杂的微导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。

技术实现要素：

本发明的主要目的是提供一种能很好的栓塞微细血管动脉瘤及血管畸形的液体栓塞材料。

本发明的另一目的是提供一种上述液体栓塞材料的制备方法。

为了实现上述主要目的，本发明提供的一种新型液体栓塞材料包括琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子、evoh聚合物和分散剂，evoh聚合物包裹在琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的表面，形成纳米复合粒子，该纳米复合粒子以琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子为核、evoh聚合物为壳，纳米复合粒子分散在分散剂中。

进一步的，琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的直径为100纳米至1000纳米。

进一步的，琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子与evoh聚合物的重量比为100:8至100:20。

进一步的，分散剂为二甲基亚砜。

为了实现上述另一目的，本发明提供的一种新型液体栓塞材料的制备方法包括以下步骤：将琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子与evoh聚合物在超声条件下分散在分散剂中，并进行搅拌，得到纳米复合粒子，纳米复合粒子以琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子为核、evoh聚合物为壳。

进一步的，琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的直径为100纳米至1000纳米。

进一步的，琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子与evoh聚合物的重量克数比为100:8至100:20。

进一步的，分散剂为二甲基亚砜。

进一步的，琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子由以下方法制备而成：将fecl3·6h2o在超声条件下溶解在乙二醇中，在160℃温度条件下，加入琼脂糖和nh4ac，搅拌得到混合溶液；

将混合溶液转移至装有聚四氟乙烯的高压釜中，在2个标准大气压至个标准大气压、200℃温度条件下反应，得到黑色产物；

将黑色产物冷却至室温，对黑色产物用乙醇和水进行清洗，并通过磁场进行收集，在真空中干燥，得到黑色粉末，黑色粉末由琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子组成。

由上述技术方案可以看出，本发明的液体栓塞材料被注射至动脉瘤腔或者动静脉血管畸形后，纳米复合粒子从二甲基亚砜溶剂中沉淀于血液中，从而形成栓塞体。液体栓塞材料中的核-壳结构极大地增加了栓塞体的密度，从而提高了显影效率，而且使得栓塞更加致密。利用fe3o4纳米粒子所具有的超顺磁性作用，使所述液体栓塞材料可以在外界磁场的导引作用下通过靶向定位，很好地栓塞微导管难以完全到位的复杂的微细血管动脉瘤及复杂的血管畸形。

附图说明

图1是本发明实施例的纳米复合粒子的结构示意图。

图2是本发明实施例的琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的制备流程图。

图3是本发明实施例一的液体栓塞材料的制备流程图。

图4是本发明实施例一的液体栓塞材料在avm中栓塞的工作原理图。

图5是本发明实施例二的液体栓塞材料的制备流程图。

图6是本发明实施例二的液体栓塞材料在脑动脉瘤中栓塞的工作原理图

以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

本发明提供的液体栓塞材料包括琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子、evoh聚合物和分散剂，evoh聚合物包裹在琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的表面，形成纳米复合粒子，纳米复合粒子以琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子为核、evoh聚合物为壳，纳米复合粒子分散在分散剂中。可以使用二甲基亚砜作为分散剂。

参见图1，图1是纳米复合粒子的结构示意图，纳米复合粒子包括核11和壳12，其中，核11由琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子组成，壳12由evoh聚合物组成。

琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的制备方法。

参见图2，图2是琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的制备流程图。首先执行步骤s1，将400克fecl3·6h2o在超声条件下溶解在一个装有2l乙二醇的玻璃反应瓶中；然后执行步骤s2，在160℃温度条件下，向其中加入40克琼脂糖和200克nh4ac，搅拌1小时，得到混合溶液；接着执行步骤s3，将混合溶液转移至装有聚四氟乙烯的高压釜中；进一步执行步骤s4，在2atm(标准大气压)至3atm、200℃温度条件下反应12小时；反应后冷却至室温，得到黑色产物；再执行步骤s5，将该黑色产物用乙醇和水反复清洗几遍，然后通过磁场收集该黑色产物；最后执行步骤s6，将收集到的黑色产物在真空中干燥24小时，得到黑色粉末，该黑色粉末由琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子组成，琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子的颗粒直径在100纳米至1000纳米的范围。

实施例一

参见图3，图3是实施例一的液体栓塞材料的制备流程图。首先执行步骤s11，取100克上述黑色粉末和8克evoh聚合物在超声条件下分散在100毫升的二甲基亚砜溶剂中；然后执行步骤s12，机械搅拌2小时，得到液体栓塞材料，该液体栓塞材料中含有大量的以琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子为核、evoh聚合物为壳的纳米复合粒子。这种液体栓塞材料粘性低，粘度值在30厘泊左右。

参见图4，图4是本实施例的液体栓塞材料在avm中栓塞的工作原理图。在本实施例中，液体栓塞材料100通过微导管110注入avm100的动脉血管中后，由于液体栓塞材料100的粘度低，渗透能力强，在外界磁场120的引导下通过靶向定位，很容易向远端弥散，纳米复合粒子从二甲基亚砜溶剂中沉淀于血液中，从而形成栓塞体，很好的栓塞avm。

实施例二

参见图5，图5是实施例二的液体栓塞材料的制备流程图。首先执行步骤s21，取100克上述黑色粉末和20克evoh聚合物在超声条件下分散在100毫升的二甲基亚砜溶剂中；然后执行步骤s22，机械搅拌2小时，得到液体栓塞材料，该液体栓塞材料中含有大量的以琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子为核、evoh聚合物为壳的纳米复合粒子。这种液体栓塞材料粘度高，粘度值可以达到1000厘泊。

参见图6，图6是本实施例的液体栓塞材料在脑动脉瘤中栓塞的工作原理图。在本实施例中，液体栓塞材料200通过微导管210从血管230中注入脑动脉瘤240的位置，液体栓塞材料200在外界磁场220的引导下可顺脑动脉瘤壁形成固化，本实施例的液体栓塞材料200粘度高，可达到尽可能减少死腔的目的，因此特别适用于不规则的脑动脉瘤的栓塞材料使用。

在上述实施例一和实施例二中，evoh聚合物中乙烯基的含量为60％(摩尔)。琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子，通过氢键相互作用在一起，通过进一步与evoh聚合物的氢键结合，最后得到以琼脂糖包裹的fe3o4纳米粒子为核，以evoh聚合物为壳的纳米复合粒子，该纳米复合粒子离散分布在二甲基亚砜溶剂中，通过自组装的方式形成的氢键组合的胶团，这是一种自增强的类橡胶的组合栓塞材料。

本发明的液体栓塞材料被注射至动脉瘤腔或者avm后，纳米复合粒子从二甲基亚砜溶剂中沉淀于血液中，从而形成栓塞体。液体栓塞材料中的核-壳结构极大地增加了栓塞体的密度，从而提高了显影效率，而且使得栓塞更加致密。利用fe3o4纳米粒子所具有的超顺磁性作用，使所述液体栓塞材料可以在外界磁场的导引作用下通过靶向定位，很好地栓塞微导管难以完全到位的复杂的微细血管动脉瘤及复杂的血管畸形。

最后需要强调的是，本发明不限于上述实施方式，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。