一种降解速率可控的肠胃吻合支架及其制备方法与流程

本发明涉及医用可降解高分子材料及其制备领域，具体涉及一种降解速率可控的肠胃吻合支架及其制备方法。

背景技术：

肠胃吻合手术是较为常见的手术，如小肠吻合、胃小肠吻合、低位结直肠吻合等。目前主要采用手工丝线吻合以及吻合器吻合，手工丝线吻合的缺点很多，操作复杂、费事，故吻合口瘘、出血、狭窄、吻合口炎症等并发症的发生机率居高不下；吻合器虽操作简单，可缩短吻合时间，但是我们在做两段端肠吻合时，若选择端端吻合时，需要在吻合口下方另做一切口方能进行吻合，这一切口增加了手术的创伤和时间，同时增加了感染的机率，若选择端侧吻合，还需要更换钉仓来闭合其段端而且吻合钉永远留在体内，有引起各种相关并发症的可能。

申请号cn201320155587.4公开了一种可吸收的手术缝合线，该专利仅对缝合线的结构进行了描述，并未对缝合线的材料进行详细的描述。众所周知，人体不同组织对于缝合线降解周期的影响不同，愈合周期也不相同，因此对于缝合线材料本身的研究必不可少。

发明专利cn201310059342.6公开了一种胰管空肠吻合器，该吻合器虽在一定程度上克服了手工胰管空肠吻合器手术操作精细程度要求高以及手术难度大的问题，但是这种金属吻合器后期还需要通过更换吻合钉来闭合，而吻合钉属于不可降解材料，将永远留在体内，极有可能引起各种相关并发症。

生物可降解材料具有较好的生物相容性，在植入人体一段时间后可以生物降解而被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失，为此，将生物可降解材料用于肠胃吻合装置可有效避免不可降解吻合装置带来的并发症隐患。目前可降解肠胃吻合装置主要由聚乙交酯、聚乙丙交酯或聚乙交酯与其它材料(聚乳酸、聚ε～己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚对二氧环己酮、聚丁二酸丁二醇酯等)共聚混合制成。但是聚乙交酯本身成本昂贵，其共聚物合成工艺条件更加苛刻成本更加昂贵，给患者造成了严重的经济负担，不利于可降解吻合装置的广泛使用。如发明专利200710071563.x公开了一种胃肠吻合支架及其制备方法，该吻合支架采用共聚的方法制成，这样不仅使得产品的生产工艺相对复杂、生产成本高，而且还引入了其它有害物质，非常不利于肠胃的康复治疗。

因此，开发生产工艺简单、生产成本低廉、无毒无害的可降解肠胃吻合装置显得尤为重要。

技术实现要素：

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种降解速率可控的肠胃吻合支架及其制备方法，该吻合支架制备工艺简单，生产成本低廉，是以高分子量聚乙交酯为基材的可降解高分子材料共混改性制成，具有更好地理化性能和加工性能，能够有效避免残留物带来的并发症和安全隐患。

为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种降解速率可控的肠胃吻合支架的制备方法，所述支架主要由可降解高分子材料和显影剂以质量比为60：40～90：10的比例混合制成，其中，所述可降解高分子材料是以高分子量聚乙交酯为基材与改性原料的共混物，所述高分子量聚乙交酯特性粘度[η]值在1.7以上；所述显影剂选自纳米级医用材料，所述显影剂为碘化钠、羟基磷灰石、泛影葡胺、碘海醇或硫酸钡中的一种或几种；所述支架的制备方法包括如下步骤：1)将可降解高分子材料的各原料共混，得到的共混物在60～105℃真空环境下干燥2～5h，直至含水量小于10ppm；2)向步骤1)共混物中按比例加入显影剂，并采用高速混合机均匀混合；3)将步骤2)中所得的混合物通过微型挤出机熔融挤出、切粒，所得的共混颗粒在60～105℃真空环境下干燥2～5h，直至含水量小于10ppm；4)将步骤3)所得的材料通过熔融注塑、熔融模压或熔融压注到特定形状的模具空腔中，得到成型吻合支架，退火；5)将步骤4)中的成型吻合支架进行辐照消毒灭菌处理后真空密封包装。本发明所得共混材料的结构：含量较少的材料将形成一种三维网状结构，高分子量聚乙交酯作为连续相填充其中，此种结构有利于材料强度提高以及降解周期的延长。

优选的，所述改性原料为低分子量聚乙交酯、聚乳酸、聚ε～己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚乙烯醇中的一种或几种，所述低分子量聚乙交酯特性粘度[η]值在1.2以下。

优选的，所述高分子量聚乙交酯和改性原料的质量配比为30：70～90：10。

优选的，所述高分子量聚乙交酯为多种不同分子量的高分子量聚乙交酯的共混物，此共混物的特性粘度[η]值在1.7以上。

现有的可降解肠胃吻合装置产品主要构成是聚乙交酯或聚乙丙交酯或聚乙交酯与其它材料(聚乳酸、聚ε～己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚对二氧环己酮、聚丁二酸丁二醇酯等)的共聚物，但是聚乙交酯本身成本昂贵，其共聚物合成工艺条件更加苛刻成本更加昂贵。本发明吻合支架采用共混改性的方式制成，即以聚乙交酯为基材与可降解材料共混改性制成新材，亦或聚乙交酯不同分子量之间的共混改性，加工工艺简单、成本降低、可延长降解周期且产品质量稳定，另外，还可通过选择具有不同降解速率的可降解高分子材料、添加不同的显影剂以及改变其添加量来控制产品的降解速率，改善产品的强度以及加工性能。

目前可降解产品用的显影剂微米级材料较多，纳米级材料应用较少，纳米材料具有以下优势：表面效应、小尺寸效应即纳米粒子尺寸小、比表面积大、活性好、分散性好、可以和聚合物基材紧密的结合、能有效改善聚合物的理化性能和各组分间的相容性。本发明采用机械混合的共混方式在可降解高分子材料中加入纳米材料泛影葡胺、碘海醇、碘化钠、羟基磷灰石、或硫酸钡等，使得纳米粒子能够均匀的分散在可降解高分子材料中，相比单一的造影功能，纳米材料能实现造影效果，同时还能改善共混材料结晶性能、各组分间的相容性以及产品的理化性能和加工性能。

优选的，步骤1)中，共混的方式为开炼、密炼或挤出。

优选的，所述显影剂的粒径为10-100nm。适当粒径的显影剂纳米粒子能够均匀的分散在可降解高分子材料中。随着支架材料的降解成较小的碎片，绝大部分的显影剂将随着碎片排除体外，从而避免了在显影材料残留于组织中的风险。

优选的，步骤2)中，挤出的温度为220～260℃。

优选的，步骤1)中，可降解高分子材料的各原料分别在60～105℃真空环境下干燥2～5h至含水量小于10ppm后共混。

优选的，步骤4)中，退火温度55～180℃，退火时间1～3h。

本发明还公开了采用上述方法制成的可降解吻合支架。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)本发明采用共混得加工工艺并通过调节可降解高分子材料以及显影剂的组分及配比来控制材料的降解速率以及力学性能，使得吻合支架具有与伤口愈合时间相对应的降解周期，在降解过程中具有与治疗或组织再生功能相对应的的力学性能；(2)纳米级显影剂的加入可达到造影效果的同时还能改善共混材料结晶性能、各组分间的相容性以及产品的理化性能和加工性能；(3)通过改进吻合支架的制备工艺，较大程度上降低了生产成本；(4)本发明通过共混的方式制成产品，易于控制操作，相比共聚物体系的产品，工艺简单、产率更高、质量更稳定，适合工业化生产；(5)本发明原材料均采用医用可降解材料，植入生物体后不引起持续的炎症或毒性反应，且降解的最终产物就是二氧化碳和水，能够通过代谢或渗透排出体外，有效避免了残留物带来的并发症和安全隐患，具有良好的应用前景。

附图

图1为实施例1及对比例4支架稳定性趋势图；

图2为实施例1及对比例4支架体外降解趋势图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种降解速率可控的肠胃吻合支架：所述可降解高分子材料为高分子量聚乙交酯/聚乳酸共混物；显影剂为纳米级硫酸钡

本实施例的制备方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚乳酸共混物的制备

将高分子量聚乙交酯和聚乳酸共混后在80℃下进行真空干燥处理4h，在高速混合机中将高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸钡以质量比72：8：20的比例混合均匀，然后在熔融挤出机中挤出(挤出温度为260℃)、造粒，于80℃下进行真空干燥处理4h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，备用。

2)注塑成型

将1)中材料通过挤出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)将吻合支架进行退火处理

将2中得到的吻合支架于140℃条件下，退火处理1h。

4)将3)吻合支架进行辐照灭菌处理以及真空密封包装。

实施例2

一种降解速率可控的肠胃吻合支架：所述可降解高分子材料为高分子量聚乙交酯(高低分子量)共混物；显影剂为纳米级泛影葡胺。

本实施例的其制备方法：

1)高分子量聚乙交酯(高低分子量)共混物的制备

将高分子量聚乙交酯([η]＝2.6)和低分子量聚乙交酯([η]＝1.0)在90℃下进行真空干燥处理3h，在高速混合机中将高分子量聚乙交酯、低分子量聚乙交酯、泛影葡胺以质量比75：10：15的比例混合均匀，然后在熔融挤出机中挤出造粒(挤出温度为220℃)，于100℃下进行真空干燥处理2h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，备用。

2)注塑成型

将1)中材料通过挤出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)将吻合支架进行退火处理

将2)中得到的吻合支架于160℃条件下，退火处理2h。

4)支架材料灭菌处理以及真空包装。

实施例3

一种降解速率可控的肠胃吻合支架：所述可降解高分子材料为高分子量聚乙交酯/聚羟基脂肪酸酯共混物；显影剂为纳米级碘海醇。

本实施例的制备方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚羟基脂肪酸酯共混物的制备

将高分子量聚乙交酯和聚羟基脂肪酸酯颗粒在100℃下进行真空干燥处理4h，在高速混合机中将高分子量聚乙交酯、聚羟基脂肪酸酯、碘海醇以质量比30：70：15的比例混合均匀，然后在塑料混炼机中挤出切粒(挤出温度为240℃)，于105℃下进行真空干燥处理2h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，备用。

2)注塑成型

将1)中材料通过挤出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)将吻合支架进行退火处理

将2)中得到的吻合支架于120℃条件下，退火处理3h。

4)将3)吻合支架进行辐照灭菌处理以及真空密封包装。

实施例4

一种降解速率可控的肠胃吻合支架：所述可降解高分子材料为高分子量聚乙交酯/聚ε～己内酯共混物；显影剂为纳米级羟基磷灰石。

本实施例的制备方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚ε～己内酯共混物的制备

将高分子量聚乙交酯、聚ε～己内酯在60℃下进行真空干燥处理5h，在高速混合机中将高分子量聚乙交酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚ε～己内酯、羟基磷灰石以质量比70：70：40的比例混合均匀，然后在熔融挤出机中挤出造粒(挤出温度为220℃)，于60℃下进行真空干燥处理5h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，备用。

2)注塑成型

将1)中材料通过挤出注塑，注塑到特定模具中，得到成型吻合支架。

3)将吻合支架进行退火处理

将2)中得到的吻合支架于160℃条件下，退火处理2h。

4)支架材料灭菌处理以及真空包装。

实施例5

一种降解速率可控的肠胃吻合支架：所述可降解高分子材料为高分子量聚乙交酯/聚三亚甲基碳酸酯/聚ε～己内酯共混物；显影剂为纳米级碘化钠。

本实施例的制备方法：

1)高分子量聚乙交酯/聚三亚甲基碳酸酯/聚ε～己内酯共混物的制备

将高分子量聚乙交酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚ε～己内酯在90℃下进行真空干燥处理3h，在高速混合机中将高分子量聚乙交酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚ε～己内酯、碘化钠以质量比70：20：10：20的比例混合均匀，然后在熔融挤出机中挤出造粒(挤出温度为220℃)，于100℃下进行真空干燥处理2h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，备用。

2)注塑成型

将1)中材料通过挤出注塑，注塑到特定模具中，得到成型的吻合支架。

3)将吻合支架进行退火处理

将2)中得到的吻合支架于180℃条件下，退火处理2h。

4)支架材料灭菌处理以及真空包装。

实施例6

一种降解速率可控的肠胃吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别仅在于：高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸钡的质量比为60：15：50。

实施例7

一种降解速率可控的肠胃吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别仅在于：高分子量聚乙交酯和聚乳酸共混后在105℃下进行真空干燥处理3h，在高速混合机中将高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸钡混合均匀，然后在熔融挤出机中挤出(挤出温度为220℃)、造粒，于60℃下进行真空干燥处理5h，使其水含量小于5ppm，置于干燥器中，备用。

实施例8

一种降解速率可控的肠胃吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别仅在于：吻合支架退火温度为55℃，退火时间3h。

对比例1

一种吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别在于：可降解高分子材料与显影剂的比例不在本发明范围内，具体高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸钡的质量比为72：8：8，硫酸钡为微米级显影剂，制备方法相同。

对比例2

一种吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别在于：高分子量聚乙交酯与改性材料的比例不在本发明范围内，具体高分子量聚乙交酯、聚乳酸、硫酸钡的质量比为70：72：20，制备方法相同。

对比例3

一种吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别在于：可降解高分子材料为高分子量聚乙交酯-聚乳酸共聚物。

对比例4

一种吻合支架及其制备方法，与实施例1的区别在于：可降解高分子材料为实施例1所述高分子量聚乙交酯单一成份。

一、材料性能测试：对实施例1-8以及对比例1-4制备的支架材料进行的力学性能指标进行测试，测试结果见表1。为了考察可降解吻合支架的降解情况，对实施例1-8以及对比例1-4制备的吻合支架进行了体外降解实验，将吻合支架浸泡在37℃的模拟人工肠液(sif，一周更换一次)中，在预先设置的测试点进行力学性能测试。

表1吻合支架材料的性能指标测试结果

由上述试验结果可知，本发明实施例吻合支架材料的性能指标均优于对比例，表明本发明原料配比合理，制备方法较好。其中实施例1的综合性能最优，其失重率呈现上升趋势(见图1)，在第3周其失重率仅达到11.52％，在第5周失重率达到18.41％，其失重率能够满足吻合口对吻合支架产品质量稳定性的要求；其拉力保留率呈现下降趋势(见图2)，在第3周拉力保留率就可以达到56.9％以下，在第5周拉力保留率可以达到48.2％以下，其保留率可以实现吻合器与自身组织共同作用对吻合口的有效吻合。本发明实施例的综合性能完全可以满足肠胃伤口对吻合器的需要，符合医用材料的要求。实施例1与对比例1的测试数据表明，纳米级显影剂能够改善共混材料间的相容性以及产品的理化性能和加工性能。本发明实施例的稳定性均较对比例3稳定性好，表明相较于共聚的方式，采用共混的方式制备的吻合材料，有利于提高产品质量的稳定性。实施例1与实施例4的失重率及拉力保留率对比图(如图1-2)表明，采用改性共混的方式可延长产品的降解周期，提高产品质量的稳定性。

二、动物实验

材料和方法：60头小型巴马猪，随机平均分为12个组，在所有动物全麻下，将实施例1-8以及对比例1-4的方法制备相同外形的吻合支架分别对应这12个组小型巴马猪进行小肠吻合手术。观察术后并发症和动物死亡情况。

现象：所有的动物均未死亡，术后第10天对吻合口组织切片进行he染色，通过显微镜观察肠壁是否有感染及病态出现。实施例1-8吻合支架对应的巴马猪肠壁之间有大量纤维组织增生，并有少量炎症细胞浸润及较多毛细血管形成，表明吻合口恢复较好，毛细血管形成说明巴马猪已能进行正常的血液循环，回复时间快，无感染及病态发现。对比例1-4吻合支架对应的巴马猪肠壁之间均有大量炎症细胞浸润，吻合口恢复效果较本发明实施例差，回复时间相对缓慢。

三、模拟临床试验

采用本发明实施例1-4的方法制备吻合支架用于模拟人体肠胃吻合手术中，手术操作：用荷包缝合将肠吻合两端内翻固定于肠吻合支架上，闭合吻合支架形成机械性锁扣，使肠装膜与裝膜之间的对合，达到吻合的目的，起到支架作用。

试验结果：实施例1吻合支架半个月后逐渐降解，但依旧保持整体形状，3个星期后逐渐降解破碎排除体外；实施例2吻合支架13天后逐渐降解，但依旧保持整体形状，23天后逐渐降解破碎排除体外；实施例3吻合支架13天后逐渐降解，但依旧保持整体形状，23天后逐渐降解破碎排除体外。实施例4吻合支架半个月后逐渐降解，但依旧保持整体形状，一个月后逐渐降解破碎排除体外。

上述所有试验结果综合表明：采用本发明实施例方法制备的吻合支架植入生物体后不引起持续的炎症或毒性反应，能够有效的防止人体术后吻合口狭窄、口瘘等病症，促进伤口愈合，可降解且降解产物无毒，能够通过代谢或渗透排出体外，避免残留物带来的并发症和安全隐患，具有良好的应用前景。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。