本发明属于降血压药物领域，具体涉及一种延长卡托普利降血压药效时间的方法。
背景技术：
高血压病是一种以动脉血压升高为主要表现的高危慢性疾病，在各个年龄阶段都有较高的发病率，已高居死亡原因的首位。根据世界卫生组织（who）的调查数据，目前全世界约三分之一成年人患有高血压病，造成的死亡人数约占了全世界死亡人数的12.8%。这其中，血管紧张素转化酶（angiotensini-convertingenzyme，ace，ec3.4.15.1）在血压调节系统中起到关键作用。人体的血压主要受到肾素-血管紧张素系统和激肽-激肽释放酶系统两个拮抗体系的调节。肾素将血管紧张素原转化为血管紧张素i，血管紧张素转化酶（ace）将血管紧张素i转为为血管紧张素ⅱ。血管紧张素ⅱ能加强心肌收缩，同时也可以加强血管平滑肌收缩，从而升高血压。ace也可以调节激肽系统，能够使具有血管舒张功能的激肽转化为没有活性的缓释肽。两个系统在ace的调节下，协同升高血压。
最早的降血压肽提取于蛇毒，随着研究深入，越来越多的植物性原料成为降血压肽的良好来源。比如酶解小麦胚芽制备降血压肽（小麦胚芽蛋白组分酶解物降血压和抗氧化作用，贾俊强，2010），或者利用生物技术合成特定序列的降血压肽（金枪鱼降血压肽的基因设计、克隆表达和活性鉴定，李云亮，2015）。降血压肽类的ace抑制剂虽然作用持续时间更长，但是降血压作用效果慢，作用温和。
目前，卡托普利（脯氨酸衍生物）作为一种高效快速的人工合成的非肽类ace抑制剂，广泛使用在临床和科研研究中。然而其半衰期仅1.9h，维持功效需日服三次。当摄入总量为37.5~75mg时，疗效仅维持6~8h；单剂量口服50mg，血液峰浓度可达600ng/ml以上，而其治疗浓度为50ng/ml，这种较大的血药浓度峰谷波动很可能引起眩晕、头疼、胃肠道紊乱等不良反应（卡托普利缓释胶囊的研究，黄瑛，2004）。由于单独使用卡托普利药物作用激烈、持续时间短，很多研究者将目光转向卡托普利缓释的研究，例如上海凯宝药业股份有限公司生产的卡托普利缓释片，半衰期为3h。
大豆制备的活性肽除了降血压效果，还有抗氧化、抗疲劳、提高免疫、降血脂等功效（大豆肽生理功能的研究进展，李文，2012）。大豆降血压肽相比于卡托普利，收缩压降低幅度小于卡托普利，但是作用温和、有效降压时间持续长（紫菜降血压肽的酶法制备及降压效果的研究，王茵，2009）。
卡托普利和大豆降血压肽在降血压效果上各有利弊，但目前关于利用降血压肽和卡托普利共同使用，延长卡托普利降血压药效时间方面的研究，未见报道。
技术实现要素：
本发明的目的是克服卡托普利药效持续时间短的特点，提供一种在保证卡托普利迅速起效和保证作用效果的基础上，延长有效降压持续时间的方法。
一种延长卡托普利降血压药效时间的方法，按照下述步骤进行：
将卡托普利和大豆降血压肽按一定的比例混合后使用。
其中混合方法包括：将固体形式的卡托普利和大豆降血压肽直接混合，也可以将液体形式的卡托普利和大豆降血压肽混合后，以喷雾干燥等方法干燥即得。
其中卡托普利和大豆降血压肽的混合比为：3:7~8:2（质量比）。
其中所述的大豆降血压肽，按照下述步骤进行：底物质量浓度为5%的大豆蛋白溶液在50℃、ph8.5条件下按0.1%（v/v）添加碱性蛋白酶酶解3h，离心取上清经浓缩、干燥制得。
其中所述大豆降血压肽可以由其他原料或者类似工艺制备的降血压肽简单代替，起到类似效果。
本发明的优点：
（1）卡托普利与大豆降血压肽在起作用时各有特点，初期由于卡托普利起作用效果迅速，起主要降血压效果，中后期大豆降血压肽通过肠胃消化吸收，起到延长降血压效果的作用。
（2）卡托普利与大豆降血压肽共同使用，起到协同作用的效果，相比单一卡托普利，卡托普利-大豆降血压肽混合物降血压药效时间最多可延长1.29h。相比单一大豆多肽，卡托普利-大豆降血压肽混合物降血压药效时间最多可延长0.91h。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详细地描述本发明。应理解，这些实施例只是对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限定，该领域的技术工程师可根据上述发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。
本对照和实施例所用的卡托普利于sigma公司购买。
本对照和实施例所用的大豆降血压肽由以下方法制备：
（1）配置底物浓度为5%的大豆蛋白溶液，50℃水浴并搅拌10min，升温到位后酶解。
（2）按0.1%（v/v）加入碱性蛋白酶并用naoh溶液维持ph稳定在8.5，酶解3h。
（3）酶解结束，沸水浴灭酶，离心（4000r/m，10min）所得上清液经浓缩、喷雾干燥得大豆降血压肽粉末，干燥环境中保存备用。
本实施例所用降血压药效检测方法如下：
本实施例购买大鼠为原发性高血压大鼠（shr），饲养环境温度保持22±2℃，湿度保持50±5%，日夜时间各半，适应一周后用于实验。
（1）一次性灌胃试验：配置试剂并按一定剂量灌胃各组大鼠，灌胃后定期测定大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。
（2）大鼠收缩压测定仪器为alc-nibp无创血压测量分析系统，购自上海奥尔科特生物科技有限公司，大鼠收缩压测定过程按照仪器操作说明进行。
对照1
一次性灌胃试验：以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为6.78±0.34h。
对照2
一次性灌胃试验：以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置大豆降血压肽溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为7.16±0.31h。
实施例1
一次性灌胃试验：取卡托普利和大豆降血压肽按质量比8:2（质量比）混合，以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利-大豆降血压肽混合溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为7.46±0.38h。相比于对照1卡托普利组药效时间延长0.68h，相比于对照2大豆降血压肽组药效时间延长0.30h。
实施例2
一次性灌胃试验：取卡托普利和大豆降血压肽按质量比7:3（质量比）混合，以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利-大豆降血压肽混合溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为7.88±0.28h。相比于对照1卡托普利组药效时间延长1.10h，相比于对照2大豆降血压肽组药效时间延长0.72h。
实施例3
一次性灌胃试验：取卡托普利和大豆降血压肽按质量比6:4（质量比）混合，以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利-大豆降血压肽混合溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为7.93±0.36h。相比于对照1卡托普利组药效时间延长1.15h，相比于对照2大豆降血压肽组药效时间延长0.77h。
实施例4
一次性灌胃试验：取卡托普利和大豆降血压肽按质量比5:5（质量比）混合，以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利-大豆降血压肽混合溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为7.99±0.37h。相比于对照1卡托普利组药效时间延长1.21h，相比于对照2大豆降血压肽组药效时间延长0.83h。
实施例5
一次性灌胃试验：取卡托普利和大豆降血压肽按质量比4:6（质量比）混合，以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利-大豆降血压肽混合溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为8.07±0.29h。相比于对照1卡托普利组药效时间延长1.29h，相比于对照2大豆降血压肽组药效时间延长0.91h。
实施例6
一次性灌胃试验：取卡托普利和大豆降血压肽按质量比3:7（质量比）混合，以生理盐水为溶剂按15mg/ml配置卡托普利-大豆降血压肽混合溶液，以30mg/kg·bw剂量灌胃大鼠，灌胃后每隔1h测定一次大鼠收缩压，连续测定三次取平均值。有效降血压时间为7.76±0.41h。相比于对照1卡托普利组药效时间延长0.98h，相比于对照2大豆降血压肽组药效时间延长0.60h。