本发明涉及左旋奥拉西坦制剂，具体涉及一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法。
背景技术
奥拉西坦(casno.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于us4118396)，临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。奥拉西坦的药理作用主要有如下几个方面：在各种行为实验中均能改善思维、提高记忆力和学习成绩；能够减少电休克所致的记忆力损伤；拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低；促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运,增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶a1的活性,抑制脑磷脂分解,激活酰苷酸激活酶,增加脑内能量储存,提高大脑中三磷酸腺苷(atp)/二磷酸腺苷(atp)比值,促使大脑中的蛋白质合成增加；降低脑血管阻力,抑制血小板聚集,改善微循环,增加脑血流量,减轻缺血再灌注,改善神经营养代谢,促进神经细胞可塑性修复,恢复受损大脑高级皮层功能；能激活神经营养因子,促进神经轴索再生,防止神经萎缩,有助于促进损伤后大脑功能的恢复；促进大脑皮质联络纤维突触有可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复受损的神经功能,提高患者生活质量。研究表明，其左旋体药效优于右旋体或混选体，左旋奥拉西坦结构如下：
尽管左旋奥拉西坦疗效好，安全性高，但其药物制剂尚处于研发阶段。关于左旋奥拉西坦制剂研究，主要集中于口服制剂(胶囊剂或片剂)。无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；同时服用左旋奥拉西坦的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋奥拉西坦胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合老人、儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利cn101766595a公开了一种左旋奥拉西坦口腔崩解片，以左旋奥拉西坦、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得。发明人在研究中发现，采用上述方法制备的口腔崩解片，药物主要在胃中溶出，随着胃中药物滞留时间的延长，药物被胃酸分解的量逐渐增加，从而导致肠道有效吸收药物量降低，造成药理学效应不稳定，同时还增加了用药安全性风险。因而，开发新的制备左旋奥拉西坦口腔崩解制剂技术十分必要。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种制备含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的方法，以左旋奥拉西坦固体分散体为活性成分，与辅料经湿法制粒压片制得口腔崩解制剂，该口腔崩解制剂在胃中溶出缓慢，在肠液中快速释放，有效保证了药物吸收，降低了毒副作用，增加了用药安全性。
本发明的目的是这样实现的：
一种制备含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的方法，其特征在于：由48～88％左旋奥拉西坦固体分散体、0～18％填充剂、5～25％崩解剂、2～10％粘合剂、1～3％矫味剂和0～5％润滑剂经湿法制粒压片制得，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦固体分散体由左旋奥拉西坦、eudragite100以及适量无水乙醇在进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃的条件下喷雾干燥制得。
优选的，本发明左旋奥拉西坦固体分散体由1份左旋奥拉西坦与2-10份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l22℃～152℃，出风温度72～85℃。
本发明中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(mcc)、淀粉(starch)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甘露醇和交联聚维酮(pvpp)中的一种或多种。本发明中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本发明中，所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。所述矫味剂较佳的为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
为了缩短左旋奥拉西坦口腔崩解片的崩解时限，本发明填充剂优选预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或二者的混合物。
为了兼顾本发明口腔崩解制剂的崩解时限与口感，本发明填充剂为预胶化淀粉和甘露醇混合物，其中预胶化淀粉：甘露醇的重量比＝1:1～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为2～5:1。
或者
本发明填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素：甘露醇的重量比＝1:2～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1～3。
为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本发明采用湿法制粒压片制备。研究中发现，由于左旋奥拉西坦处方用量大，且水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，不利于制剂生产。
本发明含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备：1份左旋奥拉西坦化学原料药与2-8份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l18℃～166℃，出风温度64～98℃；将干燥后的左旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛：将粉碎后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；
(3)、混合制粒：将上述过筛后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～10分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材1～10分钟，在粒度约60～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为32～48hz；
(4)烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中55℃～100℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，加入润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
本发明中，湿法制粒所用制粒机、制备固体分散体所用喷雾干燥机均为本领域普通技术人员所熟知。本发明所熟知，在湿法制粒过程中，粘合剂(如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)在使用过程中，需要加入适量水或乙醇形成溶液，加入的水或乙醇的量由本领域普通技术人员根据具体情况确定。本领域普通技术人员可参考高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》实施本发明。
本发明中，所述压片为将干燥整粒的左旋奥拉西坦固体分散体颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
优选的，本发明含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、湿法制粒和烘干压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备：1份左旋奥拉西坦化学原料药与2-8份的eudragite100均匀溶解于15-25份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l35℃～152℃，出风温度75～85℃；将干燥后的左旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛：将粉碎后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过80～100目筛，备用；
(3)、混合制粒：将上述过筛后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3～8分钟；停机，一次性加入处方量粘合剂，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材2～8分钟，在粒度约80～100目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为35～38hz；
(4)、烘干压片：将上述出料物置于热风循环烘箱中65℃～85℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80～100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种制备左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的方法,使用左旋奥拉西坦固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经湿法制粒压片制备口腔崩解制剂。本发明制备的口腔崩解制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备的左旋奥拉西坦固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了左旋奥拉西坦的吸收，保证了药物疗效。本发明通过湿法制粒制备含左旋奥拉西坦固体分散体的口腔崩解制剂，通过物料粒径、温度、电荷等一系列参数的控制，有效的解决了由于左旋奥拉西坦处方用量大，且水溶性极好，吸湿性强，而造成的湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀的现象，制备的左旋奥拉西坦颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。本发明左旋奥拉西坦口腔崩解制剂，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
实施例1
取20份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份左旋奥拉西坦化学原料药(重庆东泽医药科技有限公司提供，纯度99.5％)和6份eudragite100(广州市硕恒生物科技有限公司提供)，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机(华微科技有限公司生产)中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为138℃，出风温度79℃；将干燥后的左旋奥拉西坦固体分散体粉碎，即得。
参照实施例1的制备方法，按照下表1的参数运行实施例2-5，制备左旋奥拉西坦固体分散体。所用左旋奥拉西坦化学原料药均为1份。
表1左旋奥拉西坦固体分散体的制备
实施例6
处方：实施例1制备的左旋奥拉西坦固体分散体70g，预胶化淀粉4g，甘露醇4g，交联羧甲基纤维素钠4g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮7g，木糖醇1g，微粉硅胶2g。
制备方法：
(1)物料过筛：将左旋奥拉西坦固体分散体、预胶化淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机(常州一步干燥设备有限公司)中混合均匀，开动搅拌桨混合5分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制备的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材6分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为38hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中75℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
实施例7
处方：实施例1制备的左旋奥拉西坦固体分散体58g，预胶化淀粉4g，甘露醇12g，交联羧甲基纤维素钠3g，低取代羟丙基纤维素15g，聚乙烯吡咯烷酮6g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)物料过筛：将左旋奥拉西坦固体分散体、预胶化淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的左旋奥拉西坦固体分散体、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合10分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制备的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材10分钟，在粒度约60目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为32hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中90℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为30n，充填深度为10mm。
实施例8
处方：实施例1制备的左旋奥拉西坦固体分散体48g，微晶纤维素6g，山梨醇12g，交联羧甲基纤维素钠12g，低取代羟丙基纤维素4g，聚乙烯吡咯烷酮10g，阿斯巴甜1g，微粉硅胶3g。
制备方法：
(1)物料过筛：将左旋奥拉西坦固体分散体、微晶纤维素、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的左旋奥拉西坦固体分散体、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合3分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制备的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材3分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为48hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中50℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过100目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40n，充填深度为20mm。
参照实施例6的制备方法，按照下表2的参数运行实施例9-13，制备含左旋奥拉西坦固体分散体的口腔崩解片。下表活性成分栏中，实施例1-5代表的是相应实施例制备的左旋奥拉西坦固体分散体，而对比例1中的活性成分为左旋奥拉西坦化学原料药。
表2口腔崩解片的制备
对比例1
处方：左旋奥拉西坦化学原料药70g，预胶化淀粉4g，甘露醇4g，交联羧甲基纤维素钠4g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮7g，木糖醇1g，微粉硅胶2g。
制备方法：
(1)物料过筛：将左旋奥拉西坦、预胶化淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)混合制粒：将过筛后的左旋奥拉西坦、填充剂、崩解剂、加入到湿法制粒机中混合均匀，开动搅拌桨混合5分钟；停机，一次性加入粘合剂(用适量乙醇制备聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液)，开动搅拌桨，制粒桨混合制备软材6分钟，在粒度约80目时出料；其中，搅拌桨和制粒桨的机器仪表控制值均为38hz；
(3)烘干压片：将出料物置于热风循环烘箱中75℃干燥，控制水分低于5.0％时收料，干颗粒再次过80目筛网整粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
(三)本发明含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂的质量评价
实施例14
考察本发明含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等。
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50n范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2ml水(37℃)置于5ml试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
使用下列模拟胃液和模拟肠液为筛选介质。本发明含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等具体测评结果见下表3。
模拟胃液
量取0.1mol/l盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例中含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算左旋奥拉西坦溶出百分数。
模拟肠液
量取磷酸缓冲液(ph＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例中含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算左旋奥拉西坦溶出百分数。
表3左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的性能测定结果
从模拟胃液释药情况来看，实施例6-13制备口腔崩解制剂10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的左旋奥拉西坦口腔崩解制剂在模拟胃液中释放量少。从模拟肠液释药情况来看，实施例6-13制备口腔崩解制剂15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的左旋奥拉西坦口腔崩解制剂在模拟肠液中迅速释放。实施例6-13制备的颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-35n，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-35s，口感较好，无砂砾感。采用复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例6-9)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例11-13)崩解时限稍短。实施例6-9填充剂中使用一定量的甘露醇，制备左旋奥拉西坦口腔崩解制剂相对于实施例10-13，具有更好的口感。对比实施例1使用左旋奥拉西坦(未固体分散体化)为活性成分，制备的左旋奥拉西坦口腔崩解制剂在胃中大量溶出，随着胃中滞留时间的延长，会受到胃酸的破坏，大大影响药物在肠道中的吸收，从而降低药理学活性。
实施例15
本发明含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂稳定性检测试验
加速试验。
取实施例6制备的含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂，置40℃±2℃/rh75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照口腔崩解制剂国家标准《中国药典》2015版二部的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如表4所示。
表4实施例6制备的左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的加速试验结果。
长期试验
取实施例6制备的含左旋奥拉西坦固体分散体口腔崩解制剂，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6、9、12、18、36个月末各取样一次，按照口腔崩解制剂国家标准《中国药典》2015版二部的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如表5所示。
表5取实施例6制备的左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的长期试验结果
将上述实施例7-13制备的左旋奥拉西坦口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。