本发明涉及左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂，具体涉及一种含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂及其制备方法。
背景技术：
奥拉酰胺(casno.：62613-82-5)，临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。奥拉酰胺的药理作用主要有如下几个方面：在各种行为实验中均能改善思维、提高记忆力和学习成绩；能够减少电休克所致的记忆力损伤；拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低；促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运,增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶a1的活性,抑制脑磷脂分解,激活酰苷酸激活酶,增加脑内能量储存,提高大脑中三磷酸腺苷(atp)/二磷酸腺苷(atp)比值,促使大脑中的蛋白质合成增加；降低脑血管阻力,抑制血小板聚集,改善微循环,增加脑血流量,减轻缺血再灌注,改善神经营养代谢,促进神经细胞可塑性修复,恢复受损大脑高级皮层功能；能激活神经营养因子,促进神经轴索再生,防止神经萎缩,有助于促进损伤后大脑功能的恢复；促进大脑皮质联络纤维突触有可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复受损的神经功能,提高患者生活质量。研究表明，其左旋体药效优于右旋体或混选体，左旋奥拉酰胺结构如下：关于左旋奥拉酰胺制剂，目前临床上主要有注射剂、胶囊剂以及普通片剂。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。目前临床应用的左旋奥拉酰胺口服制剂(胶囊剂或片剂)存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用左旋奥拉酰胺的患者多为老年人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋奥拉酰胺胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解制剂，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。经查，王立江等人在中国专利cn101766595a公开了一种左旋奥拉酰胺口腔崩解片，以左旋奥拉酰胺、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得。发明人在研究中发现，采用上述方法制备的口腔崩解片，活性成分主要在胃中溶出，随着胃中药物滞留时间的延长，药物被胃酸分解的量逐渐增加，从而导致肠道有效吸收药物量降低，造成药理学效应不稳定，同时还增加了用药安全性风险。因而，开发新的制备左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂技术十分必要。技术实现要素：为了解决现有技术中的缺点，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂。本发明的目的是这样实现的：本发明含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂,包括48～85％左旋奥拉酰胺固体分散体、5～25％填充剂、5～25％崩解剂，0.5～2％矫味剂，0～5％润滑剂，以质量百分比计。本发明中，左旋奥拉酰胺固体分散体由以下方法制得：1份左旋奥拉酰胺化学原料药与2-9份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得；所述的喷雾干燥的进风温度为l22℃～158℃，出风温度75～92℃。本发明中，填充剂选自药用碳酸钙、可压性淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或几种混合；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合；矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种或几种混合；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或几种混合。为了控制左旋奥拉酰胺口腔崩解片的崩解时限，本发明填充剂优选可压性淀粉、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或二者的混合物。为了兼顾本发明口腔崩解制剂的崩解时限与口感，本发明填充剂为可压性淀粉和山梨醇混合物，其中可压性淀粉：山梨醇的重量比＝1:1～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为2～5:1。或者本发明填充剂为微晶纤维素和山梨醇的混合物，其中微晶纤维素：山梨醇的重量比＝1:2～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：交联羧甲基纤维素钠的重量比为1:1～3。根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述含左旋奥拉酰胺固体分散体口腔崩解制剂的制备方法。为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本发明选用粉末直接压片法。本发明含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：(1)、固体分散体的制备1份左旋奥拉酰胺化学原料药与2-9份的醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l22℃～158℃，出风温度75～92℃；将干燥后的左旋奥拉酰胺固体分散体粉碎，即得；(2)、物料过筛将粉碎后的左旋奥拉酰胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；(3)、压片将过筛得到的左旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。有益效果：本发明提供了一种左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂,使用左旋奥拉酰胺固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经粉末直接压片制得。本发明含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备的左旋奥拉酰胺固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了左旋奥拉酰胺的吸收，保证了药物疗效。本发明通过粉末直接压片制备含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂，颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象。本发明含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。实施例下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。本发明所用原料及试剂均为市售产品。本领域普通技术人员可参考高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》实施本发明。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。(一)、左旋奥拉酰胺固体分散体的制备实施例1取21份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份左旋奥拉酰胺化学原料药(重庆东泽医药科技有限公司提供，纯度99.5％)和6份醋酸羟甲基丙基纤维素琥珀酸酯(广州市硕恒生物科技有限公司提供)，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机(山东新马制药装备有限公司)中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l44℃～145℃，出风温度78～80℃；将干燥后的左旋奥拉酰胺固体分散体粉碎，即得。参照实施例1的制备方法，按照下表1的参数运行实施例2-5，制备左旋奥拉酰胺固体分散体。所用左旋奥拉酰胺化学原料药均为1份。表1左旋奥拉酰胺固体分散体的制备(二)、含左旋奥拉酰胺固体分散体口腔崩解制剂的制备实施例6处方：实施例1制备的左旋奥拉酰胺固体分散体67g，可压性淀粉4g，山梨醇12g，交联羧甲基纤维素钠5g，低取代羟丙基纤维素10g，阿斯巴甜1g，硬脂酸镁1g。制备方法：(1)配料：将左旋奥拉酰胺固体分散体、可压性淀粉、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；(2)压片：将过筛得到的左旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。实施例7处方：实施例1制备的左旋奥拉酰胺固体分散体72g，微晶纤维素3g，山梨醇9g，交联羧甲基纤维素钠7g，低取代羟丙基纤维素7g，木糖醇1g，微粉硅胶1g。制备方法：(1)配料：将左旋奥拉酰胺固体分散体、微晶纤维素、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；(2)压片：将过筛得到的左旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为30n，充填深度为10mm。实施例8处方：实施例1制备的左旋奥拉酰胺固体分散体57g，可压性淀粉10g，山梨醇10g，交联羧甲基纤维素钠4g，低取代羟丙基纤维素16g，阿斯巴甜2g，硬脂酸镁1g。制备方法：(1)配料：将左旋奥拉酰胺固体分散体、可压性淀粉、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；(2)压片：将过筛得到的左旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40n，充填深度为20mm。参照实施例6的制备方法，按照下表2的参数运行实施例9-14，制备含左旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解片。下表活性成分栏中，实施例1-5代表的是相应实施例制备的左旋奥拉酰胺固体分散体，而对比例1中的活性成分为左旋奥拉酰胺化学原料药。表2口腔崩解片的制备(三)本发明含左旋奥拉酰胺固体分散体口腔崩解制剂的质量评价实施例15考察本发明左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感等。实验1：成粒性及可压性检查使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50n范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。实验2：崩解时限检查取2ml水(37℃)置于5ml试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。实验3：口感检查选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等；具体测评结果见下表3。表3左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的性能测定结果。实施例6-13制备的左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂，流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-40n，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限25-35s，口感较好，无砂砾感。采用复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例6-9)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例11-13)崩解时限稍短。实施例6-10填充剂中使用一定量的山梨醇，制备左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂相对于实施例11、13，具有更好的口感。将上述实施例6-13制备的左旋奥拉酰胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。实施例16考察本发明左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在胃液中和肠液中的释放情况。模拟胃液量取0.1mol/l盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取本发明实施例左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算左旋奥拉酰胺溶出百分数。左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在模拟胃液中的释药情况见下表4。表4左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在胃液中的释放情况10min30min60min90min120min实施例63.15％3.70％4.31％4.52％4.77％实施例73.05％3.56％4.16％4.46％4.50％实施例83.46％3.85％4.28％4.51％4.72％实施例93.20％3.77％4.30％4.45％4.72％实施例103.35％3.88％4.25％4.41％4.63％实施例113.25％3.78％4.32％4.55％4.76％实施例123.08％3.55％4.22％4.46％4.60％实施例133.40％3.90％4.33％4.62％4.80％对比例125.33％68.21％74.82％——————————。从模拟胃液释药情况来看，实施例6-13制备的左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在模拟胃液中释放量少。对比例1制备的左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂30min总释药量接近70％。模拟肠液量取磷酸缓冲液(ph＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取本发明实施例中左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算左旋奥拉酰胺溶出百分数。左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在模拟肠液中的释药情况见下表5。表5左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在肠液中的释放情况5min10min15min30min45min60min实施例612.35％30.88％62.35％84.08％90.11％92.58％实施例713.42％32.63％64.82％85.71％90.65％92.33％实施例811.50％30.18％62.66％80.97％88.08％91.35％实施例912.85％33.35％65.10％82.62％89.66％91.99％实施例1012.54％32.57％65.13％82.78％88.75％90.97％实施例1112.36％31.80％54.11％76.59％80.07％82.98％实施例1215.30％34.02％67.80％85.11％89.60％92.66％实施例1311.36％30.18％62.12％80.55％87.30％91.64％对比例112.33％33.52％68.08％85.55％92.42％95.61％。从模拟肠液释药情况来看，实施例6-13制备的左旋奥拉酰胺口腔崩解制剂15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的含左旋奥拉酰胺固体分散体口腔崩解制剂在模拟肠液中迅速释放。当前第1页12