本发明涉及右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂，具体涉及一种右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂及其制备方法。
背景技术
右旋奥拉酰胺(casno.：68252-28-8)是奥拉酰胺(casno.：62613-82-5)的右旋体，研究表明，右旋奥拉酰胺能促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运,增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶a1的活性，在癫痫，尤其是癫痫急性发作方面具有很好的活性，有进一步开发成抗癫痫药物的可能。目前右旋奥拉酰胺制剂还处于研发阶段，口服制剂的研发主要为胶囊剂和普通片剂。无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；同时对于癫痫(尤其是癫痫急性发作)的患者而言，常常对于药物吞咽困难，服用右旋奥拉酰胺胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解制剂，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合吞咽困难的患者。在实际研发过程中发明人发现，用右旋奥拉酰胺为活性成分以常规方法制备的口腔崩解制剂，药理效应不稳定，大量右旋奥拉酰胺在胃中溶出，随着胃中滞留时间的延长而被胃酸大量分解，难以被肠道有效吸收，从而大大降低右旋奥拉酰胺口腔崩解片的药理学活性，同时还增加了安全性风险。因而，开发新的制备右旋奥拉酰胺口腔崩解片的制剂技术十分必要。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的缺点，本发明的第一目的在于提供一种右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂。
本发明的第二目的在于提供上述右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂，包含45～85％右旋奥拉酰胺固体分散体、2～25％填充剂、3～25％崩解剂、0.5～2％矫味剂和0～5％润滑剂，以质量百分比计。
本发明右旋奥拉酰胺固体分散体由1份右旋奥拉酰胺化学原料药与2-9份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在进风温度为l25℃～148℃，出风温度75～88℃的喷雾干燥机中进行喷雾干燥制得。
本发明以特定方法制备的右旋奥拉酰胺固体分散体为活性成分，辅以填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等辅料，制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在胃中释放少，肠中释放迅速，有效保证了右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的药理学活性和用药安全性。
本发明中，填充剂选自药用碳酸钙、可压性淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种混合；崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合；矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、阿斯巴甜、香精中的一种或几种混合；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或几种混合。
为了控制右旋奥拉酰胺口腔崩解片的崩解时限，本发明填充剂优选可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组成；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或二者的混合物。
为了兼顾本发明口腔崩解制剂的崩解时限与口感，本发明填充剂为可压性淀粉和甘露醇混合物，其中可压性淀粉：甘露醇的重量比＝1:1～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为2～3:1。
或者
本发明填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素：甘露醇的重量比＝1:2～3；上述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为1:1～3。
本发明右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛和压片步骤，其特征在于：将过筛得到的右旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，其中转台转速20～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
具体的说，一种右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备
1份右旋奥拉酰胺化学原料药与2-9份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l35℃～148℃，出风温度80～88℃；将干燥后的右旋奥拉酰胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛
将粉碎后以质量百分比计的45～85％右旋奥拉酰胺固体分散体、2～25％填充剂、3～25％崩解剂、0.5～2％矫味剂、0～5％润滑剂分别过100目筛，备用；所述填充剂为可压性淀粉和甘露醇混合物，其中可压性淀粉：甘露醇的重量比＝1:1～3；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为2～3:1；
(3)、压片
将过筛得到的右旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
或者，一种右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备
1份右旋奥拉酰胺化学原料药与2-9份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l25℃～140℃，出风温度75～82℃；将干燥后的右旋奥拉酰胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛
将粉碎后以质量百分比计的45～85％右旋奥拉酰胺固体分散体、2～25％填充剂、3～25％崩解剂、0.5～2％矫味剂、0～5％润滑剂分别过100目筛，备用；所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，其中微晶纤维素：甘露醇的重量比＝1:2～3；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的混合物，其中低取代羟丙基纤维素：羧甲基淀粉钠的重量比为1:1～3；
(3)、压片
将过筛得到的右旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂,使用右旋奥拉酰胺固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经粉末直接压片制得。本发明含右旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的癫痫患者。本发明制备的右旋奥拉酰胺固体分散体分散效果好，在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了右旋奥拉酰胺的吸收，保证了药物疗效。本发明通过粉末直接压片制备含右旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂，颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象。本发明含右旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
(一)、右旋奥拉酰胺固体分散体的制备
实施例1
取21份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份右旋奥拉酰胺化学原料药(重庆东泽医药科技有限公司，纯度99.5％)和5份eudragite100(广州市硕恒生物科技有限公司提供)，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机(山东新马制药装备有限公司)中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l38℃～140℃，出风温度80～82℃；将干燥后的右旋奥拉酰胺固体分散体粉碎，即得。
参照实施例1的制备方法，按照下表1的参数运行实施例2-5，制备右旋奥拉酰胺固体分散体。所用右旋奥拉酰胺化学原料药均为1份。
表1右旋奥拉酰胺固体分散体的制备
(二)、含右旋奥拉酰胺固体分散体口腔崩解制剂的制备
实施例6
处方：实施例1制备的右旋奥拉酰胺固体分散体63g，可压性淀粉5g，甘露醇15g，羧甲基淀粉钠5g，低取代羟丙基纤维素10g，木糖醇1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉酰胺固体分散体、可压性淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)压片：将过筛得到的右旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速24r/min，填充压力为36n，充填深度为15mm。
实施例7
处方：实施例1制备的右旋奥拉酰胺固体分散体74g，微晶纤维素3g，甘露醇9g，羧甲基淀粉钠6g，低取代羟丙基纤维素6g，阿斯巴甜1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉酰胺固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)压片：将过筛得到的右旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为30n，充填深度为10mm。
实施例8
处方：实施例1制备的右旋奥拉酰胺固体分散体55g，可压性淀粉11g，甘露醇11g，羧甲基淀粉钠5g，低取代羟丙基纤维素15g，木糖醇2g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将右旋奥拉酰胺固体分散体、可压性淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)压片：将过筛得到的右旋奥拉酰胺固体分散体加入填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40n，充填深度为20mm。
参照实施例6的制备方法，按照下表2的参数运行实施例9-14，制备含右旋奥拉酰胺固体分散体的口腔崩解片。下表活性成分栏中，实施例1-5代表的是相应实施例制备的右旋奥拉酰胺固体分散体，而对比例1中的活性成分为右旋奥拉酰胺化学原料药。
表2口腔崩解片的制备
(三)本发明右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的质量评价
实施例15
本发明右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂稳定性检测试验
加速试验：取实施例6制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂样品6份，置40℃±2℃/rh75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照口腔崩解制剂国家标准《中国药典》2015版二部的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如表3所示。
表3实施例6制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的加速试验结果。
长期试验：取实施例6制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂样品6份，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6、9、12、18、36个月末各取样一次，按照口腔崩解制剂国家标准《中国药典》2015版二部的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如表4所示。
表4取实施例6制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的长期试验结果
将上述实施例7-13制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。
实施例16
考察本发明右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等。
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50n范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2ml水(37℃)置于5ml试管中，加入本发明上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将本发明上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
使用下列模拟胃液和模拟肠液为筛选介质。本发明右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等具体测评结果见下表5。
模拟胃液
量取0.1mol/l盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例中右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算右旋奥拉酰胺溶出百分数。
模拟肠液
量取磷酸缓冲液(ph＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例中右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算右旋奥拉酰胺溶出百分数。
表5右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂的性能测定结果
从模拟胃液释药情况来看，实施例6-13制备的口腔崩解制剂10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在模拟胃液中释放量少。从模拟肠液释药情况来看，实施例6-13制备的口腔崩解制剂15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在模拟肠液中迅速释放。实施例6-13制备的颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-35n，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-35s，口感较好，无砂砾感。采用复合填充剂结合复合崩解剂制备的崩解片(实施例6-10)，较单一填充剂或/和崩解剂制备的崩解片(实施例11-13)崩解时限稍短。实施例6-10填充剂中使用一定量的甘露醇，制备右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂相对于实施例12-13，具有更好的口感。对比实施例1使用右旋奥拉酰胺(未固体分散体化)为活性成分，制备的右旋奥拉酰胺口腔崩解制剂在胃中大量溶出，随着胃中滞留时间的延长，会受到胃酸的破坏，大大影响药物在肠道中的吸收，从而降低药理学活性。