伊立替康类药物和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物组合及其脂质体类药剂技术领域，特别涉及一种伊立替康类药物 和氯喹类药物组合及其共载脂质体和制备。
【背景技术】
[0002] 近些年来，在肿瘤化疗领域，研宄者发现单独使用一种化疗药物很少能取得较 好的抑瘤效果，因此，肿瘤药物的联合治疗逐渐成为科研工作者们研宄的热点，而具有协 同作用的两种药物利用纳米载体共同传递，从而靶向到体内的病变部位也被认为是具有 极大潜力的肿瘤治疗手段，共载化疗药物的纳米制剂，例如阿糖胞苷和柔红霉素共载脂 质体，甚至已经进入到了临床实验阶段（First-in-man study of CPX_351:aliposomal carrier containing cytarabine and daunorubicin in a fixed 5:lmolar ratio for the treatment of relapsed and refractory acute 5myeloid leukemia, [J]Journal of Clinical Oncology，2011，Vol. 29, 979-985)。脂质体作为一种化疗药物载体被广泛使用， 它不仅可以改善药物体内分布，并能显著增加药物的抗癌效率，同时减少对正常细胞的毒 性，药物用脂质体包裹后，能靶向作用于病变部位，从而提高药物的治疗指数，同时还可以 减少药物的治疗剂量，降低全身不良反应，提高用药安全性。
[0003] 伊立替康（IrinoteCan，CPT-ll)是一种水溶性的喜树碱衍生物，在临床上广泛应 用于结肠癌，小细胞肺癌等恶性癌症。目前，伊立替康脂质体也已经应用于临床。现有的 伊立替康脂质体也有多种，例如：中国专利ZL201310028546. 3公开了一种伊立替康或盐酸 伊立替康脂质体及其制备方法；该脂质体含有伊立替康或盐酸伊立替康、中性磷脂以及胆 固醇，胆固醇与中性磷脂的重量比例为1:3-5,其通过离子梯度法制备得到。中国专利申请 CN201310055065. 1公开了一种盐酸伊立替康组合物；其包括空白脂质纳米制剂、盐酸伊立 替康溶液和pH调节溶液；所述空白脂质纳米制剂、盐酸伊立替康溶液和pH调节溶液各自独 立包装，临床使用前将三种组分混合孵育通过主动载药制成临床载药纳米制剂；其采用三 瓶独立包装的设计，贮存过程中药物并未载入脂质纳米制剂中，故该制剂不存在现有制剂 药物易泄漏的问题，大大提高了该制剂的稳定性；临床使用前，将三种成分混合孵育制成载 药纳米制剂，临床使用简单方便。这些脂质体均是单纯伊立替康类药物的脂质体。
[0004] 最近几年，研宄者们发现，伊立替康与其他药物联合使用时，可以取得更好的治疗 效果，例如伊立替康和阿霉素的联合处方被建议在临床实验中使用（Phase II study of irinotecan plus doxorubicin for early recurrent or platinum-refractory ovarian cancer: interim analysis. [J]International journal of Gynecology Cancer, 2007, Vol 17, 159-163)。伊立替康和舒尼替尼共载的脂质体可以通过后者抑制肿瘤血管生长的作 用从而增强前者的抗肿瘤效（A combination of liposomal sunitinib plus liposomal irinotecan and liposome c〇-loaded with two drugs enhanced antitumor activity in PC12-bearing mouse. [J]Journal of Drug Targeting, 2012, Vol 10, 873-882)〇
[0005] 氯喹（Chloroquine，CQ)是一种传统的用于预防和治疗疱原虫感染的药物D近 几年来，研宄者们发现氯喹可通过多种作用机制安全有效地增强化疗药物的抑瘤效果，如 抑制细胞膜上的外排泵，介导细胞分化和诱导凋亡，抑制细胞内自反应等（Chloroquine and its analogs:A new promise of an old drug for effective and safe cancer therapies. [J]European journal of pharmacology, 2009, Vol 625,220-233)〇
[0006] 中国专利ZL 201110025330. 2公开了一种氯喹和阿霉素共载脂质体，由药物、磷 月旨、胆固醇类化合物、内部缓冲系统和pH值调节剂制成；其中，药物、磷脂和胆固醇类化合 物的重量比为1 : 2-100 : 1-35 ;所述的药物为氯喹类药物和阿霉素类药物；利用氯喹和 阿霉素的协同作用，使氯喹和阿霉素共载脂质体具有抑制多药耐药性和降低用药毒性的特 点。中国专利ZL 201210336602. 5公开了一种氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体，由 药物、磷脂、胆固醇类化合物、内部缓冲系统和PH值调节剂制成；其中，药物、磷脂和胆固醇 类化合物的质量比为I :2-125 :1-45 ;所述的药物为氯喹类药物和紫杉醇类药物；利用氯喹 类药物和紫杉醇类药物的协同作用，使氯喹类药物和紫杉醇类药物共载脂质体具有抑制多 药耐药性和降低用药毒性的特点。上述文献记载了水溶性药物阿霉素（DOX)或疏水性药物 紫杉醇（PTX)均能与氯喹共载在耐药株上取得较好的逆转耐药的效果，但在敏感株细胞上 没有显示出协同作用。下面用PTX+CQ对敏感株细胞的具体数据来说明，PTX+CQ对敏感株 的细胞毒性（IC 5tl)及联合指数（Combination Index, Cl)见表1 :
[0007]表1
[0008]
[0009] 表1中，游离PTX为中国专利ZL 201210336602. 5中对照组1的紫杉醇注射剂泰 素；游离CQ为中国专利ZL 201210336602. 5中对照组2的游离磷酸氯喹水溶液；PTX脂质 体为中国专利ZL 201210336602. 5中对比例1中的紫杉醇脂质体；CQ脂质体为中国专利ZL 201210336602. 5中对比例2中的氯喹脂质体；PCL1:2为中国专利ZL 201210336602. 5中实 施例14中的紫杉醇与氯喹共载脂质体，其中，紫杉醇与氯喹的投料质量比为1:2 ;PCL1:5为 中国专利ZL 201210336602. 5中实施例16中的紫杉醇与氯喹共载脂质体，其中，紫杉醇与 氯喹的投料质量比为1:5。
[0010] 表1中的CI值远远大于1，为拮抗作用，说明PTX+CQ对A549敏感株没有联合作 用。
[0011] 虽然伊立替康与阿霉素或舒尼替尼的联合使用，取得了更好的治疗效果，但伊立 替康与氯喹的联合使用却未见报道。
【发明内容】
[0012] 本发明提供了一种伊立替康类药物和氯喹类药物组合，利用伊立替康类药物和氯 喹类药物的协同作用，增强了伊立替康类药物对结肠癌敏感株细胞的杀伤作用。
[0013] 本发明还提供了一种载体选择面广、药物包封率高的伊立替康类药物和氯喹类药 物共载脂质体，利用伊立替康类药物和氯喹类药物的协同作用，增强了伊立替康类药物对 结肠癌敏感株细胞的杀伤作用，同时，保护了伊立替康类药物内酯环在体内环境的稳定性， 并降低了药物用量以及氯喹类药物以游离形式使用时不可忽视的毒性。
[0014] 一种伊立替康类药物和氯喹类药物组合，所述的伊立替康类药物和氯喹类药物 的质量比为1-100 :1-100。优选的，所述的伊立替康类药物和氯喹类药物的质量比为1 : 0. 5-5,进一步优选为1 :2-5。
[0015] 本发明发现，用伊立替康类药物和氯喹类药物组合作用于结肠癌敏感株细胞时， IC 5tl值显著降低，细胞毒性明显增强。
[0016] -种伊立替康类药物和氯喹类药物共载脂质体，由药物、磷脂、胆固醇类化合物和 水相介质制成；其中，药物、磷脂和胆固醇类化合物的质量比为I :2-100 :0. 8-35 ;所述的 药物为伊立替康类药物和氯喹类药物；所述的伊立替康类药物和氯喹类药物的质量比为 1-100 :1-100〇
[0017] 本发明发现，用伊立替康类药物和氯喹类药物共载脂质体作用于结肠癌敏感株细 胞时，IC 5tl值显著降低，细胞毒性明显增强。表明利用脂质体共载伊立替康类药物和氯喹 类药物是一种有效的治疗恶性癌症的手段，脂质体一方面可以保护伊立替康类药物内酯环 在体内环境中的稳定