专利名称：一种奥拉西坦注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地讲涉及一种奥拉西坦注射液及其制备方法。
技术背景
奥拉西坦，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利ISF公司首先合成的吡咯烷酮类衍生物，为新一代脑代谢改善药。在意大利首次上市的剂型为口服制剂和注射制剂。目前已开发上市的制剂有片剂、胶囊、注射液、冻干粉针。
本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑对氧和葡萄糖的利用及ATP/ ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加；作用于谷氨酸盐促代谢受体，防止谷氨酸所致的神经毒性；可改善记忆与智能障碍患者的记忆和学习功能。适用轻中度血管性痴呆、 老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。本品毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。在我国随着人口老龄化趋势的不断加快，市场对本品的需求将会明显增大。
L. Gagliardi 等 A (HPLC Determination of Oxiracetam, Its Impurities, and Piracetam in Pharmaceutical Formulations[J]. Analytical Letters, 1994，27(5) :879-885)提到奥拉西坦的主要降解杂质为奥拉西坦酸，化学名称为 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。该杂质的主要降解途径为乙酰胺基水解，脱掉氨基变成乙酸基。发明人通过实验研究，亦得到相同的结论。
奥拉西坦在溶液中的水解与溶液的pH值和离子强度有关。为了保证奥拉西坦溶液的PH值维持在一定的范围内，可使用缓冲盐。国内外已上市的奥拉西坦注射液中使用了磷酸二氢钠作为PH值调节剂。因为磷酸二氢钠同时存在水解和电离，能产生H+和0H_，所以对溶液的PH值有一定的缓冲作用，当其用量达到一定程度时能够起到维持奥拉西坦溶液PH值的作用。但是，使用缓冲盐会大大的增加溶液中的离子强度，这会加速奥拉西坦的水解。中国专利CN101396358A中使用枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂，也存在同样的问题。因此使用缓冲盐作为PH值调节剂，会适得其反。
要制得稳定性良好的奥拉西坦注射液，需选择合适的PH值调节剂，并能将溶液的 PH值维持在一定的范围内。发明内容
本发明的目的是提供一种配方简单、质量稳定的奥拉西坦注射液。
本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦注射液的制备方法，由该方法制得的制剂有关物质含量低，稳定性良好。
本发明提供了一种奥拉西坦注射液，每1000ml注射液中含有奥拉西坦100 250g，用0. 01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液调pH值至4. 0 5. 5，其余为注射用水。
本发明提供了一种奥拉西坦注射液，是将奥拉西坦溶解于注射用水中，然后用 0. 01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液调节其pH值至4. 0 5. 5而制成，优选用0. 05mol/L 的NaOH溶液调节pH。
本发明的另一目的在于提供上述奥拉西坦注射液的制备方法，包括以下步骤(1)取药液全量60% 80%的注射用水，冷却至30 60°C，边搅拌边加入处方量奥拉西坦，使其完全溶解；(2)用0.01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值至4. 0 5. 5，用30 60°C的注射用水定容至处方全量，如有必要，可进一步加入药液全量的0. 1% (w/v%)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭；(3)将步骤(2)制得的药液经0.22 μ m的微孔滤膜进行过滤，得滤液，灌装，熔封；(4)将制得的样品放入灭菌柜内，121°C热压灭菌15分钟，灯检，得奥拉西坦注射液成PΡΠ O
为了有利于溶解奥拉西坦，且总的溶液体积不超过药液全量，初始注射用水的量为药液全量的60% 80%，同时为了保证奥拉西坦的稳定性，减少水解，注射用水的温度应控制在30 60°C。
奥拉西坦在溶液中的稳定性与溶液的pH值有关，本发明人通过研究发现灭菌后的奥拉西坦注射液杂质含量有一定的增加，当溶液的pH值在4. 0 6. 0之间时，杂质含量增长幅度最小。
奥拉西坦水溶液的pH值一般低于4. 0，所以应选择一种合适的pH调节剂来调节溶液的PH值至要求的范围内。因为磷酸二氢钠溶液的pH值在4. 1 4. 5，如使用它作为 PH调节剂，当达到一定的浓度时，就可将溶液的PH值维持在一定的范围内。但是，本发明人通过研究发现磷酸二氢钠加入量越多，奥拉西坦越不稳定，详细可见实施例1。这是由于奥拉西坦的水解反应受H+催化，随着磷酸二氢钠加入量的增加，离子强度增加，造成其水解反应速率的加快。因此，使用磷酸二氢钠或同类型本身具有缓冲对作用的物质作为PH调节剂时，应越少越好。
奥拉西坦水溶液经灭菌后，都会存在一定的水解。由于产生了杂质，溶液的PH 值会增长。杂质含量越多，PH值增长的幅度越大。当磷酸二氢钠的用量较少时，就不能起到良好的缓冲作用。灭菌后的溶液的PH值会出现跃升，并且在存放过程中，随着杂质的增加， 溶液的PH值会超出6.0，进而导致奥拉西坦更不稳定，水解速率加快。因此，选择一种合适的PH调节剂是本品最关键的问题。
因为本品的水解反应与溶液的pH值密切相关，而且水解产生的杂质会导致溶液 PH值的改变。所以一般都不会考虑使用没有pH值缓冲能力的物质作为pH值调节剂，如 NaOH。但是本发明人通过研究发现，使用一定浓度的NaOH溶液作为pH调节剂可以带来意想不到的作用，NaOH溶液的浓度为0. 01mol/L 0. lmol/L，优选0. 05mol/L。使用该浓度 NaOH溶液，配料过程中可避免局部浓度过高导致奥拉西坦的降解，也不会因为浓度过低，用量过大，给生产配料带来麻烦。使用NaOH溶液作为pH调节剂，灭菌后溶液的杂质含量明显低于使用磷酸二氢钠作为PH值调节剂的溶液。由于溶液中杂质含量少，pH值只有小幅的增长，其幅度明显低于使用低剂量磷酸二氢钠的溶液。即使在整个有效期内溶液的杂质含量和PH值都不会出现明显的增长。
与磷酸二氢钠相比较，NaOH的安全性更高。使用磷酸二氢钠，会增加血液中磷的含量，可能会导致高磷血症并诱发低钙血症出现手足麻木、搐搦、肌痉挛、呼吸困难等现象。
因此从安全性和有效性的角度考虑，使用NaOH作为本品的pH值调节剂有明显的4优势。配制完成后的奥拉西坦溶液的浓度为100 250mg/ml，优选200mg/ml。将溶液灌装于玻璃安瓿瓶中，熔封后，置于灭菌柜灭菌，温度为121°C，恒温15分钟。
综上所述，从处方上来看，在辅料的选择上，本发明人遵循了在能制备出安全有效、质量稳定、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则。本品所用辅料为NaOH，用量少，可避免辅料带来的难以预料的副作用，同时大大简化生产时的配料步骤。从生产工艺来看，配料过程简单，适合于工业化生产。由于采用了上述的处方和工艺，产品最终的灭菌条件为121°C，恒温15分钟，F0值大于12，属于过度杀灭，保证了产品的无菌保障水平大于10_6，确保了产品的安全性。另外，制得的产品稳定性良好，杂质含量水平低， 保证了用药的安全性和有效性。最后，本品的长期存放条件可由现有产品规定的低于20°C 改为室温存放，更有利于产品的运输，库存和临床使用，降低患者的用药成本。
具体实施方式
实施例1取6. 4L注射用水，将注射用水冷却至30°C，边搅拌边加入4. Okg奥拉西坦，使其完全溶解；将溶液等分为8份，分别加入不同量(如表1所示)的NaH2PO4，然后分别用30°C的注射用水定容至处方全量1. OL ；将药液分别经0. 22 μ m的微孔滤膜进行过滤，得滤液；将滤液按Ig/支灌装入玻璃安瓿瓶中，熔封；将样品放入灭菌柜内，灭菌(温度121°C，恒温时间 15分钟)；灯检，得8个不同处方的奥拉西坦注射液成品。
将上述8个不同处方的成品，存放于40°C的留样箱中，于第30天取样，考察样品的 PH值和总杂质，结果见下表1:表1 NaH2PO4使用量对溶液pH值和总杂质的影响
权利要求
1.一种奥拉西坦注射液，每IOOOml注射液中含有奥拉西坦100 250g，用0. Olmol/ L 0. lmol/L的NaOH溶液调pH值至4. 0 5. 5，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的奥拉西坦注射液，其中每IOOOml注射液中含有奥拉西坦 200g。
3.根据权利要求1所述的奥拉西坦注射液，其中NaOH溶液的浓度为0.05mol/L。
4.一种制备权利要求1-3所述的任一种奥拉西坦注射液的方法，它包括以下步骤(1)取药液全量60% 80%的注射用水，冷却至30 60°C，边搅拌边加入处方量奥拉西坦，使其完全溶解；(2)用0.01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值至4. 0 5. 5，用30 60°C的注射用水定容至处方全量；(3)将药液经0.22 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，灌装，熔封；(4)将制得的样品放入灭菌柜内，121°C热压灭菌15分钟，灯检，得奥拉西坦注射液成品。
5.根据权利要求4所述的奥拉西坦注射液的制备方法，其中步骤(2)可进一步加入药液全量的0. 1% (w/v%)的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤除炭。
全文摘要
本发明提供了一种奥拉西坦注射液，每1000ml注射液中含有奥拉西坦100～250g，用0.01mol/L～0.1mol/L的NaOH溶液调pH至4.0～5.5，其余为注射用水。本发明还提供了该奥拉西坦注射液的制备方法。本发明的奥拉西坦注射液杂质含量低，稳定性好，可以在室温条件下贮存。
文档编号A61K47/04GK102512363SQ201110436228
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者喻義, 张鹏宇, 王小霞, 袁璐, 黄兴锟 申请人:重庆药友制药有限责任公司